李建霞 紀(jì)雯 蔡廣彥

【摘要】 目的 探討米非司酮與甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合中藥保守治療異位妊娠的效果。方法 100例符合保守治療條件的異位妊娠患者， 隨機分為A組與B組， 每組50例。A組采用米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療， B組單用甲氨蝶呤治療。比較兩組的治療效果。結(jié)果 A組保守治療治愈率92.00%高于B組76.00%， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A組平均血β人絨毛膜促性腺激素（β-HCG） 轉(zhuǎn)陰時間（12.9±3.3）d短于B組（18.6±6.8）d， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A組平均住院時間（10.2±3.6）d短于B組（16.5±8.9）d， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組甲氨蝶呤肌內(nèi)注射次數(shù)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。保守治療失敗者主要為血β-HCG水平較高者， 兩組中血β-HCG<1500 IU/L者均保守治療成功。A組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于B組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A組出院后4～6個月輸卵管碘油造影通暢率66.67%與B組64.29%比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療異位妊娠安全、有效， 適用于生命體征平穩(wěn)無劇烈腹痛、血β-HCG<3000 IU/L、異位妊娠包塊最大直徑≤5 cm非破裂型異位妊娠， 肝、腎和凝血功能正常是其適應(yīng)證， 可作為臨床首選治療方案。

【關(guān)鍵詞】 異位妊娠；米非司酮；甲氨蝶呤；中藥

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.08.003

Clinical analysis of conservative treatment of ectopic pregnancy with mifepristone and methotrexate combined with traditional Chinese medicine LI Jian-xia， JI Wen， CAI Guang-yan. Department of Gynaecology， Qingdao Eighth Peoples Hospital， Qingdao 266100， China

【Abstract】 Objective To discuss the effect of conservative treatment of ectopic pregnancy with mifepristone and methotrexate （MTX） combined with traditional Chinese medicine. Methods A total of 100 patients with ectopic pregnancy conforming to conservative treatment conditions were randomly divided into group A and group B， with 50 cases in each group. Group A was treated with mifepristone and methotrexate combined with traditional Chinese medicine， and group B was treated with methotrexate only. The treatment effect in two groups was compared. Results Group A had higher cure rate of conservative treatment as 92.00% than 76.00% in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Group A had shorter mean βhuman chorionic gonadotropin （β-HCG） negative-conversion time as （12.9±3.3） d than （18.6±6.8） d in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Group A had shorter mean hospitalization time as （10.2±3.6） d than （16.5±8.9） d in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Both groups had statistically significant difference in intramuscular injections of methotrexate （P<0.05）. The patients failed in the conservative treatment were mainly with a high level of blood beta -HCG， and the two groups of patients with β -HCG < 1500 IU/L were all successfully treated with conservative treatment. Group A had less occurrence of side effects than group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Group A had no statistically significant difference in oviduct iodized oil contrast rate of 4～6 months after discharge as 66.67%， comparing with 64.29% in group B （P>0.05）. Conclusion Combination of mifepristone， methotrexate and traditional Chinese medicine is safe and effective for the treatment of ectopic pregnancy， and it is suitable for stable vital signs without severe abdominal pain， blood β-HCG <3000 IU / L， maximum diameter of ectopic pregnancy mass ≤ 5 cm non-ruptured ectopic pregnancy. Normal liver， kidney and coagulation are the indications， and this method can be used as the first choice for clinical treatment.

【Key words】 Ectopic pregnancy； Mifepristone； Methotrexate； Traditional Chinese medicine

異位妊娠（ectopic pregnancy， EP）是指受精卵在子宮腔外著床發(fā)育的異常妊娠過程， 又稱宮外孕， 發(fā)病率約占妊娠婦女的1%～2%[1]， 以輸卵管妊娠最常見。近年來， 異位妊娠有明顯年輕化和增加的趨勢， 對于未育婦女和要求保留輸卵管功能的年輕女性， 保守治療異位妊娠已顯得日趨重要。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步， 使很多異位妊娠在破裂前就得以診斷， 異位妊娠保守治療在國內(nèi)外普遍開展， 中藥的介入， 使識別此病更獨見優(yōu)勢。尋找一種簡便、有效又不影響生育功能的異位妊娠藥物治療方法， 是值得探討的重要問題， 本院對50例異位妊娠患者采用米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療， 結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年1月～2016年11月住院確診為異位妊娠并符合保守治療條件的100例患者作為研究對象， 年齡20～36歲， 有停經(jīng)史者68例， 停經(jīng)時間35～60 d。主要臨床表現(xiàn)有停經(jīng)史、不規(guī)則陰道流血、下腹部疼痛等， 其中陰道不規(guī)則流血35例， 腹痛38例， 附件區(qū)包塊31例。血β-HCG 680～3000 IU/L， 初孕婦49例， 有孕產(chǎn)史51例。100例患者隨機分為A組與B組， 每組50例。兩組患者年齡、孕齡、用藥前血β-HCG水平（采用放射免疫測定， 正常值<3 IU/L）、

附件區(qū)包塊最大直徑等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。

1. 2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①生命體征穩(wěn)定， 無內(nèi)出血或內(nèi)出血少， 無下腹痛或短暫下腹痛， 無明顯貧血。②B型超聲檢查宮內(nèi)無孕囊， 可有附件包塊和少量盆腔積液 ， 包塊≤5 cm， B超無明顯心管搏動。③血β-HCG<3000 IU/L。④外周血白細(xì)胞（WBC）>4.0×109/L。⑤要求保守治療， 希望生育。⑥肝、腎功能正常， 無藥物治療禁忌證。

1. 3 給藥方法 所有患者均住院治療， A組：應(yīng)用米非司酮150 mg空腹1次頓服， 同時甲氨蝶呤75 mg肌內(nèi)注射1次， 并且口服中藥丹參15 g、赤芍9 g、桃仁9 g、三棱6 g、莪術(shù)6 g、乳香6 g、沒藥6 g水煎服， 蜈蚣1條碾碎沖服，

1劑/d， 早晚分服， 連用5 d。 B組：單用甲氨蝶呤75 mg肌內(nèi)注射1次。兩組均于用藥后5 d復(fù)查血分析、血β-HCG水平， 并根據(jù)病情做B超及婦科檢查。如果血β-HCG水平未下降至<100 IU/L A組再次給予甲氨蝶呤75 mg肌內(nèi)注射

1次， 再次給予相同成分中藥口服5 d；B組可再單用甲氨蝶呤75 mg肌內(nèi)注射1次， 用藥后5 d再次復(fù)查血分析、血β-HCG水平， 并根據(jù)病情做B超及婦科檢查。如果血β-HCG水平仍未下降至<100 IU/L， 可再次重復(fù)用藥， 最多可以重復(fù)用藥3次， 兩組患者用藥后均應(yīng)嚴(yán)密觀察腹痛、陰道流血及肛門墜脹等表現(xiàn)， 及生命體征改變。

1. 4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)密觀察腹痛、陰道流血、肛門墜脹感及血壓變化， 5 d復(fù)查一次血β-HCG、血常規(guī)。比較兩組治療效果、平均血β-HCG轉(zhuǎn)陰時間、平均住院時間、不良反應(yīng)及兩組治愈患者甲氨蝶呤肌內(nèi)注射次數(shù)， 分析兩組治療失敗的原因， 并分析隨訪結(jié)果。依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》第6版確定異位妊娠療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：治愈：血β-HCG降至正常， 陰道出血、腹痛等癥狀消失， 異位妊娠病灶不再擴大或縮小、消失， B超測盆腔包塊<2 cm， 孕囊明顯縮小、消失。失敗：①在保守治療過程中出現(xiàn)輸卵管破裂， 內(nèi)出血而急診手術(shù)者；②治療2周后血β-HCG未下降或增高， 盆腔包塊未縮小或增大。

1. 5 隨診方法 患者治療有效、血β-HCG<100 IU/L， 可以出院， 出院后每周檢測血β-HCG值直至正常為止， 必要時可行B超或盆腔檢查， 有生育要求者在出院后4～6個月在本院行輸卵管碘油造影檢查輸卵管是否通暢。

1. 6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者治療效果及各觀察指標(biāo)比較 A組治愈46例（92.00%）、失敗4例（8.00%）；B組治愈38例（76.00%）、失敗12例（24.00%）， A組保守治療治愈率高于B組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A組平均血β-HCG轉(zhuǎn)陰時間（12.9±3.3）d，

B組平均血β-HCG轉(zhuǎn)陰時間（18.6±6.8）d， A組平均血β-HCG轉(zhuǎn)陰時間短于B組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A組住院時間5～15 d， 平均住院時間（10.2±3.6）d；B組住院時間10～20 d， 平均住院時間（16.5±8.9）d；A組平均住院時間短于B組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 2 兩組治愈患者甲氨蝶呤肌內(nèi)注射次數(shù)比較 A組治愈46例， 應(yīng)用甲氨蝶呤肌內(nèi)注射均≤3次， B組治愈38例， 有3例應(yīng)用甲氨蝶呤肌內(nèi)注射4次。兩組甲氨蝶呤肌內(nèi)注射次數(shù)比較， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2. 3 兩組患者失敗原因分析 A組中4例失敗患者治療前血β-HCG均>2500 IU/L， 其中2例為用藥后48～72 h內(nèi)出現(xiàn)腹痛加重， 持續(xù)不減輕， 伴血壓下降， 行腹腔鏡探查術(shù)發(fā)現(xiàn)為輸卵管妊娠流產(chǎn)， 腹腔內(nèi)出血約500 ml；2例出現(xiàn)胎心管搏動行開腹輸卵管開窗取胚術(shù)。B組12例失敗患者治療前血β-HCG為1500～3000 IU/L， 其中4例在應(yīng)用甲氨蝶呤

1個療程后血β-HCG持續(xù)升高并且B超在附件區(qū)見心管搏動， 考慮治療失敗而選擇手術(shù)治療；6例為用藥2個療程時出現(xiàn)腹痛加重， 持續(xù)不減輕， 伴血壓下降， 行腹腔鏡探查術(shù)發(fā)現(xiàn)為輸卵管妊娠破裂；2例為重復(fù)用藥后血β-HCG居高不下， B超發(fā)現(xiàn)盆腔包塊增大， 而行腹腔鏡探查術(shù)， 發(fā)現(xiàn)為輸卵管間質(zhì)部妊娠。保守治療失敗者主要為血β-HCG水平較高者， 兩組中血β-HCG<1500 IU/L者均保守治療成功。

2. 4 兩組患者不良反應(yīng)比較 A組患者中有8例有不同程度惡心， 無嘔吐， 無其他消化道不良癥狀， 用藥前后血常規(guī)、肝腎功能無明顯改變。B組患者中有3例出現(xiàn)口腔潰瘍， 15例有不同程度的惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)， 3例應(yīng)用氨甲蝶呤3次后出現(xiàn)WBC<3.0×109/L， 經(jīng)觀察白細(xì)胞計數(shù)多在停藥后7～10 d恢復(fù)正常， 無需特殊處理。A組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于B組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2. 5 兩組隨訪輸卵管碘油造影情況比較 A組治愈46例有30例在出院后4～6個月行輸卵管碘油造影， 其中20例通暢， 占66.67%。B組治愈38例有28例在出院后4～6個月行輸卵管碘油造影， 其中18例通暢， 占64.29%。兩組輸卵管碘油造影通暢率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

3. 1 異位妊娠概念 異位妊娠是指受精卵種植在子宮體腔以外的妊娠， 近年來國內(nèi)外異位妊娠的發(fā)病率均呈上升趨勢。隨著診療水平的提高和高分辨率的經(jīng)陰道超聲（TVS）掃描技術(shù)的引進(jìn)， 配合血β-HCG測定可在停經(jīng)5～6周即做出異位妊娠的早期診斷， 而且在異位妊娠的治療上血β-HCG也是藥物治療的指征和觀察療效的指標(biāo)[3]。

3. 2 米非司酮、甲氨蝶呤及中藥聯(lián)合治療的機制及療效

3. 2. 1 米非司酮 米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑， 具有強烈拮抗孕激素作用， 與孕酮受體結(jié)合能力是孕酮的3～5倍， 通過與內(nèi)源性孕酮競爭結(jié)合受體而抑制孕酮活動， 同時提高內(nèi)源性前列腺素水平， 抑制滋養(yǎng)層的發(fā)育， 使蛻膜或絨毛組織發(fā)生變性壞死， 促使促黃體生成素（LH）降低， 黃體溶解， 胚胎壞死。張晶等[4]的研究表明， 應(yīng)用米非司酮150 mg可引起早孕蛻膜組織網(wǎng)絡(luò)平衡狀態(tài)紊亂， 對胚胎發(fā)育產(chǎn)生不良影響。

3. 2. 2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一種抗代謝類抗腫瘤藥物， 是異位妊娠的最常用藥物， 它通過與細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶的結(jié)合阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)活性的四氫葉酸， 導(dǎo)致嘌呤和嘧啶的合成被抑制， 從而干擾DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成[3]， 而胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞對甲氨蝶呤高度敏感， 它具有可殺死增生活躍的滋養(yǎng)細(xì)胞， 使胚胎絨毛的滋養(yǎng)細(xì)胞變性分解壞死脫落排出， 以致胚胎死亡， 降低血HCG水平， 從而治療異位妊娠。甲氨蝶呤治療異位妊娠的安全性已通過大劑量治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤而得到證實， 采用小劑量的甲氨蝶呤治療異位妊娠既無明顯的毒不良反應(yīng)， 也無遠(yuǎn)期不良影響[5-7]。

3. 2. 3 中藥 據(jù)中醫(yī)學(xué)八綱辨證理論， 異位妊娠屬于瘀阻少腹， 屬不通則痛的實證， 故中醫(yī)以活血化瘀、消癥散結(jié)為治則， 赤芍、丹參、桃仁、三棱、莪術(shù)等， 可阻止滋養(yǎng)葉細(xì)胞及胚胎生長并促進(jìn)血腫與妊娠產(chǎn)物的吸收及輸卵管再通， 在保守治療后期， 用于縮小消除附件包塊， 并使已經(jīng)較低的HCG水平繼續(xù)下降， 療效好且患者接受程度良好， 尤其是對有生育要求的患者， 可助吸收腹腔包塊及妊娠產(chǎn)物， 恢復(fù)輸卵管通暢， 提高宮內(nèi)妊娠率， 最大限度地保全患者的生育機能[8-10]。

從米非司酮和甲氨蝶呤兩種藥物作用機理看， 兩種藥物損傷滋養(yǎng)細(xì)胞的不同環(huán)節(jié)、相互補充， 從本研究來看， A組與B組相比， 藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減少甲氨蝶呤用藥劑量， 縮短β-HCG轉(zhuǎn)陰時間及平均住院時間， 提高治愈率， 同時由于用藥劑量的減少也減弱了甲氨蝶呤對正常組織的毒性（A組不良反應(yīng)少于B組）， 中藥殺胚作用較弱， 但對盆腔血腫、包塊的分解和吸收作用顯著， 而且可以緩和米非司酮和甲氨蝶呤的不良反應(yīng)。單純使用中藥或西藥都有一定的局限性， 本研究結(jié)果顯示米非司酮、甲氨蝶呤和中藥聯(lián)用保守治療異位妊娠， 不但可發(fā)揮藥物各自的效應(yīng) ， 而且可以起到協(xié)同的互補作用， 能夠更快、更有效地抑制滋養(yǎng)葉細(xì)胞增長， 從而減少輸卵管妊娠發(fā)生破裂的危險， 其β-HCG下降速度明顯高于單用甲氨蝶呤組（P<0.05）， 治愈率明顯高于單用甲氨蝶呤組（P<0.05）， 而且藥物治療避免了手術(shù)及其手術(shù)并發(fā)癥， 提高了日后生育率， 尤其適合于有生育要求的年輕婦女， 是一種安全、可靠、簡單、經(jīng)濟實惠、易于推廣、易為廣大患者接受的治療方法， 值得臨床推廣。

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[收稿日期：2017-11-30]