謝俊大 毛敏 黃鳳 續(xù)暢

[摘要] 目的 采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)多索茶堿與氨茶堿改善支氣管哮喘患者肺通氣指標(biāo)的臨床療效。 方法 通過(guò)檢索CNKI、VIP、CBM、萬(wàn)方及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入文獻(xiàn)15篇，累計(jì)1378例患者。Meta分析結(jié)果顯示，多索茶堿改善支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/ FVC）、最大呼氣流量（PEF）等肺通氣指標(biāo)的療效顯著優(yōu)于氨茶堿（P<0.01）；而在總有效人數(shù)方面，也同樣顯示多索茶堿對(duì)于支氣管哮喘患者的總體療效優(yōu)于氨茶堿（P<0.01）。 結(jié)論 多索茶堿改善支氣管哮喘患者肺通氣指標(biāo)的臨床療效優(yōu)于氨茶堿。

[關(guān)鍵詞] 多索茶堿；氨茶堿；支氣管哮喘；肺通氣；臨床觀察；Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R562.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）05-0025-05

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of doxofylline and aminophylline in the improvement of pulmonary ventilation indices in the patients with bronchial asthma by Meta-analysis. Methods The randomized controlled trials of doxofylline and aminophylline in the treatment of bronchial asthma were collected by searching CNKI， VIP， CBM， Wanfang and PubMed databases. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 15 literature reports were included， with a total of 1378 patients. Meta-analysis showed that the efficacy of doxofylline in the improvement of one second forced expiratory volume（FEV1）， one second forced expiratory volume/forced vital capacity （FEV1/FVC）， maximum expiratory flow（PEF） and other indicators of pulmonary ventilation were better than aminophylline in the patients with bronchial asthma（P<0.01）； in terms of the total effective population， it was also shown that the overall efficacy of doxofylline was superior o aminophylline in the patients with bronchial asthma（P<0.01）. Conclusion The clinical efficacy of doxofylline is superior to aminophylline in improving pulmonary ventilation indices in the patients with bronchial asthma.

[Key words] Doxofylline； Aminophylline； Bronchial asthma； Pulmonary ventilation； Clinical observation； Meta-analysis

支氣管哮喘（Bronchial Asthma）是以咳嗽、胸悶、胸痛、呼吸困難、乏力、喘息[1]等為主要癥狀的呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)慢性疾病，其是一種由多種炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的氣道慢性異質(zhì)性疾病[2]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球約有3億支氣管哮喘患者[3]，其中我國(guó)患病總?cè)藬?shù)約有3000萬(wàn)[4]。近年來(lái)，兒童及成人支氣管哮喘的發(fā)病率與死亡率持續(xù)上升，約以每10年20%～50%的比例增長(zhǎng)，目前約占全球疾病總負(fù)擔(dān)的1%[5]。因此，支氣管哮喘是目前我國(guó)乃至全球的高發(fā)疾病，且其發(fā)病人群較為廣泛，這不僅嚴(yán)重影響人們的生存、生活質(zhì)量，更加大了家庭與社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但現(xiàn)如今，支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制并不十分明確，更沒(méi)有能夠徹底治愈該病的特效藥物，故對(duì)支氣管哮喘的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及藥學(xué)研究已成為當(dāng)下的重要研究方向。

氨茶堿（Aminophylline），化學(xué)式為C16H24N10O4，為茶堿與乙二胺的復(fù)鹽，具有較強(qiáng)地松弛支氣管平滑肌的作用[6]。多索茶堿（Doxofylline），化學(xué)式為C11H14N4O4，可通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶的生成與分泌，從而發(fā)揮松弛支氣管平滑肌的作用[7]。兩藥結(jié)構(gòu)相似，均屬于黃嘌呤衍生物類(lèi)藥物，且均是臨床用于治療支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等疾病的常用藥物[8-9]。為進(jìn)一步明確氨茶堿與多索茶堿在治療支氣管哮喘臨床療效上的優(yōu)劣與差異，本文對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)，研究多索茶堿與氨茶堿治療BA患者在各肺通氣指標(biāo)方面的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行了全覆蓋式的檢索，并對(duì)納入的所有研究進(jìn)行薈萃（META）分析，希望通過(guò)采用循證醫(yī)學(xué)的理念與方法對(duì)多索茶堿與氨茶堿在治療支氣管哮喘患者的肺通氣功能上的差異進(jìn)行分析，進(jìn)而為支氣管哮喘（BA）的治療方案提供真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以Cochrane制定的薈萃（Meta）分析文獻(xiàn)檢索策略為標(biāo)準(zhǔn)，在萬(wàn)方（WanFang）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）、維普（VIP）等中文數(shù)據(jù)庫(kù)中以 “氨茶堿”、“支氣管哮喘”、“多索茶堿”為檢索詞進(jìn)行檢索；在Pubmed等英文數(shù)據(jù)庫(kù)中，以“Bron-chial Asthma”、“Aminophylline”、“Doxofylline”為檢索詞進(jìn)行檢索；以各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2017年9月為檢索時(shí)間。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 以多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的RCT試驗(yàn)為研究類(lèi)型，文獻(xiàn)需已公開(kāi)發(fā)表，不限研究地域與文獻(xiàn)文種。

1.2.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象應(yīng)為經(jīng)臨床確診的支氣管哮喘（BA）患者，不限性別、年齡、民族與生活地域。

1.2.3 治療措施 觀察組在抗感染、吸氧的基礎(chǔ)治療上，進(jìn)行多索茶堿靜脈滴注治療；對(duì)照組在吸氧、抗感染的基礎(chǔ)治療上，進(jìn)行氨茶堿靜脈滴注治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)為治療支氣管哮喘（BA）的總有效人數(shù)與反映肺通氣功能的一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）、一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①觀察類(lèi)研究；②細(xì)胞或動(dòng)物等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究；③樣本量<60例的研究；④病例報(bào)告、文摘、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述類(lèi)文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)經(jīng)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；⑥無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；⑦未公開(kāi)發(fā)表的研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以“隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析規(guī)范報(bào)告（QUOROM）[10]”為參照標(biāo)準(zhǔn)，采用RevMan 5.3對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃（Meta）分析。所有納入文獻(xiàn)的分析數(shù)據(jù)為一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、一秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）、總有效人數(shù)及樣本量。效應(yīng)量以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。檢驗(yàn)文獻(xiàn)間異質(zhì)性的方法為Chi2檢驗(yàn)，若P≥0.1、I2≤50%，說(shuō)明文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1、I2>50%，說(shuō)明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在于各納入文獻(xiàn)之中，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并需對(duì)造成統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因進(jìn)行調(diào)查與分析。薈萃（Meta）分析的結(jié)果以森林圖表示，納入文獻(xiàn)間的發(fā)表偏倚結(jié)果以倒漏斗圖表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各納入文獻(xiàn)的一般情況

見(jiàn)圖1、表1。經(jīng)檢索Pubmed、VIP、CBM、CNKI、Wanfang各數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)計(jì)與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)共551篇。通過(guò)閱讀題目及摘要而刪除的文獻(xiàn)，如文摘、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、觀察類(lèi)研究、無(wú)法下載全文、病例歸納、重復(fù)題錄、實(shí)驗(yàn)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等文獻(xiàn)共計(jì)523篇，并對(duì)其余28篇進(jìn)行全文下載。經(jīng)全文閱讀后，刪除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、結(jié)局指標(biāo)與本研究不符、數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)共計(jì)13篇。最終納入本研究的文獻(xiàn)為15篇RCT文獻(xiàn)，總樣本量達(dá)到1378例，其中，最小樣本量為60例，最大樣本量為136例。

2.2 數(shù)據(jù)分析結(jié)果

2.2.1 一秒用力呼氣容積（FEV1）的Meta分析 見(jiàn)圖2。Chi2的結(jié)果顯示，P<0.0001（<0.1），I2=71%（>50%），說(shuō)明各納入文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由圖可見(jiàn)，經(jīng)多索茶堿治療的支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）顯著高于氨茶堿[WMD=0.51，95%CI（0.39，0.63），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.2 一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）的Meta分析 見(jiàn)圖3。Chi2的結(jié)果顯示，P<0.00001（<0.1），I2=87%（>50%），說(shuō)明各納入文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)多索茶堿治療的支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）顯著高于氨茶堿（FEV1/FVC）[WMD=10.56， 95%CI（9.35，11.78），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.3 最大呼氣流量（PEF）的Meta分析 見(jiàn)圖4。Chi2的結(jié)果顯示，P<0.00001（<0.1），I2=87%（>50%），說(shuō)明各納入文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)多索茶堿治療的支氣管哮喘患者的最大呼氣流量（PEF）顯著高于氨茶堿[WMD=0.68，95%CI（0.56，0.79），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.4 總有效人數(shù)的Meta分析 見(jiàn)圖5。Chi2的結(jié)果顯示，P=1.00（>0.1），I2=0%（<50%），說(shuō)明各納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。根據(jù)森林圖可見(jiàn)，多索茶堿治療支氣管哮喘患者的總有效人數(shù)顯著高于氨茶堿治療支氣管哮喘患者的總有效人數(shù)[RR=1.26，95%CI（1.20，1.33），P<0.00001（<0.01）]。

3 討論

3.1 對(duì)多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的臨床研究進(jìn)行薈萃（Meta）分析的必要性

薈萃（Meta）分析是對(duì)具有相似研究目的、研究對(duì)象、研究方法又彼此獨(dú)立的多個(gè)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的循證醫(yī)學(xué)方法[26]。迄今為止，支氣管哮喘的治療原則、病理機(jī)制、治療藥物、發(fā)病原因均不十分明確，但該病會(huì)對(duì)患者的呼吸系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，故對(duì)該病的機(jī)制及藥物研究已成為目前的研究重點(diǎn)。近年來(lái)，我國(guó)的醫(yī)務(wù)工作者對(duì)多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的療效進(jìn)行大量的臨床觀察，對(duì)這些資料進(jìn)行薈萃（Meta）分析，不僅可以大幅降低單一研究的片面性與偶然性，還可以對(duì)多索茶堿、氨茶堿在治療BA的療效方面進(jìn)行科學(xué)、準(zhǔn)確、正確的評(píng)價(jià)。

3.2 納入文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性產(chǎn)生的因素分析

本研究對(duì)各納入文獻(xiàn)的總有效人數(shù)進(jìn)行Chi2檢驗(yàn)顯示，文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性；而對(duì)FEV1、FEV1/FVC、PEF的Chi2檢驗(yàn)顯示，文獻(xiàn)間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。通過(guò)對(duì)所有文獻(xiàn)的研究方法、研究?jī)?nèi)容的調(diào)查與分析，總結(jié)造成納入文獻(xiàn)間出現(xiàn)異質(zhì)性的因素可能來(lái)源于以下幾方面：①各文獻(xiàn)患者的基礎(chǔ)治療方案均以抗感染、吸氧為主，但所用的藥物名稱(chēng)、類(lèi)型、用法用量、劑型、生產(chǎn)廠家等均未在研究中提及；②氨茶堿、多索茶堿的用量及療程不完全一致；③各納入文獻(xiàn)的治療藥物氨茶堿、多索茶堿的生產(chǎn)廠家不完全一致；④各納入文獻(xiàn)所研究的支氣管哮喘患者所處的病程未提及或有所不同；⑤用于檢測(cè)FEV1、FEV1/FVC、PEF的儀器型號(hào)均未提及；⑥各文獻(xiàn)所研究的BA患者的年齡范圍、男女比例與其他基礎(chǔ)疾病均不一致。

3.3 多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘（BA）的療效

在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，支氣管哮喘患者在靜脈滴注多索茶堿治療3 d以上時(shí)，其一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（PEF）及總有效人數(shù)均顯著高于靜脈滴注氨茶堿的支氣管哮喘患者（P<0.01）。由此可見(jiàn)，多索茶堿改善支氣管哮喘患者的一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/ FVC）、最大呼氣流量（PEF）等肺通氣指標(biāo)的療效顯著優(yōu)于氨茶堿；而在總有效人數(shù)方面，也同樣顯示多索茶堿治療支氣管哮喘患者的療效優(yōu)于氨茶堿。

3.4 多索茶堿治療支氣管哮喘（BA）的用藥方案

多索茶堿治療支氣管哮喘（BA）的療效是確切的?？v觀納入的文獻(xiàn)，各研究者多采用0.3 g靜脈滴注（1次/d）多索茶堿，治療周期多為7 d。

本研究?jī)H通過(guò)Meta分析肯定了多索茶堿在改善支氣管哮喘（BA）患者肺通氣方面的療效優(yōu)于氨茶堿，但并未對(duì)其療效差異的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行進(jìn)一步研究與探索。今后，本課題組將對(duì)多索茶堿治療支氣管哮喘（BA）的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行深入研究，以期為支氣管哮喘（BA）的臨床用藥方案提供可靠的數(shù)據(jù)支持。

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（收稿日期：2017-11-03）