芮昆昆　章波　邰小華　馮聯(lián)忠

摘 要：基質(zhì)金屬蛋白酶是機體內(nèi)發(fā)揮重要作用的一類蛋白水解酶，作為該家族中的重要成員之一，在腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，并受HER-2、Vav3、E-Cad/β-catenin 通路等多種蛋白分子，基因及信號通路的調(diào)節(jié)。蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種主要在腫瘤組織中表達(dá)的癌性抑制因子，在胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化及抗衰老等過程中發(fā)揮重要作用。

關(guān)鍵詞：MMP-2；CIP2A；胃癌

中圖分類號：R735.2；R73-3 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.007

文章編號：1006-1959（2018）03-0021-04

Abstract：Matrix metalloproteinases are a class of proteolytic enzymes in the body which play an important role，as one of the important members of the class，MMP-2 plays an important role in tumor cell invasion and metastasis process，and regulated by HER-2，Vav3，E-Cad/β-catenin pathway protein molecules，gene and signal pathways of cancer.Inhibitor of protein phosphatase 2A is a recently discovered inhibitor that mainly expressed in tumor tissue，it plays an important role in the proliferation，transformation and anti-aging of gastric cancer cells.

Key words：MMP-2；CIP2A；Gastric cancer

胃癌是占全球癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的第二大原因[1]，也是當(dāng)前我國患病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一。由于其侵襲轉(zhuǎn)移機制復(fù)雜，五年生存率不高，患者長期預(yù)后獲益有限，早發(fā)現(xiàn)、早診斷對于胃癌的預(yù)后大有裨益?；|(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinases 2，MMP-2）及蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A）作為近年來研究較多的胃癌相關(guān)分子標(biāo)志物，為胃癌早期檢測，分子靶向治療及改善預(yù)后等提供了方向。本文就兩者在胃癌中的表達(dá)以及對胃癌侵襲、轉(zhuǎn)移的作用作一綜述。

1 MMP-2、CIP2A的結(jié)構(gòu)

MMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）家族的重要成員，又稱明膠水解酶，是Ⅳ型膠原蛋白水解酶，其編碼基因位于人類染色體6q21上，由13個外顯子及12個內(nèi)含子組成，分子量為72 kD，活性受轉(zhuǎn)錄后水平的高度調(diào)控，生理條件下MMP-2常以無活性酶原形式分泌并儲存在細(xì)胞質(zhì)中，通過自身蛋白的裂解、MMP-9的切割或細(xì)胞外炎癥介質(zhì)等的刺激激活，其活性可被組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）抑制[2]。

CIP2A是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種主要存在于腫瘤組織中的基因。最早于2000年由Nagase等[3]在人胎腦的小片段cDNA文庫中克隆出，當(dāng)時定義為KIAA1524基因，又因其編碼產(chǎn)物的分子量為90 kDa，被稱為P90，最終于2007年由Junttila等[4]統(tǒng)一命名為CIP2A，位于人類染色體3q13.13，分子量為102 kDa，DNA總長度約為38.8 kb，mRNA長度為4284 bp，含有21個外顯子，有能編碼905個氨基酸的開放閱讀框，且轉(zhuǎn)錄起始區(qū)有終止密碼子TAA，其5'端非編碼區(qū)富含G、C堿基，3'端非編碼區(qū)有6個多次出現(xiàn)的ATTTA序列和2個多聚腺苷酸尾信號AATAAA。

2 MMP-2、CIP2A的生物學(xué)功能

2.1 MMP-2的生物學(xué)功能 MMPs主要是由腫瘤細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞等分泌的一類Ca2+、Zn2+依賴性的蛋白水解酶，由20多種成員組成，能夠在生理條件下水解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜上的跨膜蛋白，進而促進細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。另外有研究表明MMPs家族可促進細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞的凋亡，并輔助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[5]。MMP-2作為MMPs家族的重要成分，是一種明膠酶，主要降解基底膜中的Ⅳ型膠原蛋白，破壞基底膜的完整性，促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，淋巴管及小血管侵犯；此外MMP-2還可水解其他的生物活性分子，如生長因子、細(xì)胞因子[6]等；MMPs家族的其他成員如pro-MMP-1、pro-MMP-2、pro-MMP-13也可被其水解成為激活形式，發(fā)揮生物學(xué)作用；還可以通過多種途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，另外，在上調(diào)血管生成因子促進血管形成及減輕心肌纖維化等方面也有重要作用。

2.2 CIP2A的生物學(xué)功能 研究證實CIP2A通過抑制蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）誘導(dǎo)的c-Myc上62位絲氨酸（S62）的去磷酸化作用，減少c-Myc蛋白的水解，使其處于持續(xù)高水平狀態(tài)，促進細(xì)胞增殖活躍及惡性轉(zhuǎn)化[4，7]，并且CIP2A與c-Myc表達(dá)上存在正反饋調(diào)控。有學(xué)者通過siRNA技術(shù)敲除CIP2A基因后，發(fā)現(xiàn)c-Myc蛋白表達(dá)水平明顯降低，并且細(xì)胞增殖率也明顯降低，說明CIP2A缺失會抑制腫瘤細(xì)胞增殖[8]。

3 MMP-2、CIP2A在胃癌的作用及機制

3.1 MMP-2在胃癌中的作用 胃癌的侵襲及轉(zhuǎn)移是胃癌預(yù)后差的主要原因，已有大量研究表明細(xì)胞外基質(zhì)的破壞降解是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的先決條件[9]。MMP-2除了可降解Ⅳ型膠原，破壞基底膜的完整性，促進胃癌細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移，還可以刺激腫瘤新生血管的形成，并且與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)。

3.1.1 MMP-2對胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用 腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移受多種因素的共同調(diào)控，除了其自身的生物學(xué)特性，還可產(chǎn)生多種水解酶，如纖溶酶，透明質(zhì)酸酶，MMP-2，分解基質(zhì)和膠原纖維。體外培養(yǎng)SGC-7901胃癌細(xì)胞與GES-1 胃上皮細(xì)胞，經(jīng)劃痕實驗與Transwell實驗證實SGC-7901 細(xì)胞的遷移能力強于GES-1細(xì)胞，同時伴隨MMP-2的表達(dá)增加，此研究表明MMP-2可促進胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[10]。近期研究的中藥方化痰通瘀解毒方水提取物可通過上調(diào)E-Cad的表達(dá)，減少MMP-2的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[11]。近年來核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號通路也被證明在增強MMP-2對胃癌的侵襲過程中起重要作用[12]。正常機體內(nèi)，MMPs與其抑制劑TIMPs的表達(dá)保持相對平衡的狀態(tài)，維持著細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定性與基底膜的完整性，進而抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。有學(xué)者認(rèn)為幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）之所以增強胃癌的侵襲能力與上調(diào)MMP-2的表達(dá)，下調(diào)TIMP-2 的表達(dá)有關(guān)[13]。除此之外，MMP-2的作用也受多種蛋白或基因的影響，如人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）、原癌基因Vav3、肝X受體a（liver X receptor a，LXRa）等與MMP-2協(xié)同表達(dá)，且表達(dá)水平與腫瘤的分化程度，浸潤深度，TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，與腫瘤患者的年齡、性別及腫瘤的大小無關(guān)[14]。而消化道特異性腫瘤抑制基因CDX2及過氧化物酶體增殖物激活受體γ（（peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ）、間隙連接蛋白43（connexin 43，Cx43）、粒狀頭樣2（grainyhead-like-2，Grhl2）可負(fù)調(diào)控MMP-2的表達(dá)[15]。近年來針對MMP-2的促胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移作用，多項動物實驗及臨床研究表明，腫瘤抑制劑卡培他濱以及健脾活血方，化痰通瘀解毒方等中藥方劑可通過降低MMP-2的表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[13，16]。

3.1.2 MMP-2促進胃癌新生血管形成 新生血管是胃癌細(xì)胞獲得無限增殖能力的重要保障，也是胃癌進展、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。胃癌新生血管的生成是一個多因素、多環(huán)節(jié)的動態(tài)過程，受多種因子的聯(lián)合調(diào)控。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF ）可促進新生血管的形成及淋巴管增殖，并且與增加血管通透性密切相關(guān)，是腫瘤血管生成非常重要的調(diào)控因子。近年來研究表明MMP-2表達(dá)增加可上調(diào)VEGF的表達(dá)，促進胃癌新生血管的生成，使用TIMPs抑制MMP-2的表達(dá)后新生血管形成受到抑制[17]。除此之外，MMP-2促胃癌新生血管形成的過程也受多種因素調(diào)節(jié)，Mig-7是一種腫瘤特異性的血管形成標(biāo)志物，近來被證明與MMP-2協(xié)同促進血管生成擬態(tài)（（vasculogenic mimicry，VM）的結(jié)構(gòu)形成，共同促進胃癌的血管生成[18]。此外，Her-2 /neu基因可通過Ras /絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路啟動MMP-2的表達(dá)，對胃癌新生血管形成起到一定的作用[19]。

3.1.3 MMP-2促進胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨立危險因素，對胃癌的分期及治療方式的選擇至關(guān)重要。目前胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機制尚未完全明確，主要認(rèn)為與胃癌細(xì)胞自身的運動特性，細(xì)胞粘附能力的變化，細(xì)胞外基質(zhì)的降解及淋巴管的生成等有關(guān)，并受多種因素的共同調(diào)控。多元Logistic回歸分析顯示，有無漿膜浸潤、nm23、syndecan-1是預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨立因素[20]。有研究表明在有漿膜浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中MMP-2高表達(dá)，受MMP-7、MMP-14的調(diào)控[21]。并與Twist蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)，通過對轉(zhuǎn)染Twist蛋白的研究進一步指出Twist蛋白可在一定程度上影響MMP-2的表達(dá)，共同促進胃癌的復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[22]。

3.2 CIP2A在胃癌中的作用 近年來大量研究表明CIP2A在胃癌組織中高表達(dá)，在正常胃粘膜中幾乎不表達(dá)[23]。Khanna等[24]通過免疫組織化學(xué)方法與組織微陳列技術(shù)檢測223例胃癌組織標(biāo)本中CIP2A蛋白的表達(dá)情況，并對所有患者的10年總生存率進行Kaplan-Meier 生存分析，結(jié)果提示65%的胃癌標(biāo)本CIP2A表達(dá)陽性，且CIP2A陽性表達(dá)的患者10年總生存率明顯低于陰性的患者，CIP2A的表達(dá)與腫瘤的大小及浸潤深度有較強的相關(guān)性，并進一步分析了CIP2A的陽性表達(dá)與胃癌臨床病理學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與老年、男性及腸型胃癌之間有統(tǒng)計學(xué)差異。但是Li 等[25]的研究稱CIP2AmRNA在胃癌組織中的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤大小及分化程度等無明顯關(guān)聯(lián)。可見CIP2A與胃癌病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系尚需更大數(shù)據(jù)的研究分析來支持。師海蓉等[26]通過構(gòu)建CIP2A 靶向shRNA表達(dá)質(zhì)粒并轉(zhuǎn)染BGC-823人胃癌細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞內(nèi)CIP2A mRNA 及蛋白表達(dá)水平明顯降低，并在96小時內(nèi)持續(xù)抑制胃癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，加速胃癌細(xì)胞衰老進程，由此說明CIP2A發(fā)揮促進胃癌進展的作用[27]。有學(xué)者認(rèn)為HP的致癌作用與其通過c-末端激酶2（c-kinase2，JNK2）/c-激活轉(zhuǎn)錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2）信號通路促進CIP2A的表達(dá)及作用有關(guān)[28]。近來研究發(fā)現(xiàn)CIP2A過表達(dá)發(fā)揮促進腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)化的作與CIP2A/PP2A/磷酸化Akt（phosphorylated Akt，p-AKT）通路、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-MEK1/2-ERK1/2 通路有關(guān)[29]。

4 MMP-2與CIP2A之間的關(guān)系

截至目前，MMP-2及CIP2A在腫瘤中的作用研究主要涉及腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、生長、凋亡，相關(guān)機制研究也較為明確，但二者之間的關(guān)系研究較少。近年來，多種信號通路被證明在復(fù)雜的疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Hp感染的胃癌患者腫瘤侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率增加，其中的一個重要因素是Ras/MAPK/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellularsignal-regulated kinase，ERK）途徑激活，CIP2A的表達(dá)增加[30]。另外，該途徑的激活還能上調(diào)Hp感染患者的MMP-2的表達(dá)[19]，共同促進胃癌的進展。由此可見，兩者或可共同作為治療Hp感染胃癌的作用靶點。

5其他

大量研究證實MMP-2與絕大多數(shù)人類惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)，且高水平的MMP-2 表達(dá)與肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌和甲狀腺癌等惡性腫瘤患者較差的預(yù)后緊密相關(guān)。這其中可能與MMP-9 存在協(xié)同作用，共同增加了肺癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險并促進胰腺癌的高侵襲性[31]。近年來有研究表明CIP2A作為一種與細(xì)胞轉(zhuǎn)化和癌癥進展相關(guān)的致癌蛋白在除胃癌外的結(jié)腸癌、人類頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌，肝細(xì)胞癌、食管癌等多種實體惡性腫瘤中存在高表達(dá)[5，32]，并且急、慢性骨髓性白血病（acute myelocytic leukemia，AML；chronic myelocytic leukemia，CML）患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，提示CIP2A可能是AML、CML中有重要作用的靶點[33]，可指導(dǎo)多種惡性腫瘤的治療、預(yù)后及復(fù)發(fā)。

6展望

MMP-2與CIP2A均在胃癌中高表達(dá)，并且與胃癌的浸潤轉(zhuǎn)移，預(yù)后及病理學(xué)參數(shù)之間關(guān)系密切，可能作為預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移與預(yù)后的靶點用于臨床。但兩者在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用機制、與腫瘤臨床病理學(xué)參數(shù)之間的相關(guān)性及與其他腫瘤相關(guān)分子標(biāo)志物的表達(dá)之間是否存在關(guān)聯(lián)等還有待進一步研究。

參考文獻：

[1]Lee SH，Kim IH，Kim IH，et al.Comparison of short-term outcomes and acute inflammatory response between laparoscopyassisted and totally laparoscopic distal gastrectomy for earlygastric cancer[J].Ann Surg Treat Res，2015，89（4）：176-182.

[2]Bck M，Ketelhuth D F J，Agewall S.Matrix Metalloproteinases in Atherothrombosis[J].Progress in Cardiovascular Diseases，2010，52（5）：410-428.

[3]Nagase T，Kikuno R，Ohara O.Prediction of thecoding sequences of unidentified human genes.XXII.The complete sequences of 50 new DNA clones which code for large proteins[J].DNA Res，2001，8：319-327.

[4]Junttila M R，Puustinen P，Niemel M，et al.CIP2A Inhibits PP2A in Human Malignancies[J].Cell，2007，130（1）：51-62.

[5]Gialeli C，Theocharis AD，Karamanos NK.Roles of matrix metalloproteinases in Cancer progression and their pharmacological targeting[J].FEBS J，2011，278（1）：16-27.

[6]Hadler-Olsen E，Winberg JO，Uhlin-Hansen L.Matrix metalloproteinases in cancer：their value as diagnostic and prognostic markers and therapeutic targets[J].Tumor Biol，2013，34（4）：2041-2051.

[7]Mumby M.PP2A：unveiling a reluctant tumor suppressor[J].Cell，2007，130（1）：21-24.

[8]Ji J，Zhen W，Si Y，et al.Increase in CIP2A expression is associated with cisplatin chemoresistance in gastric cancer[J].Cancer Biomarkers，2017：1-10.

[9]Pathak A，Kumar S.Independent regulation oftumor cell migration by matrix stiffness andconfinement[J].Proc Natl AcadSci USA，2012（109）：10334-10339.

[10]楊云鵬，劉莉，李慧.MMP-2，MMP-3 和 MMP-9 在胃癌患者中的表達(dá)及意義[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2016，25（9）：625-628. [11]劉蕾，彭佳，黃金玲，等.化痰通瘀解毒方水提取物對胃癌 SGC-7901 細(xì)胞劃痕愈合及 E-cadherin 和 MMP-2 表達(dá)的影響[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，39（6）：1-4.

[12]Wang Y，Wu H，Wu X，et al.Interleukin 17A promotes gastric cancer invasiveness via NF-κB mediated matrix metalloproteinases 2 and 9 expression[J].PloS one，2014，9（6）：e96678.

[13]陳鶴林，朱小琪.幽門螺桿菌感染胃癌組織 MMP-2，TIMP-2 表達(dá)及其對胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移的影響[J].中國病原生物學(xué)雜志，2013，8（9）：793-795.

[14]Ji L，Zhang B，Zhao G.Liver X receptor α（LXRα）promoted invasion and EMT of gastric cancer cells by regulation of NF-κB activity[J].Human Cell，2017，30（2）：124-132.

[15]He Q，Chen J.Expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma，E-cadherin andmatrixmetalloproteinases-ingastric carcinoma and lymph node metastases[J].Chin Med J （Engl），2007，120（17）：1498-1504.

[16]劉艷萍，李國慶，陳宏輝，等.卡培他濱治療晚期胃癌的療效及對患者血清MMP-2、MMP-9水平的影響[J].世界華人消化雜志，2015（7）：1136-1140.

[17]Foley C J，F(xiàn)anjulfernández M，Bohm A，et al.Matrix metalloprotease 1a deficiency suppresses tumor growth and angiogenesis[J].Oncogene，2013，33（17）：2264-2272.

[18]廖世平，高青.血管生成擬態(tài)及相關(guān)蛋白Mig-7、MMP-2在胃癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2013，29（2）：194-196.

[19]王鈞，趙玉亭，宋展.HER-2與MMP-2在胃癌中的表達(dá)和意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（28）：147-148.

[20]陳俊強，詹文華，何裕隆，等.胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的 Logistic 回歸分析[J].中華胃腸外科雜志，2005，8（5）：436-439.

[21]王一波，湯黎明.MMP-2、MMP-7和MMP-14在胃癌患者組織中表達(dá)的臨床意義[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（15）：44-48.

[22]裴惠臨.胃癌組織Twist與MMP-2的表達(dá)及臨床病理意義[J].武漢大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2017，38（1）：31-35.

[23]Li W，Ge Z，Liu C，et al.CIP2A is overexpressed in gastric cancer andits depletion leads to impaired clonogenicity，senescence，or differentiation of tumor cells[J].ClinCancer Res，2008， 14：3722-3728.

[24]Khanna A，Bckelman C，Hemmes A，et al.MYC-dependent regulation and prognostic role of CIP2A in gastric cancer[J].Jnci Journal of the National Cancer Institute，2009，101（11）：793-805.

[25]Li W，Ge Z，Liu C，et al.CIP2A Is Overexpressed in Gastric Cancer and Its Depletion Leads to Impaired Clonogenicity， Senescence，or Differentiation of Tumor Cells[J].Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research，2008，14（12）：3722.

[26]師海蓉.CIP2A shRNA真核表達(dá)載體的構(gòu)建及其對胃癌細(xì)胞增殖的抑制作用[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，35（2）：162-166.

[27]師海蓉.靶向CIP2A的shRNA對人胃癌BGC-823細(xì)胞增殖、凋亡及侵襲的影響[J].華中科技大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014， 43（5）：528-531.

[28]Zhao Y，Li Y，Han J，et al.Helicobacter pylori enhances CIP2A expression and cell proliferation via JNK2 ATF2 signaling in human gastric cancer cells[J].International journal of molecular medicine，2014，33（3）：703-710.

[29]Liu C Y，Hu M H，Chia-Jung H，et al.Lapatinib inhibits CIP2A PP2A p-Akt signaling and induces apoptosis in triple negative breast cancer cells[J].Oncotarget，2016，7（8）：9135-9149.

[30]Zhao D，Liu Z，Ding J，et al.Helicobacter pylori CagA upregulation of CIP2A is dependent on the Src and MEK ERK pathways[J].Journal of medical microbiology，2010，59（3）：259-265.

[31]Lekstan A，Lampe P，Lewin-Kowalik J，et al.Concentrationsand activities of metalloproteinases 2 and 9 and their inhibitors（TIMPS）in chronic pancreatitis and pancreatic adenocarcinoma[J].J PhysiolPharmacol，2012，63（6）：589.

[32]Khanna A，Pimanda J E.Clinical significance of cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A in human cancers[J].International journal of cancer，2016，138（3）：525-532.

[33]Barragán E，Chillón MC，Castelló-Cros R，et al.CIP2A high expression is a poor prognostic factor in normal karyotype acute myeloid leukemia[J].Haematologica.2015，100（5）：e183-185.

收稿日期：2017-6-18；修回日期：2017-6-25

編輯/雷華