楊森果　毛大華　楊海松　陳騰祥　張萌萌

摘 要：惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移特性使其成為癌癥患者死亡的首要原因，不僅給治療帶來(lái)了一定的難度，更讓患者承受了身體及心理的巨大痛苦。探究惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的機(jī)制，并針對(duì)其相關(guān)分子標(biāo)志物尋找抑制靶點(diǎn)，是臨床醫(yī)務(wù)工作者及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者面臨的巨大挑戰(zhàn)。惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制是一個(gè)多方面因素相互作用的復(fù)雜過(guò)程，包括了腫瘤細(xì)胞自身生物學(xué)行為、腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境、及各種細(xì)胞因子、信號(hào)通路等因素。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是近年來(lái)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，而上皮型鈣黏蛋白是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中一種主要的蛋白標(biāo)志物，更好的理解上皮型鈣黏蛋白與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)系及它們?cè)诎┌Y進(jìn)展中所涉及的機(jī)制，能夠?yàn)橥砥谵D(zhuǎn)移性腫瘤治療及預(yù)防的相關(guān)研究提供理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。因此本文就上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的研究作一綜述。

關(guān)鍵詞：E-cadherin；上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；腫瘤；侵襲；轉(zhuǎn)移

中圖分類號(hào)：R73-37 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.04.002

文章編號(hào)：1006-1959（2018）03-0003-03

Abstract：The invasion and metastasis of malignant tumor make it the leading cause of death in cancer patients.It not only brings some difficulties to the treatment，but also endures great physical and psychological suffering.To explore the mechanism of invasion and metastasis of malignant tumor and find the target of inhibition against its related molecular markers is a great challenge for clinical medical workers and basic medical researchers.Malignant tumor invasion and metastasis mechanism is a complex process of interaction of many factors，including the biological behavior of tumor cells themselves，the microenvironment of tumor cells survival， and various cytokines，signaling pathways and other factors.Epithelial-mesenchymal transition（EMT）is a hotspot in the field of tumor invasion and metastasis in recent years.E-cadherin is a major protein marker in EMT，and better Understanding the relationship between E-cadherin and EMT and their mechanisms involved in cancer progression can provide theoretical and experimental evidence for the research on the treatment and prevention of advanced metastatic tumors.Therefore，this article reviews E-cadherin and tumor invasion and metastasis.

Key words：E-cadherin；Epithelial-mesenchymaltransition；Tumor；Invasion；Metastasis

侵襲、轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤致患者死亡的首要原因。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的一重要過(guò)程，其意義是腫瘤細(xì)胞在發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移時(shí)從上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)表型，從原發(fā)灶脫落進(jìn)入轉(zhuǎn)移途徑，這一過(guò)程伴隨著各種蛋白標(biāo)志物的改變與相關(guān)信號(hào)通路的激活或抑制。上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）是這一過(guò)程中最為主要的蛋白標(biāo)志物，其所介導(dǎo)的上皮細(xì)胞間的粘附是抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的有效途徑。

1 E-cadherin與EMT的關(guān)系

正常的上皮細(xì)胞由于基因和表觀遺傳學(xué)變化可發(fā)展為原位癌，如果進(jìn)一步發(fā)生基底膜分散，細(xì)胞之間的黏附破壞，則會(huì)發(fā)生EMT轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)淋巴系統(tǒng)、血液系統(tǒng)或其他轉(zhuǎn)移途徑，最終轉(zhuǎn)移至其他器官，其中上皮型鈣黏蛋白表達(dá)逐漸下調(diào)是EMT的標(biāo)志性事件。上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）是鈣黏蛋白亞家族成員，是一種跨膜糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量137 kDa，主要表達(dá)于上皮細(xì)胞膜，是上皮細(xì)胞之間相互連接的重要標(biāo)志蛋白，維持細(xì)胞之間的極性狀態(tài)。E-cadherin的結(jié)構(gòu)包括N-端胞外區(qū)、跨膜疏水區(qū)及C-端胞內(nèi)區(qū)，E-cadherin的胞外段之間可以共同形成“拉鏈”結(jié)構(gòu)，這種“拉鏈”結(jié)構(gòu)構(gòu)成的黏附連接系統(tǒng)，被稱為“浸潤(rùn)抑制系統(tǒng)”[1]，此浸潤(rùn)抑制系統(tǒng)在抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移時(shí)發(fā)揮著重要作用。若E-cadherin表達(dá)下降，上皮細(xì)胞之間會(huì)失去正常極性，發(fā)生黏附缺失，從而從上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)表型，即發(fā)生了EMT，而腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT是其表現(xiàn)出侵襲、轉(zhuǎn)移能力的基礎(chǔ)。若在缺失E-cadhein的細(xì)胞株中重新轉(zhuǎn)入E-cadherin，則可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞株的低分化狀態(tài)，使其重新獲得細(xì)胞之間的高度黏附，恢復(fù)到高分化的上皮樣表型[2]。

2 E-cadherin與腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系

腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的首要原因。腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，EMT是其必經(jīng)途徑，而E-cadherin表達(dá)下調(diào)，又是EMT的標(biāo)志性事件，即在上皮細(xì)胞中E-cadherin正常表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移時(shí)，其表達(dá)會(huì)下調(diào)[3]。Davies等人發(fā)現(xiàn)，在高分化的卵巢癌上皮細(xì)胞中，E-cadherin正常表達(dá)，但當(dāng)卵巢癌發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，其腹水中轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的E-cadherin則表達(dá)下調(diào)[4]。莫倩珍等人關(guān)于E-cadherin與乳腺癌病理學(xué)相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性的Meta分析也顯示：乳腺癌組織中E-cadherin的異常表達(dá)，與乳腺癌的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5]。Carico等人通過(guò)分析57例宮頸癌患者的免疫組化結(jié)果，發(fā)現(xiàn)E-cadherin的表達(dá)隨著宮頸癌組織分化程度的降低而降低[6]。在人類其他惡性腫瘤如直腸癌、喉癌等，也有研究得到相似結(jié)果，證明了E-cadherin表達(dá)缺失與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[7，8]。

3 E-cadherin與相關(guān)細(xì)胞因子的關(guān)系

3.1 E-cadherin與EGF的關(guān)系 表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）是一種主要由上皮細(xì)胞分泌的重要細(xì)胞因子，分子量為6 kD，其結(jié)構(gòu)的構(gòu)成主要包括53個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽。于上世紀(jì)60年代由Cohen教授在提純小鼠頜下腺神經(jīng)生長(zhǎng)因子時(shí)發(fā)現(xiàn)[9]。而后部分學(xué)者將這一因子加入培養(yǎng)的皮膚組織時(shí)發(fā)現(xiàn)，它可以直接促進(jìn)皮膚組織的生長(zhǎng)，故將其命名為表皮生長(zhǎng)因子。

腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，EGF是一較重要的細(xì)胞因子可以對(duì)其進(jìn)行調(diào)控。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種定位于細(xì)胞膜，并廣泛表達(dá)于上皮細(xì)胞表面的具有酪氨酸蛋白激酶活性的受體，與Her2/ErbB-2、Her3/ErbB-3、Her4/ErbB-4等同歸入Her/Eerb家族，結(jié)構(gòu)上由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)組成[10]。EGF作為EGFR的配體之一，可以通過(guò)胞外區(qū)的結(jié)合及相互作用而形成同源二聚體，這種二聚體可以激活胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)，促使EGFR酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而啟動(dòng)一系列信號(hào)通路如：Ras/Raf/MAPK/ERK通路、PI3K/PDK1/AKT通路、JAK/STAT通路等[11]，E-cadherin則是這些通路下游接受調(diào)控的蛋白之一，這些通路的激活均可一定程度上對(duì)E-cadherin的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。徐建華等人通過(guò)使用EGF誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲遷移后發(fā)現(xiàn)，EGF可以通過(guò)JAK2/STAT3通路下調(diào)E-cadherin的表達(dá)，并增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲遷移的能力[12]。Normanno也發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性乳腺小葉癌中，E-cadherin的下調(diào)與EGFR的過(guò)表達(dá)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。黎景佳等人也發(fā)現(xiàn)，通過(guò)小分子酪氨酸激酶抑制劑阻斷EGFR信號(hào)通路后，喉癌Hep-2細(xì)胞E-cadherin表達(dá)上調(diào)[14]。

3.2 E-cadherin與FGF的關(guān)系 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）是一種活性較強(qiáng)的促細(xì)胞分裂原，由155個(gè)氨基酸殘基組成。它廣泛存在人體的正常組織中，如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，其生物活性廣泛，在細(xì)胞增殖及遷移、血管生成、細(xì)胞黏附等方面均發(fā)揮一定作用[15]。

bFGF同樣是調(diào)控EMT過(guò)程中較為重要的一種細(xì)胞因子，Godpodarowicz[16]等在1974年第一次從牛腦垂體中分離提純出bFGF，并發(fā)現(xiàn)其可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂增殖，故將其命名為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。bFGF的分子量為34～38kb，人源性bFGF基因定位于4q27，為單拷貝序列，具有很好的穩(wěn)定性。bFGF通過(guò)與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）結(jié)合形成二聚體，激活Ras/Raf/MAPK/ERK與PI3K/PDK1/AKT等信號(hào)通路，進(jìn)而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。蔡宏鳳等人發(fā)現(xiàn)，bFGF可以下調(diào)肺腺癌細(xì)胞株中E-cadherin的表達(dá)[17]。Mingming Hu等人通過(guò)一項(xiàng)關(guān)于bFGF預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的Meta分析得出結(jié)論：bFGF是小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌預(yù)后差的潛在指標(biāo)，這也間接說(shuō)明了bFGF在腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT過(guò)程中起著重要作用[18]。

3.3 E-cadherin與TGF-β的關(guān)系 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）是腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT的一個(gè)重要生長(zhǎng)因子，TGF-β由兩個(gè)結(jié)構(gòu)相近的分子量為12.5 kDa亞單位借二硫鍵連接而成的雙體，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四個(gè)亞型，人TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的基因定位于染色體19q3、1q41及14q24，均含有7個(gè)外顯子，核苷酸序列有高度同源性，編碼的前體分子C端者有9個(gè)保守的Cys[19]。

TGF-β可以通過(guò)Smad依賴型信號(hào)通路、MAPK、PI3K＼AKT及mTOR等信號(hào)通路來(lái)調(diào)控EMT的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[20]。TGF-β主要表達(dá)于上皮細(xì)胞、纖維組織細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等。起初TGF-β的研究?jī)H限于炎癥、組織修復(fù)等方面。而近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β在腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移及侵襲等過(guò)程中均發(fā)揮了重要作用，其具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞異常增殖、血管生成及轉(zhuǎn)移、侵襲等功能[22]。李華等人通過(guò)用TGF-β誘導(dǎo)肺腺癌A549細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)TGF-β可以誘導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，并且使E-cadherin表達(dá)下調(diào)[21]。王峰等人在關(guān)于食管鱗癌的研究中也發(fā)現(xiàn)，TGF-β誘導(dǎo)了食管鱗癌細(xì)胞發(fā)生了EMT，且E-cadherin的表達(dá)明顯下調(diào)[23]。

3.4 E-cadherin與Rap1的關(guān)系 Rap1屬于單體蛋白，其分子量較小，約20～25 kDa，Rap1在細(xì)胞增殖與細(xì)胞黏附過(guò)程中起著重要作用，它不僅參與Integrin介導(dǎo)的細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，而且還調(diào)控E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞黏附[24]。

Price等人發(fā)現(xiàn)，E-cadherin的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域能與C3G相互作用，兩個(gè)細(xì)胞的E-cadherin的胞外結(jié)構(gòu)域相互交聯(lián)顯著的增強(qiáng)了Rap1的活性，這對(duì)于形成細(xì)胞間緊密的連接結(jié)構(gòu)是必須的，抑制Rap1活性則可導(dǎo)致上皮細(xì)胞之間連接的破壞[25]。張茜等人也發(fā)現(xiàn)，Rap1特異性GTP酶活化蛋白之一的SPA-1表達(dá)降低時(shí)可以誘導(dǎo)E-cadherin的表達(dá)，過(guò)表達(dá)SPA-1則可以降低E-cadherin的表達(dá)水平，這也直接證明了Rap1在調(diào)控細(xì)胞之間的黏附時(shí)與E-cadherin之間的負(fù)調(diào)控關(guān)系[26]。

3.5 E-cadherin與Snail的關(guān)系 Snail是一類具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，在脊椎動(dòng)物的中胚層起進(jìn)化保守的作用。Snail家族包括Sail、E12/FA7、ZEBl、SIPl、Slug，其羧基端高度保守，含4～6個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)C2H2，為DNA結(jié)合區(qū)；氨基端多變，為調(diào)節(jié)區(qū)，但在氨基末端存在進(jìn)化保守的SNAG（Snail/Gfi）結(jié)構(gòu)域，是轉(zhuǎn)錄抑制所必需的結(jié)構(gòu)[27]。Snail的作用是促進(jìn)細(xì)胞間的遷移轉(zhuǎn)換，包括EMT，而Snail在其中發(fā)揮核心作用。它直接寡集抑制復(fù)合體，進(jìn)而抑制基因表達(dá)，在其發(fā)揮作用時(shí)有E-cadherin參與[28]?，F(xiàn)已公認(rèn)，E-cadherin是Snail的靶基因，Snail與E-cadherin結(jié)構(gòu)內(nèi)的E-box序列相結(jié)合（通過(guò)鋅指結(jié)構(gòu)），直接抑制E-cadherin的轉(zhuǎn)錄，從而降低上皮細(xì)胞間的粘附作用，使細(xì)胞間結(jié)構(gòu)松散，易于擴(kuò)散，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)[29]。Ye SeobJee等人通過(guò)Snail cDNA和si DNA轉(zhuǎn)染胃癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Snail高表達(dá)后會(huì)引起炎性因子PGE2和IL-1β的劑量和曝光時(shí)間增加，通過(guò)環(huán)氧合酶-2（COX-2）途徑降低E-cadherin的表達(dá)[30]。

4展望

EMT是腫瘤發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移的必經(jīng)事件，而E-cadherin作為EMT的標(biāo)志性蛋白，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此研究E-cadherin在EMT過(guò)程中的相關(guān)機(jī)制有助于更深入的了解腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，并且讓E-cadherin成為抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的一個(gè)新的靶點(diǎn)，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。但EMT是一個(gè)多種因素相互作用的復(fù)雜過(guò)程，除E-cadherin之外，還有其余的標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2017-10-9；修回日期：2017-10-13

編輯/李樺