余 藝, 萬晨露, 廖玉霞, 賀震旦, 李 穎

深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院, 廣東 深圳 518060

惡性腫瘤，即癌癥，已發(fā)展成為世界性關(guān)注的疾病。尤其對于我國來說，隨著人口增多、工業(yè)化及城鎮(zhèn)化的快速推進(jìn)，環(huán)境污染、食品安全、不良生活習(xí)慣等成為癌癥的誘因[1]。由于惡性腫瘤是當(dāng)今嚴(yán)重危害人類生命健康的主要疾病，已成為影響國家經(jīng)濟(jì)建設(shè)和社會發(fā)展的公共問題。因此，如何有效解決癌癥這一棘手問題成為現(xiàn)階段醫(yī)藥大健康領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)。目前，癌癥的治療途徑主要有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)藥物治療(簡稱化療)。其中化療是常見的治療手段之一，但是化療使用的許多抗癌藥物的穩(wěn)定性較差、生物利用度低，且易產(chǎn)生毒副作用、耐藥性等問題，嚴(yán)重影響治療效果[2]。而且，化療藥物特殊的給藥途徑——靜脈注射，使抗癌藥物在體內(nèi)運(yùn)輸更易受到血液免疫系統(tǒng)的影響，從而降低藥效甚至對機(jī)體造成損害[3]。綜上所述，如何有效地改善癌癥診療所面臨的問題成為了研究熱點(diǎn)，而納米技術(shù)的發(fā)展為解決這一問題帶來了新思路。

近年來，納米技術(shù)日趨成熟，且在醫(yī)藥大健康領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛。自20世紀(jì)90年代，美國埃克森美孚公司第1次合成介孔二氧化硅MCM-41以來，介孔二氧化硅納米粒子(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)逐漸受到廣泛關(guān)注，相繼開發(fā)出SBA-15(Santa Barbara amorphous 15，SBA-15)分子篩、大孔籠狀介孔分子篩(Fudan University，F(xiàn)DU)等新型MSNs[4]。MSNs相比于傳統(tǒng)載體，具有更為優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)：①具有有序介孔結(jié)構(gòu)及高比表面積，有利于提高裝載量；②具有良好的生物相容性，可更有效地作用于靶部位，從而提高載體藥物對生物膜的透過性及生物利用度；③表面富含羥基，易被修飾，從而可提高靶向性，實(shí)現(xiàn)載體藥物的可控釋放和耐藥性逆轉(zhuǎn)等。此外，已有研究表明MSNs無生理毒性，主要經(jīng)腎臟排泄[1]；而且經(jīng)體內(nèi)降解實(shí)驗(yàn)證實(shí)，未經(jīng)修飾改造的MSNs生物降解速度較快，但修飾改造后，其降解速度減慢，半衰期可達(dá)8 h[5]，甚至是10 h[6]。正是由于MSNs具有這些優(yōu)異的性質(zhì)，愈來愈多的研究致力于將MSNs載藥系統(tǒng)用于解決目前臨床上癌癥診療中所遇到的問題。本文將對修飾后的MSNs在癌癥診療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為惡性腫瘤診療提供思路與參考，有助于解決目前臨床上惡性腫瘤診療所面臨的問題，從而使其得到更為有效的控制和治療。

1 MSNs探針及其應(yīng)用

MSNs探針的制備是利用MSNs結(jié)構(gòu)易于修飾這一優(yōu)勢，將其改造成探針，從而實(shí)現(xiàn)對惡性腫瘤的檢測與診斷。MSNs探針能夠?qū)崟r、直觀地檢測到惡性腫瘤在體內(nèi)的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移，還可用于監(jiān)測藥物在生物體內(nèi)的釋放情況、評價治療效果，為惡性腫瘤的治療提供參考依據(jù)。

1.1 MSNs成像探針

將造影劑、熒光劑結(jié)合到MSNs上，賦予其成像功能，使其可以較為精確、靈敏的探測到腫瘤，從而提高腫瘤疾病檢出率。如將熒光劑與MSNs結(jié)合，不僅可以利用修飾后的MSNs探測疾病，還可實(shí)時跟蹤MSNs載體在體內(nèi)運(yùn)輸?shù)膭討B(tài)及釋放情況。He等[7]將羅丹明B與SBA-15型MSNs結(jié)合，制備的新型載體可使肝纖維化的治療取得更好的效果。而將造影劑與MSNs結(jié)合，能夠使腫瘤在體內(nèi)的發(fā)生及發(fā)展過程動態(tài)地呈現(xiàn)出來，更利于腫瘤的檢出。Huang等[8]將近紅外熒光基團(tuán)兩性離子(ZW800)、放射性核素(64Cu)、造影劑(Gd3+)包埋在MSNs中，制成MSNs成像探針，該探針具有近紅外成像(near infrared imaging，NIRI)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)的功能，并且該MSNs探針具有的半衰期長和穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，使其對小鼠乳腺癌細(xì)胞4T1腫瘤模型的跟蹤監(jiān)測可維持長達(dá)3周的時間，更利于腫瘤轉(zhuǎn)移的研究。MSNs成像探針具有無創(chuàng)性、成像性、直觀性和實(shí)時性的優(yōu)點(diǎn)，也正因如此，可使腫瘤在體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的動態(tài)過程得到實(shí)時的可視檢測，從而在滿足腫瘤診斷需求的同時[1]，也為后續(xù)的精確治療奠定了基礎(chǔ)。

1.2 MSNs特異探針

由于腫瘤細(xì)胞表面或其新生血管表面存在許多特異表達(dá)甚至過度表達(dá)的受體，如細(xì)胞膜糖蛋白(glycoprotein)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、葉酸受體(folate receptor，F(xiàn)R)等[2]，可以利用經(jīng)特異性修飾的MSNs探針檢測上述受體，進(jìn)而檢出并定位腫瘤。Mi等[9]將抗癌藥物曲妥珠單抗修飾到具有磁性的MSNs上，這一具有高靈敏度的新型探針可檢測到高度表達(dá)人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的腫瘤細(xì)胞，還可對其進(jìn)行分離。高斌等[10]采用SiO2作為外殼，聯(lián)合用種子生長法制備的金納米棒制備金屬納米棒/二氧化硅材料(GNRs@SiO2)，再與葉酸(folic acid，F(xiàn)A)偶聯(lián)得到GNRs@SiO2-FA，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該葉酸偶聯(lián)納米棒具有較強(qiáng)的靶向作用，并具有抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用。

對于MSNs探針研究的不斷深入使其應(yīng)用日趨廣泛，同時也促進(jìn)了其在腫瘤診療中的發(fā)展。MSNs探針不僅能為腫瘤的診斷提供實(shí)時、直觀的依據(jù)，而且能在治療過程中檢測治療效果，這也使得腫瘤的診療更具全面性。

2 MSNs靶向給藥系統(tǒng)及其應(yīng)用

靶向給藥系統(tǒng)，即可控釋藥，能將藥物運(yùn)送到靶部位后再釋放并發(fā)揮其療效。這樣既可使藥物集中作用于病變部位，減少其他正常組織受到的影響，從而降低毒副作用；又可使藥物到達(dá)靶部位再釋放，減少藥物的損耗，從而提高藥效。MSNs靶向給藥系統(tǒng)主要有2種運(yùn)輸模式，一種是主動運(yùn)輸，另一種則是被動運(yùn)輸。前者是由于MSNs表面富含易于修飾的羥基，而腫瘤細(xì)胞表面具有一些特異性受體，可通過在MSNs表面連接特異性分子使其具有靶向作用。一般在MSNs外殼上連接的特異性分子有單克隆抗體、葉酸、糖蛋白、核酸、多肽等[4]，如大部分腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)葉酸受體，因此在MSNs外殼上連接葉酸可使MSNs藥物靶向到腫瘤部位。而后者則是通過產(chǎn)生高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect，EPR效應(yīng))，使藥物在腫瘤組織中蓄積、滯留來發(fā)揮作用[4]。具體而言，由于腫瘤病變部位具有大量的異型血管，并且缺乏淋巴引流，從而產(chǎn)生EPR效應(yīng)，這一特殊環(huán)境使得粒徑在100～130 nm的顆粒可在腫瘤部位蓄積[11]，即MSNs藥物可滲透進(jìn)入病變部位并在其中聚積，以實(shí)現(xiàn)被動靶向給藥。

理想的藥物可控釋放系統(tǒng)應(yīng)具備2個條件：在到達(dá)腫瘤靶部位前應(yīng)盡量將藥物釋放量降到最低；在到達(dá)靶部位時能夠快速且大量地釋放藥物[3]。對MSNs進(jìn)行修飾后，裝載抗腫瘤藥物的納米粒子可以在體內(nèi)主動運(yùn)輸?shù)桨胁课?，再通過孔道開啟或化學(xué)鍵斷裂等方式來釋放藥物。MSNs具有有序的介孔結(jié)構(gòu)且表面易于修飾，這有利于其裝載藥物、提高穩(wěn)定性，以確保藥物在到達(dá)靶部位前僅少量釋放甚至無釋放。并且，功能化后的MSNs是可控的，只有當(dāng)受到某些特定刺激時才會釋放藥物。下面將主要根據(jù)修飾后功能化的介孔二氧化硅納米粒子的主動運(yùn)輸機(jī)制，分類總結(jié)其在抗腫瘤藥物可控釋放中的應(yīng)用。

2.1 單一刺激響應(yīng)性可控釋藥

通過對MSNs進(jìn)行修飾，使其對特定刺激產(chǎn)生響應(yīng)，從而達(dá)到藥物可控釋放的目的。刺激響應(yīng)的類型可分為內(nèi)部響應(yīng)和外部響應(yīng)[2]。內(nèi)部響應(yīng)包括化學(xué)響應(yīng)、生物響應(yīng)，即針對細(xì)胞內(nèi)部特定條件實(shí)現(xiàn)釋藥，如pH響應(yīng)、氧化還原響應(yīng)、酶響應(yīng)等；而外部響應(yīng)通常為物理響應(yīng)，即在細(xì)胞外通過物理刺激實(shí)現(xiàn)釋藥，常用的物理刺激有光、熱、磁等。

2.1.1pH刺激響應(yīng)性釋藥 人體正常組織與腫瘤組織的pH之間存在差異，一般來說，正常組織的pH呈中性，而腫瘤組織的pH大多呈弱酸性[2]。值得注意的是，正常組織中溶酶體的pH低于5.5，這雖與腫瘤細(xì)胞中溶酶體的pH差異不大，但是，癌癥病情的發(fā)展與腫瘤細(xì)胞的自噬有關(guān)，自噬可以起到細(xì)胞自我清理和物質(zhì)循環(huán)利用的作用，而溶酶體在自噬過程中發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究表明，溶酶體可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)利用和能量平衡，進(jìn)而維持腫瘤細(xì)胞的代謝平衡，這使得其pH梯度惡化[12]。而正是上述的pH差異為設(shè)計(jì)pH敏感抗腫瘤藥物提供了思路及理論基礎(chǔ)。何曉曉等[13]將聚腺嘌呤鏈共價修飾到二氧化硅納米顆粒上后與甲氧檗因結(jié)合，構(gòu)建了甲氧檗因載藥體系。通過實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)pH<6時，甲氧檗因會由于結(jié)合力減弱而被釋放出來，從而實(shí)現(xiàn)pH控釋藥物。Popat等[14]將二氧化硅納米粒子與殼聚糖通過氨基磷酸基團(tuán)共價鍵結(jié)合，形成高效正電殼聚糖聚合物。該載體與布洛芬結(jié)合后，可通過調(diào)節(jié)pH來控制藥物的釋放。實(shí)驗(yàn)表明，在堿性條件下，殼聚糖形成凝膠狀結(jié)構(gòu)，不溶于水，可防止布洛芬釋放；而當(dāng)pH=5時，此時的pH低于殼聚糖等電點(diǎn)(pI=6.3)，殼聚糖由于其表面存在的聚陽離子的作用而快速溶解，從而釋放布洛芬。邵敬偉等[15]發(fā)明的二氧化硅-殼聚糖-葉酸納米材料能在酸性條件下大量釋放葉酸，對高度表達(dá)葉酸受體的腫瘤細(xì)胞有特異靶向作用。

2.1.2氧化還原刺激響應(yīng)性釋藥 谷胱甘肽(glutathione，GSH)是人體中含量最多的還原性物質(zhì)，并且它在腫瘤組織中的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常組織和血液。因此，可以利用GSH敏感MSNs載藥系統(tǒng)將抗癌藥物運(yùn)送到腫瘤組織中[16]。經(jīng)修飾，在MSNs上連接的二硫鍵可以與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的GSH發(fā)生氧化還原反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)控釋藥物[2]。唐倩倩等[17]用二硫鍵修飾了巰丙基功能化的介孔二氧化硅微球，以異硫氰酸熒光素(fluorescein isothiocyanate，F(xiàn)ITC)熒光標(biāo)記其與GSH的反應(yīng)情況，經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出，二硫鍵修飾的介孔二氧化硅微球載體可以實(shí)現(xiàn)對FITC的控制釋放并達(dá)到緩釋的效果。Wang等[18]利用可生物降解的二硫鍵將聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)與介孔二氧化硅納米粒子結(jié)合，在該系統(tǒng)中，聚乙二醇鏈可以將藥物封閉在介孔二氧化硅納米粒子的孔中，當(dāng)加入GSH后，隨著二硫鍵的降解，聚乙二醇失去作用，藥物得以釋放，從而達(dá)到控釋的效果。Xiao等[19]開發(fā)出響應(yīng)氧化還原反應(yīng)的介孔二氧化硅納米粒子(RRMSN)，即用二硫鍵將一類含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid，RGD)短肽的兩親性肽與二氧化硅納米粒子結(jié)合。通過體外藥物釋放曲線可知，抗癌藥物幾乎被截留在RRMSN中，但是隨著谷胱甘肽濃度的增加，藥物迅速釋放，從而起到控釋的作用。

2.1.3酶刺激響應(yīng)性釋藥 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)在多種腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，并且其與腫瘤的入侵和轉(zhuǎn)移有關(guān)。這類蛋白酶可以水解切割肽鏈或氨基酸之間連接的酰胺鍵。因此，可以利用MMP的水解作用來達(dá)到控釋的目的，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[4]。Liu等[20]在介孔二氧化硅表面修飾聚精氨酸和金屬蛋白酶-2(MMP-2)，再以苯硼酸(phenylboronic acid，PBA)和人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)作為表面封閉劑來截留藥物。該載藥系統(tǒng)與抗腫瘤藥物結(jié)合后，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明可有效誘導(dǎo)體外細(xì)胞凋亡；同時，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明該系統(tǒng)能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長且毒副作用較小。Mondragón等[21]將ε-L-聚賴氨酸錨定在MCM-41表面上，該系統(tǒng)可在MMP的作用下發(fā)生酰胺鍵水解反應(yīng)從而釋放藥物。該實(shí)驗(yàn)通過將多聚賴氨酸(ε-Lysine，ε-Lys)修飾的介孔二氧化硅納米粒子與喜樹堿(camptothecin，CPT)結(jié)合成CPT-rLys-S1和CPT-tLys-S1，并對其進(jìn)行細(xì)胞攝取與細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的研究，從而驗(yàn)證了該功能化納米粒子在腫瘤治療中的潛在效用。Chen等[11]通過一種簡便的方法合成了透明質(zhì)酸共軛修飾二氧化硅納米粒子，并將其用于靶向酶響應(yīng)性遞藥系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，透明質(zhì)酸既可特異性識別分化抗原簇44(cluster of differentiation 44，CD44)，又具有控釋藥物的作用。

2.1.4光刺激響應(yīng)性釋藥 光刺激響應(yīng)性釋藥的原理主要是將具有遇光會改性或異構(gòu)化的化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子修飾到MSNs上，使其在特定光照下發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或化學(xué)鍵斷裂而實(shí)現(xiàn)釋藥[22]。這類分子主要有烯烴類、螺吡喃(spiropyrane，SP)、偶氮苯、香豆素類等[2]。Xing等[23]將含有SP的兩親性共聚物PRMS作為分子帽修飾結(jié)合到二氧化硅納米粒子表面，從而阻擋藥物的釋放；而在紫外線(λ=365 nm)的照射下，SP轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性的開環(huán)分子部花青(merocyanine，MC)，從而使PRMS脫離MSNs，以實(shí)現(xiàn)藥物釋放。Guardado-Alvarez等[24]將具有耐光性的香豆素類分子修飾到介孔二氧化硅納米粒子表面，然后將體積較大的β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin，β-CD)與香豆素類分子共價結(jié)合，起到封閉作用，防止藥物釋放；而在紫外光(λ=376 nm)或近紅外雙光子(λ=800 nm)的照射下，香豆素類分子的骨架被割開，釋放出β-CD分子及藥物。

2.1.5磁刺激響應(yīng)性釋藥 磁具有較強(qiáng)的穿透力，并且磁性納米材料不僅可以起到靶向作用，在一定的交流磁場下超順磁結(jié)構(gòu)還可產(chǎn)生熱量，從而有利于載藥系統(tǒng)的藥物釋放。相關(guān)研究表明[2]，磁響應(yīng)與MSNs載體有2種結(jié)合方式：以介孔二氧化硅納米粒子為外殼包裹Fe3O4；或是將Fe3O4吸附到MSNs上。汪文媚等[25]制備了溫度和pH雙重響應(yīng)的核殼結(jié)構(gòu)磁性熒光介孔二氧化硅納米粒子，并且通過四甲基偶氮唑鹽(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)比色法證明了該粒子具有較強(qiáng)的靶向性，且對細(xì)胞的毒性明顯增大(P<0.01)。Thomas等[26]用鋅摻雜氧化鐵納米晶體，其內(nèi)部為經(jīng)準(zhǔn)輪烷修飾的MSNs，在交流磁場的作用下，納米晶體內(nèi)部局部發(fā)熱，從而使分子機(jī)械分解釋放出藥物。該實(shí)驗(yàn)通過利用該納米晶體載阿霉素顆粒作用于乳腺癌細(xì)胞，并將其置于交流磁場下，乳腺癌細(xì)胞死亡，從而證實(shí)其可在交流磁場的作用下釋放藥物。

2.2 聯(lián)合刺激響應(yīng)性可控釋藥

單一刺激響應(yīng)現(xiàn)已無法滿足科研需求，而越來越多的科研探究集中于利用多重刺激響應(yīng)進(jìn)行控釋。聯(lián)合刺激響應(yīng)有利于將各種優(yōu)勢如控釋、提高生物利用度等集中起來，從而提高治療的效果與質(zhì)量。汪文媚等[25]制備的Fe3O4@SiO2(F)@mSiO2(P)@P(NIPAM-co-AA)納米粒子，就是溫度與pH雙重響應(yīng)的介孔材料，在雙重刺激下增加了其靶向作用及控釋效果，實(shí)現(xiàn)了化療和光動力治療的協(xié)同作用。Li等[27]設(shè)計(jì)了1種用于執(zhí)行近紅外(near infrared，NIR)光響應(yīng)的遠(yuǎn)程控制藥物釋放行為的新型多功能納米顆粒，與先前形成的Fe3O4-Au核-殼納米粒子的球形形態(tài)不同，其具有多面體核和殼的異質(zhì)結(jié)構(gòu)。該納米顆粒以截面八面體Fe3O4納米顆粒為核心、金(Au)為殼層、多聚賴氨酸為介質(zhì)層，將三八面體核-殼Fe3O4@Au納米顆粒進(jìn)一步用介孔二氧化硅殼覆蓋，得到Fe3O4@Au@mSiO2，并且使用可鍵合的寡核苷酸作為介孔二氧化硅殼的阻塞劑。該新型多功能納米顆粒利用NIR光和磁力的作用來遠(yuǎn)程觸發(fā)藥物釋放。寡核苷酸門控的Fe3O4@Au@mSiO2作為藥物的控釋載體，具有磁靶向性，可用于磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)診斷和組合治療。利用該納米顆粒通過磁導(dǎo)引和遠(yuǎn)程近紅外光控制對腫瘤進(jìn)行聯(lián)合治療，實(shí)驗(yàn)證明療效顯著。Liu等[28]使用Cu60-xSe@mSiO60-PEG核-殼納米粒子來實(shí)現(xiàn)pH和NIR光雙響應(yīng)。由于Cu60-xSe@mSiO60-PEG不僅對NIR光具有較強(qiáng)的吸收能力，而且還表現(xiàn)出良好的光熱效應(yīng)和生物相容性。利用介孔二氧化硅殼作為負(fù)載抗癌藥物阿霉素(doxorubicin，DOX)的載體，DOX從Cu60-xSe@mSiO60-PEG核-殼納米顆粒中的釋放可以通過環(huán)境條件(pH 5.7～6.8)和NIR光觸發(fā)，進(jìn)而產(chǎn)生殺死癌細(xì)胞的協(xié)同作用。更為重要的是，通過NIR輻射驅(qū)動的光熱治療和化療的聯(lián)合療法顯著提高了治療的安全性，并顯示出比單獨(dú)治療更好的療效。

3 展望

由于腫瘤的類型、發(fā)展階段及個體差異等原因，單一靶向給藥系統(tǒng)往往難以滿足臨床治療的需求，開發(fā)靶向性強(qiáng)、載藥量大、毒副作用小的多功能化復(fù)合靶向給藥系統(tǒng)成為新的研究方向。鑒于介孔二氧化硅納米粒子具有的獨(dú)特物理化學(xué)性質(zhì)，其在抗腫瘤藥物靶向給藥系統(tǒng)中具有較好的應(yīng)用前景及優(yōu)勢。本文主要從以下3點(diǎn)進(jìn)行了論述：①利用MSNs易于修飾改造的特性將其制備成探針，為惡性腫瘤的診療提供實(shí)時、直觀、動態(tài)的依據(jù)；②利用修飾改性后功能化的介孔二氧化硅納米粒子配合刺激響應(yīng)性可控釋藥模式進(jìn)行靶向給藥；③多重刺激響應(yīng)性可控釋藥已成為可能。但是，MSNs也仍需進(jìn)一步的開發(fā)研究，如摸索具有更強(qiáng)特異性的靶點(diǎn)；研究不同的給藥方式是否會對機(jī)體產(chǎn)生較大的影響及差異；更為全面的探究不同作用特性的MSNs。同時，目前相關(guān)研究尚停留在實(shí)驗(yàn)室階段，缺乏腫瘤治療的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)。然而，隨著研究的不斷深入，上述問題將逐步得到解決，從而使MSNs載藥系統(tǒng)在惡性腫瘤等疾病的診療過程中發(fā)揮價值和作用。

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