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前列腺癌化療安全共識(shí)

2018-03-31 03:25中國醫(yī)促會(huì)泌尿健康促進(jìn)分會(huì)中國研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)泌尿外科分會(huì)
現(xiàn)代泌尿外科雜志 2018年2期
關(guān)鍵詞:泌尿外科前列腺癌專家

(中國醫(yī)促會(huì)泌尿健康促進(jìn)分會(huì),中國研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)泌尿外科分會(huì))

自1997年以來,美國FDA先后批準(zhǔn)米托蒽醌、多西他賽和卡巴他賽作為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)患者的治療藥物,特別是TAX-327[1]和SWOG-9916[2]兩項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí)了多西他賽的可靠療效,奠定了多西他賽治療轉(zhuǎn)移性CRPC(metastatic CRPC,mCRPC)的基石地位。

近年來,CHAARTED[3]、STAMPEDE[4]及GETUG-AFU15[5]等多中心隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí):針對激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer,mHSPC)患者,傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽化療不但可以降低患者總體死亡風(fēng)險(xiǎn),還可以顯著延長患者總生存時(shí)間。據(jù)此,美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)1類證據(jù)推薦內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療用于高瘤負(fù)荷的mHSPC患者的臨床治療及放療后的輔助治療[6]。歐洲泌尿外科指南(European Association of Urology,EAU)更是以1A類證據(jù)推薦聯(lián)合化療用于所有適合的mHSPC患者[7]。

新輔助化療和根治術(shù)后的輔助化療可能進(jìn)一步擴(kuò)大化療在前列腺癌治療中的應(yīng)用范圍,但是,尚缺乏有效的前瞻性臨床證據(jù)。

雖然多西他賽單藥化療簡單易行,但是,絕大多數(shù)前列腺癌患者為高齡人群,且多合并各種基礎(chǔ)疾病。因此,安全有效地使用化療對保障和提高化療療效和生活質(zhì)量具有重要意義。

本共識(shí)將從條件保障、人員培訓(xùn)、并發(fā)癥防治和患者管理等方面,多角度推薦前列腺癌患者化療的安全共識(shí),希望能為化療在中國前列腺癌患者中的臨床應(yīng)用保駕護(hù)航。

1 醫(yī)院、科室條件保障

1.1組織構(gòu)架

1.1.1醫(yī)院保障 與會(huì)專家一致認(rèn)為,開展前列腺癌化療的醫(yī)院必須具備多學(xué)科會(huì)診機(jī)制及疑難患者多學(xué)科病例討論機(jī)制。醫(yī)院應(yīng)配備的多學(xué)科至少包括:泌尿外科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療科、重癥加護(hù)病房(intensive care unit,ICU)、急診科、血液內(nèi)科、心內(nèi)科、消化內(nèi)科、放射科、超聲科等。同時(shí),還應(yīng)該具備處置化療嚴(yán)重不良反應(yīng)的應(yīng)急處理機(jī)制(包括:應(yīng)急會(huì)診、科室間轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制等),以保障接受化療患者的基本醫(yī)療安全。

1.1.2科室管理 與會(huì)專家同時(shí)認(rèn)為,開展前列腺癌化療的臨床科室還應(yīng)具備以下保障條件,包括:配備專門的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)保障化療工作的順利開展;根據(jù)醫(yī)院或科室實(shí)際情況,開展日間化療或住院化療;設(shè)置專用化療床位或可調(diào)劑床位,保證患者能按計(jì)劃周期及時(shí)接受化療;配備化療藥物配液中心或化療藥物配液室,以保證實(shí)施化療醫(yī)護(hù)人員的自身安全防護(hù),并制定專門的化療后醫(yī)用垃圾處理程序。

專家共識(shí)推薦:化療的安全順利開展,需要醫(yī)院及科室的政策扶持和硬件保障,開展化療的醫(yī)院及科室需要具備多學(xué)科協(xié)作會(huì)診轉(zhuǎn)診機(jī)制和應(yīng)對危急重癥的應(yīng)急處理能力,以最大限度保證化療患者的安全。

1.2人員配備以多西他賽為基礎(chǔ)的前列腺癌化療不僅在治療過程中可能產(chǎn)生針對患者的毒副作用,也可能在藥物配置或輸注過程中對實(shí)施化療的醫(yī)護(hù)人員造成健康威脅。因此,相關(guān)醫(yī)師和護(hù)士在開展化療工作之前,需認(rèn)真接受相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)。日常工作中,需不斷加強(qiáng)職業(yè)安全防護(hù)意識(shí)培養(yǎng)和專業(yè)技術(shù)能力訓(xùn)練。

專家共識(shí)推薦:前列腺癌化療的安全防護(hù)必須同時(shí)針對患者和醫(yī)護(hù)人員,強(qiáng)烈建議開展化療的醫(yī)院或科室必須配備通過專業(yè)培訓(xùn)的專病醫(yī)生和專科護(hù)士;相關(guān)醫(yī)護(hù)人員必須熟練掌握前列腺癌化療適應(yīng)證、化療方案選擇和劑量制定原則、化療藥物配制及配伍禁忌、化療毒副反應(yīng)的防治及化療藥物配置防護(hù)等,最終保證化療過程中患者和醫(yī)護(hù)人員雙方的安全。

1.3設(shè)備匹配以多西他賽為主的前列腺癌化療藥物具有細(xì)胞毒性,為保證醫(yī)護(hù)人員的自身安全,與會(huì)專家一致同意,化療藥物的配置應(yīng)在專門的藥物配置地點(diǎn)集中配置,并配備特殊防護(hù)設(shè)備,如醫(yī)院或科室設(shè)置通風(fēng)設(shè)施完善的化療配藥間或?qū)恿鲀艋僮髋_(tái),有條件的醫(yī)院可以采用智能靜脈用藥配置機(jī)器人配藥。與會(huì)專家一致建議,每半年對化療配置場所的空氣微粒、沉降菌落數(shù)、送風(fēng)口和出風(fēng)口風(fēng)速、噪音等進(jìn)行安全測試。配置后的殘余藥品和廢棄物按照化療廢棄物處理流程進(jìn)行處理。

通過密閉式靜脈留置套管針給藥是傳統(tǒng)的化療給藥途徑,但這種方式不但只能選擇注射淺靜脈,而且有較高的局部反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[8]。植入式靜脈輸液港是一種可以完全植入體內(nèi)的靜脈輸液器材,其可將各種藥物通過導(dǎo)管直接輸送到中心靜脈處,依靠局部大流量、高流速的血液迅速稀釋和播散藥物,防止刺激性藥物,尤其是化療藥品、營養(yǎng)支持藥物等對靜脈的損傷[9]。與會(huì)專家推薦,有條件的單位可采用深靜脈導(dǎo)管作為前列腺癌化療給藥途徑。

專家共識(shí)推薦:由于化療藥物的特殊性,推薦其在專門的藥物配置地點(diǎn)集中配置,并配備特殊防護(hù)設(shè)備,深靜脈導(dǎo)管是化療的更優(yōu)選的給藥途徑。

1.4患者管理接受綜合治療的腫瘤患者,除了重視治療的療效評(píng)價(jià)外,特別強(qiáng)調(diào)接受治療患者報(bào)告的療效(patient reported outcomes,PROs)。與會(huì)專家一致認(rèn)為,前列腺癌化療需要同時(shí)重視療效評(píng)價(jià)和患者管理。專家一致建議,應(yīng)該分階段開展患者管理,盡可能實(shí)現(xiàn)前列腺癌患者的全程、全面追蹤和管理。大多數(shù)專家認(rèn)為,需配備化療患者管理專員或?qū)B毴藛T,以患者教育、會(huì)談、小組面談、電話及網(wǎng)絡(luò)等方式完成患者的安全數(shù)據(jù)收集分析及全程管理。

專家共識(shí)推薦:應(yīng)重視患者的全程管理。化療前患者應(yīng)完成“安全評(píng)估”——“疾病教育”——“知情同意”的流程式管理;化療期間患者需完成“療效評(píng)估與不良反應(yīng)處理”和“患者自我監(jiān)管與心理預(yù)期儲(chǔ)備”的管理和教育;化療結(jié)束后患者尚需配合完成“后續(xù)信息反饋”。保證在適合化療,且對化療具有正確認(rèn)知和接受度的患者中安全有效地開展化療。

2 實(shí)施操作

2.1患者評(píng)估

2.1.1化療適應(yīng)證 前列腺癌多西他賽化療標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)癥人群包括mCRPC和mHSPC。美國泌尿外科學(xué)會(huì)(American Urology Association,AUA)2017年指南和中國前列腺癌化療共識(shí)均推薦符合以下條件的mCRPC患者為接受化療的最佳適應(yīng)證:①未經(jīng)化療的無癥狀或有輕微癥狀且體能狀況良好(美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分0~2)的mCRPC患者;②未經(jīng)化療有癥狀但體能狀況良好(ECOG 0~2)的mCRPC患者;也可選擇用于③未經(jīng)化療有癥狀但體能狀況差(ECOG 3~4)的mCRPC患者,尤其是當(dāng)患者癥狀和體能狀況與腫瘤發(fā)展直接相關(guān)時(shí);也可繼續(xù)用于④體能狀況良好(ECOG 0~1)且既往多西他賽化療有效的mCRPC患者[10-11]。

針對mHSPC化療的最佳適應(yīng)癥,不同指南的推薦意見有所差異。與會(huì)專家一致推薦,高腫瘤負(fù)荷(內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或4個(gè)或更多骨轉(zhuǎn)移灶,其中至少有1處骨盆或脊柱外的骨轉(zhuǎn)移灶)且體能狀況適合化療的mHSPC患者在雄激素剝奪治療(Androgen deprivation Therapy,ADT)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合多西他賽化療;多數(shù)專家認(rèn)為,低腫瘤負(fù)荷mHSPC患者也可選擇性地考慮聯(lián)合使用化療,但其生存獲益需要進(jìn)一步研究觀察[10,12]。

目前沒有足夠臨床證據(jù)證明高危非轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(nmHSPC)患者可以從單純/聯(lián)合新輔助/輔助化療中獲益?;熢诟涡g(shù)前后的新輔助或輔助治療價(jià)值需要更多的前瞻性研究證實(shí)。部分與會(huì)專家仍然建議,可選擇在部分患者中將化療作為新輔助或輔助治療方案進(jìn)行臨床研究,并期待中國患者的臨床數(shù)據(jù)[13-14]。

專家共識(shí)推薦:多西他賽是可耐受化療mCRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案;對于mHSPC患者,高腫瘤負(fù)荷患者聯(lián)合化療方案值得推薦,而低腫瘤負(fù)荷患者建議選擇性使用聯(lián)合化療;化療在輔助/新輔助治療中的價(jià)值需要更多前瞻性臨床研究證實(shí),支持相關(guān)臨床試驗(yàn)研究。

2.1.2患者綜合評(píng)估與化療禁忌證 專家一致建議,在使用多西他賽化療前應(yīng)對患者體力狀況、血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能及腫瘤負(fù)荷等進(jìn)行全面評(píng)估。對多西他賽或任何一種輔料過敏或基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L的患者應(yīng)視為多西他賽化療的絕對禁忌證;存在以下情況中任意一項(xiàng)應(yīng)避免使用多西他賽化療:①膽紅素>正常值上限(upper limit of normal,ULN);②天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)>1.5×ULN合并堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)>2.5×ULN;③丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)>1.5×ULN合并ALP>2.5×ULN;④左心室射血分?jǐn)?shù)<50%。

前列腺癌患者治療期間如果出現(xiàn)3~4級(jí)毒副反應(yīng)時(shí),應(yīng)參照毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE 4.0)處理。常見嚴(yán)重毒副反應(yīng)主要包括:①發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥;②中性粒細(xì)胞數(shù)目<0.5×109/L 且持續(xù)1周以上;③重度或蓄積性皮膚反應(yīng);④重度外周神經(jīng)癥狀。若患者在減量治療時(shí)仍然出現(xiàn)以上癥狀,應(yīng)停止治療。

專家共識(shí)推薦:多西他賽化療前需全面評(píng)估患者身體狀況和腫瘤負(fù)荷狀態(tài)。對多西他賽或任何一種輔料過敏或基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L的患者是多西他賽化療的絕對禁忌證;嚴(yán)重心臟或肝功能障礙患者應(yīng)盡量避免使用化療;化療期間出現(xiàn)3~4級(jí)嚴(yán)重毒副反應(yīng)時(shí)建議參照CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥物減量甚至停藥處理。

2.2臨床操作以多西他賽為主的前列腺癌化療藥物存在一定毒副反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、乏力、過敏反應(yīng)及骨髓抑制等。因此,在臨床工作中除了及時(shí)識(shí)別各種不良反應(yīng)發(fā)生并積極有效處理外,進(jìn)行藥物化療前的常規(guī)預(yù)處理也同樣重要[15]。多西他賽的毒副反應(yīng)與劑量相關(guān),臨床通常以體表面積劑量給藥。與會(huì)專家一致同意,實(shí)施化療的科室必須具備心電監(jiān)護(hù)和必要的搶救藥物和措施,在輸注多西他賽前專科護(hù)士需嚴(yán)格按照“三查七對”制度仔細(xì)核對,確認(rèn)無誤后給藥;并強(qiáng)調(diào)??谱o(hù)士或醫(yī)師在輸液期間(尤其是第1~2次輸注時(shí))通過控制輸液速度及床旁觀察等工作,及早發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。與會(huì)專家一致同意,在輸注多西他賽前預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素(如在多西他賽使用前12 h、3 h及1 h口服7.5~9 mg地塞米松)。部分專家認(rèn)為盡管過敏反應(yīng)總體發(fā)生率低,但可能造成嚴(yán)重不良事件,建議在使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)預(yù)防性使用抗組胺類藥物(如:右氯苯那敏、氯馬斯汀、苯海拉明及異丙嗪等)。多西他賽化療過程中胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)42%~61%,部分專家建議在化療前可以考慮使用止吐類藥物[如:胃復(fù)安或5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)抑制劑]及抑酸劑(如:H2受體阻抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)[16]。

專家共識(shí)推薦:多西他賽為主的前列腺癌化療具有一定的毒副反應(yīng),但絕大多數(shù)是可預(yù)防、可逆轉(zhuǎn)和可處理的。在化療期間需充分準(zhǔn)備監(jiān)護(hù)和搶救設(shè)備,恰當(dāng)?shù)仡A(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺類、止吐類或質(zhì)子泵抑制劑可大大降低嚴(yán)重相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生,保證化療的順利進(jìn)行。

2.3療效評(píng)估與會(huì)專家一致同意,前列腺癌化療療效的評(píng)估應(yīng)該將PSA檢測、影像學(xué)檢查和患者報(bào)告臨床結(jié)局(PROs)三者相結(jié)合,進(jìn)行綜合評(píng)估[10,17]。具體療效評(píng)估指標(biāo)如下:

2.3.1前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)評(píng)估 血PSA是最常用的前列腺癌治療療效評(píng)估指標(biāo),建議每3~4周檢測1次。在接受多西他賽化療的mCRPC患者中,PSA下降超過基線值50%并維持4周以上認(rèn)為有效。PSA進(jìn)展是指PSA升高超過最低值25%且絕對值相較于最低值增加≥2 ng/mL,并經(jīng)3周后第二次PSA檢測確證。針對mHSPC患者,可以評(píng)估治療12個(gè)月后的絕對PSA應(yīng)答(即血清PSA<0.2 ng/mL,且經(jīng)3周后第二次PSA檢測確證)。

2.3.2影像學(xué)評(píng)估 按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2009(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1,RECIST 1.1)進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶的評(píng)估。按照前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組3(the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3,PCWG3)“2+2”原則進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移病灶的評(píng)估。建議在治療前24周,每8~9周進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)估,之后每12周進(jìn)行1次評(píng)估。

2.3.3疼痛緩解 骨痛是轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者最常見并嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的癥狀,可以通過簡明疼痛量表(brief pain inventory-short form,BPI -SF)進(jìn)行疼痛評(píng)估,同時(shí)記錄止痛藥使用情況。骨痛緩解是指治療后12周疼痛評(píng)分下降30%或減少2分以上,且止痛藥的用量至少?zèng)]有增加,經(jīng)2周后確認(rèn)。建議每3~4周進(jìn)行1次疼痛評(píng)估。

2.3.4生活質(zhì)量改善 根據(jù)前列腺癌治療功能評(píng)價(jià)量表(the functional assessment of cancer therapy-prostate,F(xiàn)ACT-P)進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估。建議3~4周進(jìn)行1次生活質(zhì)量評(píng)估。

2.3.5其他血液學(xué)指標(biāo)評(píng)估 包括血常規(guī)、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肝腎功能及血電解質(zhì)。對于多西他賽化療的mCRPC患者建議每隔3~4周進(jìn)行1次評(píng)估。

2.3.6PSA閃爍現(xiàn)象(PSA flare phenomenon) 是指在化療初期出現(xiàn)一過性PSA升高,之后隨著化療的進(jìn)程,PSA下降至基線值以下。PSA閃爍發(fā)生率不高,通常在治療后12周內(nèi)出現(xiàn),PSA閃爍盡管與化療療效預(yù)測無關(guān),但醫(yī)護(hù)人員和患者均需要正確認(rèn)識(shí)PSA閃爍現(xiàn)象對治療評(píng)估的意義。與會(huì)專家一致認(rèn)為,為了使可能發(fā)生PSA閃爍的患者獲得化療療效,接受化療的患者均需在治療4個(gè)周期后根據(jù)PSA變化情況最終判定療效。

專家共識(shí)推薦:接受多西他賽化療的前列腺癌患者需要通過血PSA檢測、影像學(xué)變化和PROs3個(gè)方面綜合評(píng)估。治療進(jìn)行12周后,若PSA、影像學(xué)和PROs等3項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)中至少出現(xiàn)2項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)展,才能確定患者不再臨床獲益(no longer clinically benefiting,NLCB),并停止繼續(xù)使用該單藥方案化療。

2.4不良反應(yīng)管理前列腺癌多西他賽化療最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少,其他不良反應(yīng)發(fā)生率較低(表1)。

表1 多西他賽用于治療去勢抵抗性前列腺癌不良反應(yīng)的發(fā)生率 (%)

2.4.1骨髓抑制 骨髓抑制主要包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞下降、貧血以及血小板下降,其總體發(fā)生率約為50%~60%,其中最主要的是中性粒細(xì)胞減少,但是該中性粒細(xì)胞減少是可逆轉(zhuǎn)且不蓄積的,通?;熀笾行粤<?xì)胞減少至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7 d[1,18]。與會(huì)專家一致建議患者需在化療前和化療期間密切監(jiān)測造血系統(tǒng)功能,并根據(jù)骨髓抑制嚴(yán)重程度進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)處理[19]?;熎陂g,若出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.0×109/L (或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L),多數(shù)專家建議中止化療并予以集落刺激因子治療,若同時(shí)伴有發(fā)熱,多數(shù)專家建議同時(shí)予以抗生素治療預(yù)防感染[20]。發(fā)生貧血和血小板下降情況時(shí),與會(huì)專家一致建議參照CTCAE4.0進(jìn)行分級(jí)處理。

專家共識(shí)推薦:化療前需充分評(píng)估患者骨髓儲(chǔ)備功能,若存在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L情況應(yīng)列為化療禁忌;與會(huì)專家一致建議化療期間及時(shí)復(fù)查血常規(guī),以便早期發(fā)現(xiàn)化療相關(guān)骨髓抑制的發(fā)生;化療期間,出現(xiàn)骨髓抑制情況,建議參照CTCAE4.0進(jìn)行分級(jí)藥物治療。

表2多西他賽用于前列腺癌化療不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間

不良反應(yīng)輸注期間化療后2~24h24~72h1周2周4~5周期后過敏反應(yīng) 藥物血管外滲漏 惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng) 肢體麻木、觸覺喪失等神經(jīng)毒性 骨髓抑制 脫發(fā) 體液潴留

2.4.2過敏反應(yīng) 過敏反應(yīng)是多西他賽化療的另一嚴(yán)重毒副反應(yīng),若臨床處理不及時(shí)、不得當(dāng),該毒副反應(yīng)甚至可能導(dǎo)致患者死亡。與會(huì)專家一致認(rèn)為及時(shí)識(shí)別過敏反應(yīng)的各種臨床表現(xiàn)、常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性用藥、重視過程監(jiān)測、及時(shí)處理過敏反應(yīng)是降低過敏反應(yīng)發(fā)生、提高化療安全性的必備程序。

①臨床表現(xiàn):根據(jù)嚴(yán)重程度,過敏反應(yīng)癥狀分為輕、中、重度。輕度癥狀:僅出現(xiàn)局部皮膚反應(yīng),如瘙癢、面紅、皮疹;中度癥狀:泛發(fā)性瘙癢癥,面紅加重或者皮疹,輕度呼吸困難,低血壓但收縮壓>80 mmHg;重度癥狀:嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)及皮疹等反應(yīng),如支氣管痙攣、低血壓且收縮壓<80 mmHg、泛發(fā)性蕁麻疹及血管性水腫等[1]。

②監(jiān)測:與會(huì)專家一致建議在第 1 和第 2 次輸注多西他賽過程中,應(yīng)當(dāng)在最初的至少10 min內(nèi)對患者的一般情況、血壓、心率等進(jìn)行監(jiān)測,給藥最初3~5 min需減慢滴速,及時(shí)發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)并立即進(jìn)行處理[1]。部分專家認(rèn)為在每次輸注多西他賽全過程中都需要進(jìn)行心電監(jiān)測。與會(huì)專家一致認(rèn)為,預(yù)備復(fù)蘇用的設(shè)備及藥物(包括抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和腎上腺素等)是實(shí)施化療科室化療前必備的。

③處理:輕度過敏反應(yīng):減慢滴注速度直到癥狀恢復(fù),并在床旁進(jìn)行監(jiān)護(hù)。待癥狀完全緩解后,用原計(jì)劃的輸注速度完成滴注。隨后周期仍采用標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行預(yù)處理用藥;中度過敏反應(yīng):立即停止滴注多西他賽1。靜脈注射抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素。床旁監(jiān)護(hù)患者至癥狀好轉(zhuǎn)。部分專家認(rèn)為癥狀完全緩解后可以重新輸注多西他賽,開始時(shí)應(yīng)減慢輸注速度,并逐漸提高到初始計(jì)劃速度。隨后周期除采用標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行預(yù)處理用藥外,還應(yīng)在靜脈輸注多西他賽前1 h,預(yù)防性靜脈注射抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素;嚴(yán)重過敏反應(yīng):立即停止輸注多西他賽,保證靜脈通道暢順,靜脈注射抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素1。發(fā)生過敏性休克時(shí)立即注射腎上腺素。如果低血壓持續(xù)存在,靜脈滴注升壓藥物。確保患者氣道開放、給氧;如果出現(xiàn)威脅生命的氣道阻塞,立即氣管插管或床旁氣管切開,監(jiān)護(hù)患者生命體征及血氧飽和度至癥狀好轉(zhuǎn)。與會(huì)專家一致認(rèn)為已發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者不再繼續(xù)使用多西他賽。

專家共識(shí)推薦:過敏反應(yīng)是多西他賽化療實(shí)施過程中需要臨床醫(yī)師高度重視的毒副反應(yīng)。與會(huì)專家一致認(rèn)為,加強(qiáng)化療期間的相關(guān)監(jiān)測、恰當(dāng)使用預(yù)防性用藥、準(zhǔn)確掌握并判斷過敏反應(yīng)的發(fā)生,并根據(jù)嚴(yán)重程度及時(shí)予以正確處理或搶救。出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)者,應(yīng)停止進(jìn)一步使用多西他賽化療。

2.4.3一般不良反應(yīng)及處理 ①藥物外滲:遇到藥物外滲,應(yīng)囑患者臥床休息,抬高患肢。避免活動(dòng),局部冷敷或用1%~2%利多卡因封閉。在化療間歇階段,硫酸鎂濕敷或理療。如出現(xiàn)注射部位的皮膚紅腫或疼痛、水皰并呈紫色者,應(yīng)停止用藥。②消化道癥狀:患者在接受多西他賽化療后可能會(huì)發(fā)生惡心、嘔吐等消化道癥狀。不同于鉑類,多西他賽致吐的風(fēng)險(xiǎn)低,多發(fā)生在化療后2~24 h,大多可通過使用止吐藥物預(yù)防。③體液潴留:多西他賽引起的體液潴留,多表現(xiàn)為外周性水腫,通常開始于下肢并可能發(fā)展至全身,伴體重增加3 kg或以上。偶發(fā)胸腔積液、腹水、心包積液及體重增加。其發(fā)生率及發(fā)生程度是可蓄積的,常見于化療3~5周期后[21](此時(shí)多西他賽的累積劑量為 395~505 mg/m2),停藥后多可緩解。因此,與會(huì)專家建議應(yīng)重視:(a) 化療期間應(yīng)監(jiān)測體重變化;(b) 關(guān)注手指、腳踝、腹中部區(qū)域是否有液體潴留的預(yù)兆;(c) 警惕重度體液潴留如胸膜積液,心包積液及腹水的發(fā)生。體液潴留的主要治療手段是及時(shí)合理使用利尿劑??筛鶕?jù)患者的臨床耐受性、腫瘤緩解情況以及醫(yī)師的判斷決定是否繼續(xù)多西他賽化療。④脫發(fā):多西他賽可引起脫發(fā),一般發(fā)生于化療后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi),但脫發(fā)是可逆的,一般停藥半年后可再生新發(fā)。因此,應(yīng)注意:(a) 中性洗發(fā)液,減少洗發(fā)次數(shù);(b) 保持床周圍清潔,可使用帽子或棉布頭套;(c) 高蛋白飲食。目前尚無有效的預(yù)防及治療措施。⑤疲勞:多西他賽化療可引起疲勞,主要表現(xiàn)為身體虛弱、疲乏;情緒低落、注意力不集中。呈劑量累積性,影響患者生活質(zhì)量。但化療相關(guān)疲勞不是疾病加重的表現(xiàn),可通過對癥治療與疲勞相關(guān)的因素如疼痛、貧血、營養(yǎng)不良、睡眠障礙、功能狀態(tài)低下及并發(fā)癥等來預(yù)防。此外,患者應(yīng)保持適量的運(yùn)動(dòng),避免長時(shí)間(超過半天)臥床。一旦出現(xiàn)疲勞應(yīng)注意:(a)按摩療法等物理治療可緩解疲勞感;(b) 均衡膳食,保持良好的營養(yǎng)狀態(tài);(c) 提高休息和睡眠質(zhì)量,如睡前洗熱水澡可幫助睡眠;(d) 心理干預(yù),關(guān)注患者的心理需要和社會(huì)需要。⑥神經(jīng)毒性:多西他賽可引起神經(jīng)毒性,多發(fā)生在化療后24~72 h,呈劑量累積性。研究報(bào)道,累積劑量大于250 mg/m2時(shí)開始出現(xiàn)。一般對癥處理即可,出現(xiàn)重度外周神經(jīng)癥狀,多西他賽的劑量應(yīng)減至 60 mg/m2。⑦皮膚毒性多西他賽可引起皮膚毒性,皮疹常見于手、足,也可在手臂、面部和胸部。一般對癥處理,出現(xiàn)重度皮膚反應(yīng),多西他賽劑量應(yīng)減至60 mg/m2。

專家共識(shí)推薦:多西他賽化療可能并發(fā)以下毒副作用:藥物外滲、消化道反應(yīng)、體液潴留、脫發(fā)、疲勞、神經(jīng)毒性、皮膚毒性等,這些毒副反應(yīng)發(fā)生率不高,且可逆可控,一般不會(huì)造成嚴(yán)重不良后果。

2.5特殊人群處理

2.5.1合并代謝性疾病患者 對前列腺癌化療患者應(yīng)重視是否有糖尿病、痛風(fēng)等伴隨疾病狀況,化療前詢問患者有無糖尿病史、痛風(fēng)史以及相關(guān)用藥情況,并在病史中予以記錄。在多西他賽化療開始前,應(yīng)進(jìn)行血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、肝腎功能等評(píng)估。

對于糖尿病血糖控制良好者,化療前使用地塞米松有可能引起血糖一過性升高,但很少引起糖尿病相關(guān)急癥如酮癥酸中毒或高滲性昏迷發(fā)生,可建議患者保持糖尿病飲食同時(shí)維持標(biāo)準(zhǔn)藥物治療劑量。對于化療前基礎(chǔ)血糖水平控制不佳的糖尿病患者,化療可能引起血糖較大幅度的波動(dòng),建議應(yīng)予以餐前+睡前血糖監(jiān)測,了解血糖變化,必要時(shí)邀請內(nèi)分泌科醫(yī)師會(huì)診,調(diào)整降糖藥物的劑型或劑量[22]。

對于痛風(fēng)患者,建議化療期間避免進(jìn)食高嘌呤食物(如動(dòng)物內(nèi)臟)、限制肉類與海鮮的攝入,鼓勵(lì)多飲水,不飲酒?;颊呷绯霈F(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作,應(yīng)及時(shí)使用非甾體類抗炎藥、秋水仙堿或者糖皮質(zhì)激素治療,并邀請專科醫(yī)師會(huì)診[23]。在急性期后可使用降低血尿酸的藥物如抑制尿酸生成的別嘌醇、非布司他和促進(jìn)尿酸排出的苯溴馬隆、丙磺舒等藥物治療?;熐耙逊么祟愃幬镎邿o需特別停藥,可在化療期間繼續(xù)維持服用。

專家共識(shí)推薦:應(yīng)重視化療實(shí)施過程中,糖尿病與痛風(fēng)等代謝性疾病對患者的影響,常規(guī)詢問糖尿病與痛風(fēng)病史,注意飲食調(diào)節(jié)、血糖和血尿酸監(jiān)控,化療期間積極維持原代謝疾病的藥物治療,必要時(shí)與相關(guān)學(xué)科聯(lián)系進(jìn)行相關(guān)藥物的劑量調(diào)整。

2.5.2心功能不全患者 多西他賽的心臟毒性發(fā)生率較低,主要的心血管副作用有心率失常(發(fā)生率2%)、心肌毒性(發(fā)生率<1%)、高血壓(發(fā)生率約2%)[24]。由于多西他賽體液潴留副作用會(huì)導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加,因此,心功能不全患者應(yīng)用時(shí)需注意有誘發(fā)心衰可能[25]。去勢抵抗前列腺癌患者由于采用多西他賽聯(lián)合潑尼松治療,需考慮潑尼松所致的心血管副作用,可根據(jù)患者是否存在心功能不全臨床癥狀調(diào)整藥物用量[26-27]?;熎陂g,左心室射血分?jǐn)?shù)<50%或比基線下降>20%,建議中止化療。

專家共識(shí)推薦:多西他賽的心臟毒性發(fā)生率低,采用多西他賽化療可根據(jù)患者是否存在心功能不全臨床癥狀調(diào)整藥物用量。

2.5.3肝功能異?;颊?多西他賽在肝臟代謝,經(jīng)膽汁排泄。膽紅素和(或)轉(zhuǎn)氨酶升高可致多西他賽清除減少,膽紅素輕中度升高甚至有導(dǎo)致致死性毒性的危險(xiǎn)??鼓[瘤藥物肝損害的診斷比較困難,一般符合以下條件時(shí),認(rèn)為藥物性肝損害可能性較大:化療前無肝臟基礎(chǔ)病,化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常,停藥后肝損害改善,再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴(yán)重[28-29]。

臨床研究沒有專門報(bào)告多西他賽出現(xiàn)肝功能損害的情況,提示患者出現(xiàn)肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)較低[1,30]。前列腺癌多西他賽化療致肝損害多源于合并治療手段。一旦出現(xiàn)肝損害,應(yīng)停藥或減量,并根據(jù)肝損害的程度決定下一步治療策略。大多數(shù)患者的肝功能在停藥后可恢復(fù)正常[31]。

專家共識(shí)推薦:膽紅素高于1倍ULN,或AST/ ALT>1.5倍ULN且ALP>2.5倍ULN時(shí),禁用多西他賽;對于沒有達(dá)到禁用標(biāo)準(zhǔn)的肝功能異?;颊?,建議給予75%的化療劑量。

2.5.4消化道潰瘍患者 多西他賽引起胃腸道事件如胃腸道潰瘍或穿孔極為罕見。多西他賽前列腺癌化療引起消化道潰瘍的報(bào)道多出現(xiàn)在其單周化療方案或聯(lián)合其他化療藥物使用時(shí)出現(xiàn)。對于合并消化道潰瘍患者,可以使用抑酸藥、保護(hù)胃黏膜藥物等對癥治療[32]。

專家共識(shí)推薦:多西他賽引起消化道潰瘍極為罕見,對于合并消化道潰瘍的患者,可使用抑酸等藥物對癥治療。

2.5.5免疫功能低下患者 對于免疫功能低下的去勢抵抗前列腺癌患者,尚沒有多西他賽應(yīng)用的臨床報(bào)道??蓞⒄斩辔魉愔委煶扇嗣庖呷毕菥C合征(adult immunodeficiency syndrome,AIDS)相關(guān)的卡波氏肉瘤[33]。

劑量調(diào)整方案如下:①治療過程中堿性磷酸酶上升小于5倍正常值上限、AST上升1.6至5倍正常值上限,劑量減少20%。②治療過程中ALP或AST上升大于等于5倍或膽紅素水平大于正常值上限,則需要延遲應(yīng)用,待指標(biāo)正常后重新開始,劑量減少20%。③治療過程中如出現(xiàn)2度外周神經(jīng)病變,則需要停藥,直到病變緩解到1度,重新開始劑量100%。如果再次出現(xiàn)2度外周神經(jīng)病變,或者病變不能緩解,停藥。但需要注意多西他賽需要避免與利托那韋——一種治療人類免疫缺陷病毒[(human immunodeficiency virus,HIV)的強(qiáng)效蛋白酶抑制劑]合用,后者能減少多西他賽的血漿清除率,導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥[34]。

專家共識(shí)推薦:對于免疫功能低下的去勢抵抗前列腺癌患者,尚沒有多西他賽應(yīng)用的臨床報(bào)道,可參考多西他賽其他腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)。

編輯和執(zhí)筆專家(按姓氏筆劃排序)

馬 琪 寧波市第一醫(yī)院泌尿外科

李永紅 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿外科

楊 斌 上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科

吳開杰 西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

陳 偉 溫州市第一附屬醫(yī)院泌尿外科

范欣榮 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科

賀大林 西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

盛錫楠 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

董柏君 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

曾 津 西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

曾 浩 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

虞 巍 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

參與審稿和討論專家(按姓氏筆劃排序)

王共先 南昌醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

孔垂?jié)?中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

孫忠全 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科

楊 勇 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿外科

何志嵩 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

徐丹楓 上海瑞金醫(yī)院泌尿外科

徐 勇 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

郭劍明 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科

薛學(xué)義 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

薛 蔚 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

魏 強(qiáng) 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

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(編輯 王 瑋)

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