楊 倩 劉 軍 丁和遠(yuǎn) 查兵兵 黃新梅 吳躍躍 楊 敏 張 瑞 孫田歌 于志艷 陳灶萍 李 悅

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200240)

爆發(fā)性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)最先于2000年由Imagawa等報(bào)道[1],因其發(fā)病率低且預(yù)后差,臨床上受到極大的關(guān)注。據(jù)Imagawa等[2]報(bào)道FT1DM在日本的發(fā)病率為20%,然而在我國(guó)其發(fā)病率僅為1.5%～5.45%[3],且常發(fā)生于孕期,在妊娠晚期診斷發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM),產(chǎn)后發(fā)生FT1DM非常罕見(jiàn),本院近期收治1例,現(xiàn)報(bào)道如下。

病史回顧患者,女性,35歲,入院6周前發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高,惡心伴嘔吐1天于2017年11月中旬入院。患者于妊娠第28周行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT),結(jié)果正常。妊娠36周時(shí)發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高,在7 mmol/L左右,診斷GDM。當(dāng)時(shí)予患者胰島素強(qiáng)化治療。剖宮產(chǎn)前1天患者自測(cè)血糖,空腹5 mmol/L,餐后2 h血糖6.7 mmol/L左右。于2017年11初行剖腹產(chǎn),產(chǎn)后自行監(jiān)測(cè)血糖,空腹在5 mmol/L,餐后6.1～7.0 mmol/L,血糖穩(wěn)定2天后停胰島素。2017年11中旬患者晨起自覺(jué)全身酸痛,乏力,測(cè)體溫38.4 ℃,大量飲水后中午復(fù)測(cè)體溫37.8 ℃,次日晨患者全身酸痛和乏力癥狀完全緩解,體溫恢復(fù)正常。2天后患者吃晚飯時(shí)出現(xiàn)反復(fù)惡心、嘔吐,自測(cè)手指血糖32.7 mmol/L,遂至急診。急查血糖31.5 mmol/L;尿常規(guī):尿糖(++++),尿酮體(++++);血?dú)夥治?PH值7.24;診斷糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)?；颊哂枰源罅垦a(bǔ)液和胰島素治療,并收治入院。患者既往因育第1胎時(shí)診斷GDM,產(chǎn)后血糖恢復(fù)正常,故育第2胎時(shí)很關(guān)注血糖監(jiān)測(cè)?；颊吣赣H為2型糖尿病患者?；颊叻裾J(rèn)其他疾病。

入院查體 血壓100/65 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,下同),身高160 cm,體重64 kg,BMI 25 kg/m2。扁桃體無(wú)腫大,未見(jiàn)充血;心率75次/分,律齊,未聞及心臟雜音;肺部呼吸音清,未聞及干濕性啰音;下腹部剖宮產(chǎn)傷口已愈合,傷口干燥,未見(jiàn)紅腫,滲出。入院期間患者相關(guān)檢查:CRP 24 mg/L (<10 mg/L),血常規(guī)正常,抗胰島細(xì)胞抗體(-),抗胰島素抗體(-),血清抗谷氨酸脫羧酶抗體(-),自身抗體:抗U1-RNP弱陽(yáng)性,余抗體均陰性。呼吸道8項(xiàng)檢查(測(cè)抗體IgM)呼吸道合胞病毒抗體(-),腺病毒抗體(-),流感病毒A型(-),流感病毒B型(-),副流感病毒抗體(-),肺支原體和衣原體(-),嗜肺軍團(tuán)菌(-)。病毒抗體:巨細(xì)胞病毒抗體IgM(-),單純皰疹病毒1型抗體IgM(-),單純皰疹病毒2型抗體IgM(-),巨細(xì)胞病毒抗體IgG(+),單純皰疹病毒1型抗體IgG(+),單純皰疹病毒2型抗體IgG(-)。CD3+:77.6%(50%～84%),CD3+CD8+:26.4% (15%～44%),CD3+CD4+49.9%(27%～51%),CD3-CD19+:12.5%(5%～18%),NK(CD3-/CD16+56+):9.7%(7%～40%)。尿微量白蛋白/尿肌酐37 mg/g(<20 mg/g),血淀粉酶85 U/L (30～110 U/L),T31.1 noml/L (1.3～3.1 nmol/L),FT32.7 pmol/L (3.0～6.8 pmol/L),FT41.75 pmol/L (12.00～22.00 pmol/L),TSH 6.96 mIU/L (0.27～4.20 mIU/L),TPOAb 及TgAb均陰性,空腹C肽<0.003 nmol/L (0.37～1.47 nmol/L),餐后2 h C肽<0.003 nmol/L,糖化血紅蛋白(HbA1C):6.4%。肝功能、腎功能、心肌酶均正常。中上腹CT平掃示:膽囊結(jié)石,左腎小結(jié)石。乳腺B超示哺乳期乳腺,左腋下淋巴結(jié)增大。子宮B超示子宮形態(tài)增大宮腔內(nèi)低弱回聲。

診斷 該例患者妊娠晚期診斷GDM,產(chǎn)后血糖恢復(fù)正常,并且患者停止胰島素治療。此次起病急,產(chǎn)后監(jiān)測(cè)血糖一直正常,并于發(fā)生流感癥狀第2天出現(xiàn)以DKA為首發(fā)癥狀到我院就診,空腹血糖31.5 mmol/L,空腹C肽<0.003 nmol/L,餐后2 h C肽<0.003 nmol/L,HbA1C:6.4%。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,確診FT1DM[4]。治療:住院期間予以患者大量補(bǔ)液和胰島素泵治療,血糖逐步穩(wěn)定。

討論FT1DM自2000年報(bào)道以來(lái),越來(lái)越多的被發(fā)現(xiàn)。2004年Tanaka等[5]根據(jù)收集全日本大約116個(gè)FT1DM制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。2012年Imagawa等[4]重新制定新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷需具備以下3點(diǎn):(1)血糖癥狀出現(xiàn)1周內(nèi)即發(fā)展為酮癥或者DKA;(2)首診血糖≥16.0 mmol/L,HbA1c<8.7%;(3)尿C肽<10 μg/g或空腹C肽<0.1 nmol/L,餐后C肽<0.17 nmol/L。FT1DM還有其他特征:(1)胰島相關(guān)抗體陰性;(2)部分患者血淀粉酶升高;(3)患者起病前常有流感或胃腸道癥狀;(4)在胰島素治療前疾病的潛伏期可以為1～2周;(5)可發(fā)生在妊娠期間或者產(chǎn)后;(6)FT1DM患者中常常發(fā)現(xiàn)HLA DRB:04:05-DQB1*04:01。

FT1DM目前發(fā)病機(jī)制不明,可能與HLA基因型、自身免疫及病毒感染等有關(guān)。HLA-Ⅱ類分子常被發(fā)現(xiàn)在FT1DM中[6]。因CTLA-4在免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用,2011年Imagawa等[7]通過(guò)獲取FT1DM患者外周血CTLA-4與T1DM和T2DM外周血CTLA-4行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn):FT1DM患者CD4+上CTLA-4減少且CTLA-4與細(xì)胞增殖呈負(fù)相關(guān)。FT1DM患者因CTLA-4低表達(dá)而導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞增多,從而加速免疫反應(yīng)。目前有很多關(guān)于病毒感染在FT1DM中的報(bào)道,包括人單純皰疹病毒6,腮腺炎病毒,柯薩奇病毒,EB病毒,腸道病毒和巨細(xì)胞病毒等。Chiou等[8]報(bào)道1例由人單純皰疹病毒6導(dǎo)致藥物超敏反應(yīng)后發(fā)生的FT1DM。Yoneda等[9]報(bào)道1例由巨細(xì)胞病毒導(dǎo)致的FT1DM。Imagawa等[7]指出病毒感染可能是加速免疫反應(yīng)而導(dǎo)致FT1DM的關(guān)鍵點(diǎn),它可以感染胰島β細(xì)胞,并導(dǎo)致β細(xì)胞死亡,從而使得糖尿病成爆發(fā)式發(fā)病。本例患者產(chǎn)后免疫逐步恢復(fù)過(guò)程中,由于呼吸道病毒感染,促發(fā)針對(duì)胰島β細(xì)胞免疫反應(yīng),從而導(dǎo)致產(chǎn)后FT1DM的發(fā)生。

文獻(xiàn)檢索自2010年至2017年僅報(bào)道2例產(chǎn)后出現(xiàn)FT1DM[10-11],相對(duì)于產(chǎn)后,孕期報(bào)道了42例FT1DM。FT1DM會(huì)給孕婦和胎兒帶來(lái)嚴(yán)重危害,比如早產(chǎn),甚至母嬰死亡[12-13]。臨床中及早診斷和治療尤為重要。如前述治療上與DKA基本一致,但因患者胰腺功能基本完全損害,故患者預(yù)后差,一般需要終身使用胰島素治療。FT1DM因其非常罕見(jiàn),而又因該病常以DKA起病,臨床中很多年輕醫(yī)生遇見(jiàn)該病時(shí)往往診斷DKA,而忽略患者胰島功能幾乎完全受損。故臨床中在掌握常見(jiàn)病的同時(shí)也要加強(qiáng)對(duì)少見(jiàn)疾病的學(xué)習(xí)。就本例患者,臨床指標(biāo)和患者病史貫穿疾病診斷過(guò)程,我們需要做的是抓住線索,將FT1DM正確診斷出來(lái)。