張瑩 宋璧麟

結(jié)直腸癌是我國及西方國家常見的惡性腫瘤，據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)癌癥協(xié)作組(Global Burden of Disease Cancer Collaboration)統(tǒng)計，全球每年約有80萬人死于結(jié)直腸癌 (Colorectal Cancer,CRC)[1]。在美國，結(jié)直腸癌仍然是癌癥死亡的第二位主要原因[2]，我國國家癌癥中心的數(shù)據(jù)也顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率高居惡性腫瘤的第五位[3]。盡管結(jié)直腸癌的早期篩查、早期診斷技術(shù)和治療方案不斷進(jìn)步和完善，但相對較差的預(yù)后和生存質(zhì)量仍然帶來沉重的社會衛(wèi)生經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用有效的預(yù)防措施降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率、改善結(jié)直腸癌病人的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義，對全球公共衛(wèi)生事業(yè)也將產(chǎn)生重大影響。

阿司匹林又稱乙酰水楊酸，是一種常用的非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)，于1899年上市,作為解熱鎮(zhèn)痛藥物被廣泛用于頭痛、神經(jīng)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。隨著臨床數(shù)據(jù)的不斷積累和對其機制的逐步認(rèn)識，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有多種藥理作用，并被廣泛用于急性冠脈綜合征的抗血小板治療[4]、冠狀動脈支架植入術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù)的術(shù)后二級預(yù)防[5]等領(lǐng)域。在使用阿司匹林預(yù)防和治療心血管疾病的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林極有可能具有一定的抗癌癥作用，并被越來越廣泛的用于乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的預(yù)防或治療[6-7]。而最近數(shù)十年大量的基礎(chǔ)研究、臨床研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林在結(jié)直腸癌的預(yù)防中具有重大的潛力[8]。本篇將整理當(dāng)前阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防的觀察性研究和隨機對照臨床試驗研究證據(jù)，并針對存在的證據(jù)缺口及并發(fā)癥問題和指南推薦意見進(jìn)行綜述。

一、阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防的觀察性研究證據(jù)

阿司匹林具有結(jié)直腸癌預(yù)防作用的報道最早見于Kune等[9]在1988年的一項回顧性研究。此后，1994年，一項前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林的人群結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌的發(fā)生率均顯著降低[10]。2015年Hsu等[11]對5項病例對照研究和5項隊列研究共17 187名病人的薈萃分析結(jié)果顯示，規(guī)律服用阿司匹林可降低31%的結(jié)直腸癌發(fā)病率(比值比(Odds Ratio,OR)=0.69，95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)0.64～0.74)。同年晚些時候，來自丹麥的學(xué)者也指出[12]，對于長期規(guī)律服用低劑量阿司匹林(75～150 mg)達(dá)5～13年的人群，結(jié)直腸癌患病風(fēng)險可降低27%(OR=0.73,95%CI0.54～0.99)。2017年Soriano等[13]也對在不患有心血管疾病的病人中使用低劑量阿司匹林是否會影響結(jié)直腸癌發(fā)病率進(jìn)行了研究。該研究共納入109 426名服用低劑量阿司匹林的病人和154 056名未服用阿司匹林的病人，經(jīng)過平均5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林可降低18%的結(jié)直腸癌發(fā)生率(OR=0.82,95%CI0.76～0.89)[13]。由于阿司匹林越來越廣泛地應(yīng)用于心血管疾病領(lǐng)域，出現(xiàn)了大量關(guān)于使用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病二級預(yù)防的隨機對照臨床試驗研究，通過二次分析這類研究的病人數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林可以較大程度的降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險[14]。一項針對4項此類研究的薈萃分析也表明，每天服用75～300 mg阿司匹林5年以上，可以降低24%的遠(yuǎn)期罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險(發(fā)病率風(fēng)險系數(shù)(Hazard Ratio)=0.76,95%CI0.60～0.96)[15]。同時，其他公共衛(wèi)生和流行病學(xué)研究業(yè)已證實，阿司匹林具有較好的結(jié)直腸癌的預(yù)防作用[16-17]。

二、阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防的隨機對照臨床試驗研究證據(jù)

盡管目前已經(jīng)有大量的觀察性研究證實阿司匹林具有較好的結(jié)直腸癌預(yù)防作用，但目前直接研究阿司匹林結(jié)直腸癌預(yù)防作用的隨機對照臨床試驗的結(jié)果尚不盡如人意。Physicians’ Health Study (PHS)[18]采用隨機對照的方法納入22 071名男性醫(yī)師，比較了分別隔日服用325 mg阿司匹林與安慰劑的結(jié)直腸癌預(yù)防效果。經(jīng)過12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用與結(jié)直腸癌的發(fā)病率無明顯相關(guān)[18]。Women’s Health Study (WHS)[19]是目前研究阿司匹林用于結(jié)直腸癌初級預(yù)防的樣本量最大的隨機對照臨床試驗之一，該試驗比較了分別隔日服用100 mg阿司匹林(19 934名受試者)與安慰劑(19 942名受試者)的結(jié)直腸癌預(yù)防效果。經(jīng)過為期10年的隨訪，研究者未能證實阿司匹林具有預(yù)防結(jié)直腸癌的作用[19]。而對于攜帶遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposiscolorectal cancer，HNPCC)，又稱林奇綜合征，一種常染色體顯性遺傳的結(jié)直腸癌綜合征)基因的病人，結(jié)直腸腺瘤/癌預(yù)防研究(colorectal adenoma/carcinoma prevention program 2,CAPP2)納入861例HNPCC病人并在研究初期完成2.5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在該隨訪期內(nèi)每天使用600 mg阿司匹林并不能降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險[20]。將該研究隨訪期延長至4.5年后，研究者發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以顯著降低HNPCC基因攜帶者的結(jié)直腸癌發(fā)病率(HR=0.41; 95%CI0.19～0.86)[21]，但該研究結(jié)果是否也適用于不攜帶HNPCC基因的普通病人還有待進(jìn)一步研究。同樣，在結(jié)直腸腺瘤(已證實的結(jié)直腸癌高危因素)病人中使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防的兩項研究AFPPS研究[22]( the aspirin/folate polyp prevention study),CALGB研究[23](Cancer and Leukaemia Group B))也發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可降低4%～39%的結(jié)直腸腺瘤癌變風(fēng)險，說明阿司匹林在普通個體中的結(jié)直腸癌預(yù)防作用并不明顯，并且這種微弱的預(yù)防作用很容易受到其他混雜因素的干擾，這些混雜因素也在一定程度上導(dǎo)致了隨機對照臨床試驗無法得出明確的有效性結(jié)論。

三、阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防的證據(jù)缺口

我們不難發(fā)現(xiàn)，針對阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防效果的觀察性研究和隨機對照臨床試驗得出了明顯不一致的結(jié)論，觀察性研究中發(fā)現(xiàn)阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的作用并未在隨機對照臨床試驗研究中得到證實[24]。筆者分析可能有以下原因：

觀察性研究中的研究人群大多合并有心腦血管疾病，服用阿司匹林的主要目的為心血管疾病的治療或預(yù)防；一方面，心腦血管疾病與結(jié)直腸癌形成之間的死亡競爭關(guān)系可能導(dǎo)致一部分病人在發(fā)展為結(jié)直腸癌之前即已因心血管疾病死亡，另一方面，由于阿司匹林的心血管疾病預(yù)防作用導(dǎo)致的“幸存者偏差”同樣掩蓋了一部分結(jié)直腸病人的診斷。同時，這類觀察性研究部分以全因死亡率為研究終點，全因死亡率的下降很可能是由于阿司匹林導(dǎo)致的心因性死亡率的降低，而非結(jié)直腸癌發(fā)病率的降低[25]。并且由于觀察性研究天然存在的研究偏倚，部分混雜因素?zé)o法通過統(tǒng)計方法得到有效平衡，因此需要對其研究結(jié)論進(jìn)行慎重考量。

在隨機對照臨床試驗中，由于不同研究采用了不同的病人入選標(biāo)準(zhǔn)[26]，研究人群存在差異[27]，同時阿司匹林的具體劑量各不相同，隨訪時間長短不一，這些原因均可能導(dǎo)致無法明確阿司匹林的結(jié)直腸癌預(yù)防作用。觀察性研究提示阿司匹林僅可相對降低10%～20%的結(jié)直腸癌發(fā)病率，要在隨機對照臨床試驗中明確這一并不顯著的預(yù)防效果，必須保證足夠大的樣本量和較長的隨訪時間。但是，隨訪過程中病人的用藥依從性很難得到保證，阿司匹林實際用藥量可能遠(yuǎn)低于試驗設(shè)計；并且隨著時間的推移，對照組中需要使用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病預(yù)防或治療的病人的比例也會不斷增加，導(dǎo)致很大數(shù)量的病人交叉換組。這些原因均可導(dǎo)致最終結(jié)果出現(xiàn)偏移而無法明確阿司匹林的結(jié)直腸癌預(yù)防作用，目前正在進(jìn)行的ARRIVE研究[28]、ASCOLT研究[29]和ASPIRED研究[30]將有望為該話題提供新的證據(jù)。

由于以上觀察性研究和隨機對照臨床試驗存在的天然或人為的不足，對其結(jié)論也應(yīng)持有一定的保留態(tài)度。針對這部分證據(jù)缺口，未來的研究設(shè)計還需更加嚴(yán)謹(jǐn)和科學(xué)，包括明確的研究人群(嚴(yán)格的病人入選和排除標(biāo)準(zhǔn))，全面詳細(xì)的隨訪，選擇恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析方法，以及正確的結(jié)果解讀。

四、阿司匹林用于結(jié)直腸癌預(yù)防存在的并發(fā)癥問題

通過對關(guān)于阿司匹林的RCT研究中報道的不良事件分析發(fā)現(xiàn)，長期規(guī)律性服用阿司匹林可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥，其中以消化道出血最為常見和嚴(yán)重。一項包括35項RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每日服用75～325 mg的阿司匹林可增加31%的胃腸道出血事件(HR=1.31,95%CI1.21～1.42)[31]，即使在沒有消化道出血史，或未服用其他抗凝或者抗血小板藥物的病人中，規(guī)律服用該劑量的阿司匹林可在每1 000人中導(dǎo)致1～2個消化道出血事件。同時大多數(shù)研究也表明，出血事件的發(fā)生率呈明顯的劑量依賴性，每日服用300～325 mg阿司匹林的病人出血事件發(fā)生率明顯高于僅服用75～162.5 mg者[32]。2015年，Cuzick等[33]也發(fā)現(xiàn)，相對于更高劑量，75～325 mg/d的低劑量阿司匹林可兼顧較好的結(jié)腸癌預(yù)防效果與相對較低的出血并發(fā)癥發(fā)生率。而2016年的一項納入11項RCT研究共計104 101名病人的薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)過5年的隨訪，每日服用100 mg阿司匹林可有效降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率，并且相對較少發(fā)生胃腸道出血，同時具有較好的病人用藥依從性[34]。但也有學(xué)者報道，長期服用阿司匹林引起的出血事件除了與其劑量相關(guān)以外，還可能與用藥的時間長短有關(guān)。Rothwell等[35]在2012年發(fā)表的一篇包括51項RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相關(guān)的顱外出血事件(以消化道出血為主)大多數(shù)發(fā)生于開始使用阿司匹林治療后的3年內(nèi)，作者據(jù)此認(rèn)為長期使用低劑量(3年以上，<300 mg)阿司匹林可能并不會增加出血風(fēng)險，但該研究并未說明長期使用阿司匹林的病人的用藥依從性情況，其結(jié)論尚需更多的證據(jù)支持。因此，目前關(guān)于使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防的目標(biāo)人群、藥物劑量及使用時間等還存在諸多爭議，高度提示有必要針對不同風(fēng)險的病人采取個體化的精準(zhǔn)治療策略，以確定最有可能從預(yù)防性阿司匹林使用方案中受益的病人個體[36]。

五、阿司匹林用于結(jié)直腸預(yù)防的指南推薦意見

盡管目前尚無真正意義上完美無缺的隨機對照臨床試驗證實阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的確切效果，但高度一致的流行病學(xué)研究結(jié)果和部分臨床試驗結(jié)果已經(jīng)提供了足夠的證據(jù)支持使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌的預(yù)防。2007年美國預(yù)防服務(wù)工作組(United States Preventive Services Task Force,USPSTF)發(fā)布的關(guān)于使用阿司匹林等非甾體抗炎藥預(yù)防結(jié)直腸癌的聲明中，并不推薦常規(guī)使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌的預(yù)防[37]；然而到2016年，工作組對該聲明進(jìn)行了更新，改為推薦使用低劑量的阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌(B等推薦)[38]，并指出目前的研究證據(jù)已經(jīng)具有足夠效力支持在50～59歲同時合并有心血管疾病風(fēng)險因素的病人中使用低劑量阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防[38]，這也使阿司匹林成為第一個有官方推薦背景的常規(guī)用于結(jié)直腸癌預(yù)防的化學(xué)藥物。但值得注意的是，USPSTF的聲明同時也強調(diào)在使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防時應(yīng)當(dāng)密切注意并發(fā)癥問題，并呼吁進(jìn)行更廣泛和深入的研究，探索阿司匹林發(fā)揮結(jié)直腸預(yù)防作用的基礎(chǔ)機制。

筆者認(rèn)為，在決定是否使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌預(yù)防時，應(yīng)該綜合病人的危險因素、治療意愿以及效益-風(fēng)險比等多種因素進(jìn)行全面的評估，以期在最低的風(fēng)險水平達(dá)到最好的預(yù)防效果[39]。對于相對年輕(如逾期壽命長于10年)、無出血風(fēng)險、有動脈粥樣硬化性心血管疾病高危因素或者已患有該類疾病的病人，如果病人同時有服用阿司匹林的意愿及條件，可以使用低劑量阿司匹林用于結(jié)直腸癌的預(yù)防，并在服藥過程中進(jìn)行規(guī)律的胃腸道出血監(jiān)測；但對于年齡較大，合并有其他嚴(yán)重疾病，出血風(fēng)險高或正在服用其他抗凝或抗血小板藥物的病人，使用阿司匹林進(jìn)行結(jié)直腸癌的預(yù)防會明顯增加出血風(fēng)險，預(yù)防結(jié)直腸癌的效果無法保證，此時不建議使用阿司匹林。

六、展望

基于以上證據(jù)，筆者認(rèn)為阿司匹林極可能具有一定的結(jié)直腸癌預(yù)防作用，但其預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳劑量、作用機制、效應(yīng)與并發(fā)癥的平衡等還需進(jìn)一步深入研究。隨著高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的不斷產(chǎn)生，對結(jié)直腸癌發(fā)病機制和阿司匹林藥理作用研究的進(jìn)一步深入，我們相信，阿司匹林有望作為結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防藥物使全人類受益。