毛玉林(綜述) 黃俊峰 諸杜明(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200032)

黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞(mucosal-associated invariant T cells,MAIT細(xì)胞)是Porcelli等[1]在1993年研究DN(CD4-CD8-)T細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)的一群進(jìn)化保守的T淋巴細(xì)胞,此類細(xì)胞選擇性分布在腸道黏膜固有層[2]。2012年Kjer-Nielsen等[3]首次報道了MAIT細(xì)胞的活化配體,極大地推動了MAIT細(xì)胞在感染性疾病中的研究。與傳統(tǒng)淋巴細(xì)胞識別肽類抗原不同,MAIT細(xì)胞識別的抗原來源于微生物所特有的核黃素合成通路的代謝產(chǎn)物。在感染過程中,抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC)吞噬并處理病原菌,抗原與主要組織相容性復(fù)合物相關(guān)蛋白1 (major histocompatibility complex class I-like molecule,MR1)結(jié)合,呈遞給MAIT細(xì)胞,MAIT細(xì)胞迅速釋放干擾素γ(interferon γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和細(xì)胞毒性分子,發(fā)揮抗感染的生物學(xué)效應(yīng)[4]。本文就MAIT細(xì)胞在感染性疾病中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

MAIT細(xì)胞的性質(zhì)及特點(diǎn)MAIT細(xì)胞表型為TCRVɑ7.2+CD3+CD4-CD161++,其主要起源于一群Th17型、具有組織傾向性的CD161++CD8+T細(xì)胞,而且大部分MAIT細(xì)胞都是CD8ɑɑ細(xì)胞[5]。MAIT細(xì)胞作為一類固有樣淋巴細(xì)胞,具有固有免疫和適應(yīng)性免疫的雙重特征,當(dāng)微生物入侵機(jī)體時,它可以迅速釋放炎癥介質(zhì),在固有免疫和適應(yīng)性免疫之間架起一座橋梁[6],而研究MAIT細(xì)胞在感染中的作用及其機(jī)制,對于理解機(jī)體與微生物之間的關(guān)系大有裨益。

MAIT細(xì)胞具有2個進(jìn)化保守的特征:有一條相對固定的T細(xì)胞受體(T cell antigen receptor,TCR)ɑ鏈和被MR1所限制[7]。其產(chǎn)生于胸腺,并在胸腺重排其相對固定的TCR ɑ鏈序列,MAIT細(xì)胞可以被CD4+CD8+胸腺細(xì)胞陽性選擇,但是這種選擇需要胸腺細(xì)胞表達(dá)MR1。在人類胎兒期胸腺M(fèi)AIT細(xì)胞未成熟且稀少,成熟發(fā)生在其離開胸腺、暴露于黏膜層細(xì)菌的情況下,與B細(xì)胞和共生菌發(fā)生相互作用,擴(kuò)增并且轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浶蚆AIT細(xì)胞[6]。MAIT細(xì)胞擴(kuò)增依賴于細(xì)菌和B細(xì)胞,無菌小鼠檢測不到MAIT細(xì)胞。所以,MAIT細(xì)胞在黏膜層中聚集較多,尤其是腸道黏膜固有層,可占到腸道黏膜組織T細(xì)胞的4%～10%。人類外周血和肝臟組織中的MAIT細(xì)胞含量也特別豐富,可占血液中所有T細(xì)胞的1%～10%,可占肝臟中所有T細(xì)胞的20%～50%[8-9]。

動物實(shí)驗(yàn)表明[7],缺乏MR1小鼠的T細(xì)胞亞群是缺乏MAIT細(xì)胞的。MR1是一種在哺乳動物之間進(jìn)化保守、單一形態(tài)的類MHCⅠ分子,其配體結(jié)合域在人和小鼠之間有90%的同源序列,并且在功能上有高度的交叉反應(yīng),人和小鼠的MAIT細(xì)胞可以被來自其他種系的MR1激活。表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞的MR1主要功能是提呈抗原給MAIT細(xì)胞,進(jìn)而激活MAIT細(xì)胞。可以說,MR1是MAIT細(xì)胞發(fā)揮正常功能所需的最重要的提呈分子。MR1也是高度依賴與配體的結(jié)合才能表達(dá)在細(xì)胞膜上。正常情況下,細(xì)胞表面僅表達(dá)少量MR1,與配體共培養(yǎng)可以穩(wěn)定增加MR1的表面表達(dá)[3],而清除配體可以減少M(fèi)R1表達(dá)。McWilliam等[10]認(rèn)為,不同解剖部位的細(xì)胞表達(dá)MR1的水平直接與局部的抗原水平呈正比。

激活MAIT細(xì)胞的配體研究發(fā)現(xiàn)的第1個MR1配體是6-甲酰蝶呤(6-formyl pterin,6-FP)[3],6-FP是葉酸(維生素B9)的天然光降解產(chǎn)物,普遍存在于細(xì)胞培養(yǎng)基等一系列物質(zhì)中;接著發(fā)現(xiàn)另一種6-FP相關(guān)的復(fù)合物:2-乙?；?6-甲?；?acetyl-6-formylpterin,Ac-6-FP)。當(dāng)兩者結(jié)合MR1時,可以增加MR1的穩(wěn)定性并促進(jìn)MR1在細(xì)胞表面表達(dá)。但是,這些復(fù)合物不激活MAIT細(xì)胞,卻可以與活化性配體競爭性結(jié)合MR1。所以,葉酸衍生物可以作為MAIT細(xì)胞的抑制劑。而來源于核黃素(維生素B2)合成通路的衍生物卻可以特異性地有效激活MAIT細(xì)胞。首先發(fā)現(xiàn)的一類核黃素家族配體是核糖胞嘧啶(ribityllumazines),它們與甲酰蝶呤一樣,有1個相似的二環(huán)結(jié)構(gòu);但是,它們有1個可以和MAIT細(xì)胞TCR發(fā)生相互作用的核糖醇基尾端結(jié)構(gòu),所以被MR1呈遞后可以激活MAIT細(xì)胞。新近補(bǔ)充的核黃素家族的MR1配體是2種尿嘧啶,它們是已知的最有效的MAIT細(xì)胞激活劑。激活MAIT細(xì)胞的核黃素合成途徑中間物是細(xì)菌和真菌所特有的一種物質(zhì),因此其可作為微生物感染的分子標(biāo)記物[11]。這些以維生素為基礎(chǔ)的代謝物是可分泌和可擴(kuò)散的,表明MAIT細(xì)胞可能感知跨黏膜微生物的活動,從而調(diào)節(jié)局部免疫和黏膜屏障功能。

除了TCR-MR1-核黃素代謝物這條經(jīng)典激活途徑,MAIT細(xì)胞還可以在不觸發(fā)TCR的情況下,與IL-12和IL-18共培養(yǎng)產(chǎn)生IFN-γ[12]。所以,在創(chuàng)傷、病毒感染或其他不產(chǎn)生MR1配體的微生物感染的情況下,MAIT細(xì)胞可能會發(fā)生旁路激活。Wilgenburg等[13]證實(shí)了登革熱病毒、丙肝病毒、流感病毒均可以通過IL-18/IL-12途徑激活MAIT細(xì)胞。

MAIT細(xì)胞在感染中的作用MAIT細(xì)胞在感染性疾病中的研究,主要集中在細(xì)菌或病毒感染引起的結(jié)核病、肺炎、AIDS、肝炎等疾病,但人體中MAIT細(xì)胞在寄生蟲感染中的作用尚無報道[14]。

MAIT細(xì)胞在細(xì)菌感染中的作用 目前在人類疾病的研究中,關(guān)于MAIT細(xì)胞抗菌作用的研究主要集中于結(jié)核菌感染所導(dǎo)致的的肺結(jié)核。Le Bourhis等[15]發(fā)現(xiàn),包括肺結(jié)核在內(nèi)的肺部細(xì)菌感染性疾病患者血液中的MAIT細(xì)胞比例和絕對數(shù)量明顯少于健康志愿者和癌癥患者,MAIT細(xì)胞頻數(shù)是真實(shí)的數(shù)量減少,而不是被細(xì)菌反應(yīng)性的主流T細(xì)胞所稀釋。作者給出的解釋是,感染之后MAIT細(xì)胞浸潤到受感染的組織,導(dǎo)致其在血液中的數(shù)量減少;而研究者驗(yàn)證此假設(shè)的實(shí)驗(yàn)僅僅是在結(jié)核分支桿菌感染的肺組織中發(fā)現(xiàn)了MAIT細(xì)胞。MAIT細(xì)胞水平與結(jié)核病的進(jìn)展相關(guān)[16]?；顒有越Y(jié)核病(tuberculosis,TB)組患者外周血MAIT細(xì)胞頻數(shù)較健康對照組明顯降低。亞組分析發(fā)現(xiàn),結(jié)核性胸腔積液患者胸水中MAIT細(xì)胞頻數(shù)明顯減少,但結(jié)核性腹膜炎患者腹水中MAIT細(xì)胞卻沒有明顯下降。用豆蔻酰佛波醇乙酯(phorbolmyristate acetate,PMA)/離子霉素(ionomycin)刺激TB組和健康對照組MAIT細(xì)胞,兩組患者M(jìn)AIT細(xì)胞的IFN-γ和TNF-α表達(dá)量相似;但用1%多聚甲醛固定的大腸埃希菌做刺激物,TB組MAIT細(xì)胞的表達(dá)量明顯低于對照組,表明來源于TB組患者的MAIT細(xì)胞可能具有針對結(jié)核桿菌的特異性表型,所以才會對其他細(xì)菌抗原的反應(yīng)性下降。另外,活動性TB組MAIT細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed death 1,PD1)表達(dá)升高,阻斷PD1通路可以明顯增強(qiáng)IFN-γ的表達(dá),這些現(xiàn)象說明隨著細(xì)胞活性的增高,MAIT細(xì)胞也更易于發(fā)生凋亡。在無抗原刺激的情況下,TB組和健康對照組患者表達(dá)活化分子CD69差異不明顯;用結(jié)核菌裂解產(chǎn)物和IL-15刺激兩組MAIT細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)TB患者CD69、顆粒酶B(granzyme B,GrB)、IL-17F和IFN-γ表達(dá)量較對照組明顯降低[17]。

Grimaldi等[18]通過分析重癥感染(包括嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克)患者入住ICU第1、4、7天的外周血固有樣淋巴細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)患者外周血MAIT細(xì)胞計數(shù)在感染早期就出現(xiàn)明顯降低。多變量分析表明,細(xì)菌感染是患者第1天MAIT細(xì)胞比例(MAIT細(xì)胞數(shù)占CD3+TCRγδ-細(xì)胞數(shù)百分比)下降的獨(dú)立決定因素;但是,在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克患者中,MAIT細(xì)胞比例并沒有隨著感染的嚴(yán)重程度變化而出現(xiàn)差異。與嚴(yán)重非感染性疾病組患者(大部分為心源性休克和失血性休克患者)第1天MAIT細(xì)胞比例相比,非鏈球菌感染組的數(shù)值下降有統(tǒng)計學(xué)意義,而鏈球菌感染組的下降卻不明顯。另外,在入住ICU第4天MAIT細(xì)胞計數(shù)沒有增加(持續(xù)低水平或者降低)的患者中,獲得性感染的累積發(fā)生率增高;而沒有發(fā)生ICU獲得性感染的患者前7天的MAIT細(xì)胞數(shù)是逐漸增加的。作者推斷,持續(xù)MAIT細(xì)胞消耗與ICU獲得性感染的進(jìn)展相關(guān)。MAIT細(xì)胞計數(shù)并不與總淋巴細(xì)胞數(shù)相關(guān),暗示其在嚴(yán)重感染中獨(dú)立于主流淋巴細(xì)胞的作用。

MAIT細(xì)胞可以對多種細(xì)菌發(fā)生反應(yīng),參與機(jī)體的抗菌防御[15]。革蘭陰性的銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯氏菌,革蘭陽性的嗜酸乳桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌都可以刺激MAIT細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的反應(yīng)。然而,與葡萄球菌屬相近的腸球菌和A組鏈球菌卻不能激活MAIT細(xì)胞,這與Grimaldi等[18]的研究結(jié)果相似。因?yàn)殒溓蚓鷮俸推咸亚蚓鷮偌?xì)菌共享許多細(xì)菌相關(guān)分子模式,有些細(xì)菌可以提供激活MAIT細(xì)胞的配體,而有些卻不能,如腸球菌就缺乏MR1依賴性的MAIT細(xì)胞活化所必備的復(fù)合物。還有研究證明,MAIT細(xì)胞可以MR1依賴的方式殺傷志賀痢疾桿菌感染的上皮細(xì)胞,而對沙門氏菌卻不能發(fā)生作用[19]。除了細(xì)菌,酵母菌、光滑念珠菌、白色念珠菌等真菌也可以MR1依賴的方式誘導(dǎo)MAIT細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)烈的反應(yīng)。但是,腦心肌炎病毒、仙臺病毒、新城病毒、單純皰疹病毒、3型副流感病毒卻不能激活MAIT細(xì)胞。因此,作者認(rèn)為MAIT細(xì)胞選擇性對細(xì)菌和真菌發(fā)生反應(yīng),對病毒不發(fā)生反應(yīng)[15]。

MAIT細(xì)胞在病毒感染中的作用 研究證明,常見的登革熱病毒、丙肝病毒、流感病毒都可以激活MAIT細(xì)胞[13]。未經(jīng)治療的HIV感染患者無論在疾病早期還是晚期,外周血MAIT細(xì)胞數(shù)量均明顯減少[20];即使在2年的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間,MAIT細(xì)胞數(shù)量也并未恢復(fù)?？乖せ顚?dǎo)致的細(xì)胞死亡可能是MAIT細(xì)胞缺乏的原因。在未治療的慢性HIV感染患者中,MAIT細(xì)胞不僅數(shù)量嚴(yán)重減少,而且其減少與疾病確診時間和MAIT細(xì)胞活化水平相關(guān)。用大腸埃希菌刺激血液中殘存的MAIT細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞表達(dá)IFN-γ和TNF的水平明顯降低,幾乎不產(chǎn)生IL-17;在有效的抗逆轉(zhuǎn)錄治療之后,其產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力部分恢復(fù),但外周血中MAIT細(xì)胞數(shù)量卻沒有恢復(fù)。HIV感染患者外周血中殘存的MAIT細(xì)胞在遭遇細(xì)菌抗原時,GrB表達(dá)受損,不能產(chǎn)生有效的溶細(xì)胞能力。除此之外,AIDS患者血液中IL-17含量和MAIT細(xì)胞數(shù)量正相關(guān),且IL-17可以增強(qiáng)MAIT細(xì)胞對低劑量細(xì)菌抗原的敏感性和殺細(xì)胞能力。外周血MAIT細(xì)胞數(shù)量和功能障礙不僅會影響?zhàn)つっ庖?也會使HIV患者獲得機(jī)會感染的風(fēng)險增加。但也有報道稱[21],雖然HIV感染患者的MAIT細(xì)胞數(shù)量減少,但直接使用核黃素代謝物或PMA/ionomycin刺激MAIT細(xì)胞,其分泌細(xì)胞因子的能力基本正常,說明MAIT細(xì)胞功能異?？赡苁怯捎谄溆|發(fā)信號或信號傳導(dǎo)通路出現(xiàn)缺陷。在AIDS患者中MAIT細(xì)胞數(shù)量及功能發(fā)生變化,究竟是HIV的直接作用,還是HIV導(dǎo)致的腸道黏膜破壞、細(xì)菌移位而產(chǎn)生的間接影響,目前尚不明確[22]。

除了HIV病毒,MAIT細(xì)胞在病毒性肝炎中也呈現(xiàn)出一些獨(dú)特的性質(zhì)。在慢性丙肝患者中,血液中MAIT細(xì)胞數(shù)量明顯減少,而且是外周血中受影響最嚴(yán)重的免疫細(xì)胞[23];應(yīng)用核苷酸聚合酶抑制劑索非布韋(sofosbuvir)和利巴韋林(ribavirin)等非干擾素療法清除丙肝病毒后,盡管在治療的8周內(nèi)HCV就已經(jīng)被迅速清除,但是在整個72周的治療周期內(nèi),MAIT細(xì)胞數(shù)量都未達(dá)到健康對照組的水平。殘余MAIT細(xì)胞高表達(dá)GrB、HLA-DR、PD-1和CD69,但對依賴MR1的抗原刺激的反應(yīng)性降低。Spaan等[24]用干擾素α為基礎(chǔ)的療法成功治療慢性丙肝后,外周血MAIT細(xì)胞數(shù)量并未恢復(fù)。

MAIT細(xì)胞抗感染的主要作用機(jī)制

分泌促炎因子 在感染因素刺激下,MAIT細(xì)胞可以迅速產(chǎn)生大量的促炎性細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能[6]。MAIT細(xì)胞被感染大腸埃希菌的單核細(xì)胞激活后,可以分泌IFN-γ,細(xì)菌感染復(fù)數(shù)(multiplicity of infection,MOI)越大,分泌IFN-γ的量越大;但是MAIT細(xì)胞激活后,沒有分泌大量的IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17。Le Bourhis等[15]將MAIT細(xì)胞抗菌的功能歸因于其所產(chǎn)生的IFN-γ,推測MAIT細(xì)胞具有抗菌功能的原因可能是其可以在感染部位立即發(fā)生反應(yīng)。MAIT細(xì)胞的系統(tǒng)發(fā)生學(xué)及其對多種細(xì)菌(包括腸道共生菌)的反應(yīng),提示其具有雙重作用:抗感染和黏膜穩(wěn)態(tài)機(jī)制。

MAIT細(xì)胞是一群分泌IL-17、表達(dá)高水平的多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體ATP結(jié)合盒B亞家族成員1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP-binding cassette subfamily B member 1,ABCB1)的非循環(huán)性、組織定向性細(xì)胞,大部分MAIT細(xì)胞都是分泌IL-17且高表達(dá)CD161的CD8+T細(xì)胞[8]。MAIT細(xì)胞高表達(dá)與遷移到外周組織(尤其是腸道和肝臟)有關(guān)的趨化因子受體CCR6、CXCR6、CCR9,但不表達(dá)CCR7(一種與遷移到淋巴結(jié)有關(guān)的趨化因子受體)。這些結(jié)果表明,與其他常規(guī)T細(xì)胞不同,MAIT細(xì)胞是一群具有組織傾向性的循環(huán)淋巴細(xì)胞。在生理?xiàng)l件下,MAIT細(xì)胞存在于腸道,但更多的MAIT細(xì)胞聚集在肝臟。研究者從外周血中提純MAIT細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)缺乏刺激的MAIT細(xì)胞不產(chǎn)生細(xì)胞因子。而經(jīng)過PMA和抗CD3、抗CD28抗體刺激之后,MAIT細(xì)胞不產(chǎn)生Th2(IL-4、5、13)或Ⅰ型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(type 1 regulatory T cell,Tr1)相關(guān)的細(xì)胞因子,不產(chǎn)生IL-10,也不產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β,但分泌高水平的GrB和TNF-α,數(shù)量與記憶型CD8+T細(xì)胞相當(dāng)。血液MAIT細(xì)胞在體外刺激之后,進(jìn)入混合分泌Th1/Th17細(xì)胞因子的模式。本質(zhì)上,分泌IFN-γ和IL-17是相互矛盾的;但小部分的MAIT細(xì)胞卻可以同時分泌這兩種細(xì)胞因子,暗示MAIT細(xì)胞存在功能不同的亞型。MAIT細(xì)胞分泌IL-17的特性與其抗菌活動相符;而MAIT細(xì)胞表面高表達(dá)的CD161不能調(diào)節(jié)自身的溶細(xì)胞特性,卻可以調(diào)節(jié)MAIT細(xì)胞細(xì)胞因子的表達(dá)[19];表達(dá)高水平的ABCB1使得MAIT細(xì)胞能抵抗來源于腸道固有層或肝臟的侵襲性細(xì)菌所分泌的外源性異物。

在感染早期,MAIT細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子,并及時招募分泌IFN-γ的活化CD4+和CD8+T細(xì)胞到肺組織。MAIT細(xì)胞不僅在早期啟動免疫反應(yīng),其積極作用可以一直持續(xù)到感染后期。在感染后期,MAIT細(xì)胞繼續(xù)集聚于肺組織,產(chǎn)生IFN-γ等重要的細(xì)胞因子,在適應(yīng)性免疫中持續(xù)地發(fā)揮作用。但是,MAIT細(xì)胞的組織傾向性可能會限制其在全身感染中的能力[25]。

溶細(xì)胞作用 顆粒酶是研究人員在探索細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞功能時發(fā)現(xiàn)的一組絲氨酸蛋白酶,具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能[26]。在顆粒酶家族中,GrB促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用最強(qiáng),GrB在穿孔素存在的情況下,可以有效地定位并集聚在細(xì)胞核內(nèi),破壞DNA的基質(zhì),誘導(dǎo)DNA裂解。極低濃度GrB就可以殺傷細(xì)胞;其他顆粒酶包括GrA和GrK,在生理情況下不具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用,但有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用[27-28]。

MAIT細(xì)胞可以識別受感染的APC,并對其進(jìn)行殺傷。Kurioka等[29]首次研究了MAIT細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和殺傷APC的能力,發(fā)現(xiàn)了人靜息血源性MAIT細(xì)胞有獨(dú)特的溶細(xì)胞性質(zhì)。人類外周血MAIT細(xì)胞高表達(dá)GrA和GrK,但幾乎都不表達(dá)GrB;臍帶血MAIT細(xì)胞也高表達(dá)GrA和GrK,表明分泌GrA和GrK是MAIT細(xì)胞的固有特征。與抗原相互作用之后,MAIT細(xì)胞可以立即分泌GrA、GrK和穿孔素。用大腸埃希菌感染的APCs刺激MAIT細(xì)胞,可以導(dǎo)致MAIT細(xì)胞廣泛脫顆粒,表達(dá)GrA和GrK的MAIT細(xì)胞數(shù)量明顯減少,而表達(dá)GrB的MAIT細(xì)胞比例明顯增加;隨著大腸埃希菌濃度的增加,MAIT細(xì)胞的GrB表達(dá)量也逐漸上升。加入抗MR1抗體或抗IL-12抗體可以明顯減少GrB的表達(dá);加入抗MR1、抗IL-12、抗IL-18抗體可以完全抑制GrB上調(diào)。受大腸埃希菌刺激的MAIT細(xì)胞中穿孔素的表達(dá)也明顯增加,但加入MR1阻斷抗體并不能抑制穿孔素的上調(diào)。作者推斷,MAIT細(xì)胞的GrB表達(dá)受到更加嚴(yán)格的調(diào)控。靜息MAIT細(xì)胞最多可以殺死30%的APCs,而活化的MAIT細(xì)胞則可以殺滅70%的APCs;研究者通過新的以流式細(xì)胞術(shù)為基礎(chǔ)的殺傷實(shí)驗(yàn)證明,活化的MAIT細(xì)胞是以MR1依賴的脫顆粒方式,有效殺滅被大腸埃希菌感染的B細(xì)胞系。在靜息狀態(tài)下,MAIT細(xì)胞的細(xì)胞毒作用是受抑制的,受到抗原有效刺激之后,MAIT細(xì)胞快速獲取細(xì)胞毒能力來殺滅靶細(xì)胞。MAIT細(xì)胞的殺細(xì)胞能力受到嚴(yán)格調(diào)控,這在機(jī)體控制細(xì)胞內(nèi)感染與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。

結(jié)語MAIT細(xì)胞可以與機(jī)體普遍存在的MR1分子發(fā)生相互作用,使得MAIT細(xì)胞作為免疫治療或疫苗的靶標(biāo)[14];Keller等[30]發(fā)現(xiàn)MR1可以結(jié)合不同類型的有機(jī)物(如雙氯芬酸代謝物),呈遞給MAIT細(xì)胞,調(diào)節(jié)MAIT細(xì)胞的功能。MAIT細(xì)胞在人類外周血、黏膜組織、肝臟中的含量豐富,高表達(dá)ABCB1并能分泌IL-17,這些特征使得MAIT細(xì)胞成為機(jī)體抵御嚴(yán)酷的腸道環(huán)境、與病原菌斗爭的理想哨兵[8]。消化道含有大量的人體共生菌,除了黏膜上皮屏障之外,還有大量的MAIT細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞在此處進(jìn)行監(jiān)視和防御;而MAIT作為一類與細(xì)菌相伴相生的固有樣淋巴細(xì)胞,在消化系統(tǒng)的感染、免疫調(diào)節(jié)等方面具有廣泛的研究前景。

大量研究證明,MAIT細(xì)胞可在感染過程中發(fā)揮重要的保護(hù)作用。MAIT細(xì)胞在病原菌入侵、清除等過程中的具體作用尚不清楚。作為MAIT細(xì)胞的配體,微生物來源的維生素B2代謝物的發(fā)現(xiàn)為推動MAIT細(xì)胞的機(jī)制研究帶來了曙光。MAIT細(xì)胞作為固有樣免疫細(xì)胞,可以在機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用,但其具體機(jī)制尚不清楚。病原菌和共生菌都可以產(chǎn)生激活MAIT細(xì)胞的配體,機(jī)體對這兩類細(xì)菌的防御和監(jiān)視應(yīng)該與MAIT細(xì)胞功能密切相關(guān)。目前對于MAIT細(xì)胞的功能研究大多都是基于體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn),缺乏體內(nèi)研究的直接證據(jù)。另外,小鼠MAIT細(xì)胞含量較少也給研究工作帶來了挑戰(zhàn)。近年來發(fā)展起來的MR1與抗原的四聚體復(fù)合物[31-32]及MAIThi小鼠[33]的出現(xiàn),無疑會給MAIT細(xì)胞的研究帶來極大的益處。