谷雪，趙娟，付文娟，孫芳初，張海利

唐山市人民醫(yī)院放化五科，河北 唐山0630000

原發(fā)性肝癌是臨床上較為常見(jiàn)的消化道腫瘤，也是導(dǎo)致患者死亡的主要惡性腫瘤之一，在中國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居于惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，且呈上升趨勢(shì)，占全球肝癌死亡數(shù)的45%[1‐2]。原發(fā)性肝癌早期無(wú)明顯特征性表現(xiàn)，確診時(shí)基本屬于中晚期，已錯(cuò)失手術(shù)良機(jī)，5年生存率不足5%[3]。肝癌患者的生存時(shí)間與其臨床特征、治療方式及治療水平密切相關(guān)。目前肝癌的首選治療方式仍是肝切除術(shù)，但是對(duì)于大部分錯(cuò)失手術(shù)良機(jī)的肝癌患者，只能選擇姑息性手術(shù)治療，調(diào)強(qiáng)放射治療是一種有效的治療方式，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，抑制病情進(jìn)展[4‐5]。腫瘤直徑≥5 cm的肝癌在臨床上一般被定義為大肝癌，而腫瘤直徑≥10 cm者被稱為巨大肝癌[6]。本研究采用調(diào)強(qiáng)放射技術(shù)治療不宜手術(shù)且其他局部治療無(wú)效的原發(fā)性大肝癌患者，并分析其臨床療效，旨在為提高原發(fā)性大肝癌的治療水平、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年3月至2014年2月唐山市人民醫(yī)院收治的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的74例原發(fā)性大肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性大肝癌；②均為手術(shù)無(wú)法切除者或切除術(shù)后復(fù)發(fā)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)浡愿蝺?nèi)病變者；②因其他原因無(wú)法完成放療計(jì)劃者。74例患者中，男54例，女20例；年齡35～75歲，平均（56.62±7.81）歲；腫瘤直徑為5.20～15.78 cm，平均為（8.78±2.23）cm；腫瘤體積占全肝體積的比例為1.52%～60.12%，平均腫瘤體積比為（22.25±2.51）%；巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Can‐cer，BCLC）分期，B期34例，C期40例；Child‐Pugh分級(jí)，A級(jí)60例，B級(jí)14例。

1.2 治療方法

采用醫(yī)科達(dá)直線加速器6MV X射線及Philips Pinnacle3放療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行逆向調(diào)強(qiáng)放射治療?；颊呷⊙雠P位，采用CT模擬定位機(jī)進(jìn)行定位，在患者體表和體模上做好標(biāo)記后行常規(guī)CT掃描，使肝內(nèi)腫瘤顯示清楚。獲得CT資料后輸入治療計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫(huà)大體腫瘤體積22.55～996.00 cm3（中位360.35 cm3）及感興趣危及器官，臨床靶區(qū)體積為大體腫瘤體積三維外放0.5 cm，計(jì)劃靶區(qū)體積（plan target volume，PTV）為臨床靶區(qū)體積前、后、左、右外放0.5 cm及上、下外放1.0 cm。勾畫(huà)完成后設(shè)置危及器官及靶區(qū)的處方劑量：PTV單次劑量為2～7 Gy，每周治療5次，總劑量為55～75 Gy，生物效應(yīng)劑量為55.6～97.0 Gy，平均劑量為（71.64±6.84）Gy。以共面照射為主，設(shè)置4～6個(gè)放射野，參照劑量體積直方圖對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化：≥95%PTV接受100%的處方劑量，肝臟總體積減去PTV（即正常肝臟體積）的平均劑量＜22 Gy，對(duì)于肝臟腫瘤體積較大者，劑量可加大，在治療的同時(shí)應(yīng)保障正常肝臟的代償功能，在放療前后給予患者保肝藥物治療。

1.3 療效評(píng)估及隨訪

參照1997年WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的近期療效[5]：完全緩解，腫瘤消失并至少維持4周以上；部分緩解，腫瘤面積縮小50%及以上；疾病穩(wěn)定，腫瘤面積縮少不到50%或增大不超過(guò)25%；疾病進(jìn)展，腫瘤面積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。所有患者均在放療期間檢測(cè)血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，在放療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查CT、肝腎功能、血常規(guī)及甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），然后每3個(gè)月進(jìn)行門(mén)診復(fù)查，隨訪至2016年3月，隨訪方式包括電話、上門(mén)、信訪等。無(wú)進(jìn)展生存期是指從患者接受治療開(kāi)始至腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間，總生存期是指從患者接受治療開(kāi)始至患者死亡或隨訪截止時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan‐Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log‐rank檢驗(yàn)；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探討影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

74例患者中，完全緩解3例（4.05%），部分緩解23例（31.08%），疾病穩(wěn)定38例（51.35%），疾病進(jìn)展10例（13.51%），客觀緩解率為35.14%（26/74），疾病控制率為86.49%（64/74）。

2.2 遠(yuǎn)期療效

隨訪時(shí)間為6.72～26.76個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為12.80個(gè)月，隨訪率為100%。隨訪至2016年3月共48例患者死亡，其中因肝功能衰竭死亡22例，上消化道出血12例，多器官功能衰竭11例，腦出血1例，肝移植手術(shù)死亡2例。患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為6.78個(gè)月（95%CⅠ：5.21～8.23），中位總生存期（overall survival，OS）為11.51個(gè)月（95%CⅠ：9.83～13.20）。（圖1、圖2）

圖1 74例原發(fā)性大肝癌患者的生存曲線

圖2 74例原發(fā)性大肝癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.3 影響原發(fā)性大肝癌患者預(yù)后的多因素分析

將患者年齡、性別、有無(wú)乙型肝炎、有無(wú)癌栓、BCLC分期、Child‐Pugh分級(jí)、腫瘤體積比、腫瘤直徑、生物效應(yīng)劑量及客觀緩解率等變量納入進(jìn)行Cox逐步回歸分析，結(jié)果顯示，客觀緩解率是原發(fā)性大肝癌患者PFS的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素（P＜0.05），腫瘤體積比、客觀緩解率及腫瘤直徑是原發(fā)性大肝癌患者OS的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表1、表2）

表1 影響原發(fā)性大肝癌患者PFS的多因素分析（ n=74）

表2 影響原發(fā)性大肝癌患者OS的多因素分析（ n=74）

2.4 不良反應(yīng)

74例患者中，1例患者表現(xiàn)為急性消化道反應(yīng)伴膽紅素升高未完成治療，10例患者出現(xiàn)盜汗、乏力，12例患者發(fā)生白細(xì)胞水平下降，15例患者出現(xiàn)不同程度的肝損傷，所有患者均經(jīng)止瀉、抑酸，重組人粒細(xì)胞刺激因子增加白細(xì)胞水平，糾正低蛋白血癥和保肝等對(duì)癥支持治療后緩解。

3 討論

目前臨床上公認(rèn)手術(shù)切除治療是根治大肝癌和巨大肝癌的首選治療方式。但由于肝癌患者在早期無(wú)明顯臨床表現(xiàn)易被忽視，待發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已是中晚期，因此不足1/3的患者具有手術(shù)機(jī)會(huì)[7]。對(duì)于行手術(shù)治療的大肝癌患者，其手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)均較大，因?yàn)槟[瘤直徑過(guò)大可壓迫重要的管道結(jié)構(gòu)，加之巨大肝癌患者一般處于疾病進(jìn)展期，易發(fā)生血管侵犯、腫瘤擴(kuò)散，即使進(jìn)行手術(shù)仍然復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差[8‐9]。研究報(bào)道，原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～80%[10]。目前放射治療作為腫瘤治療的三大手段之一，在BCLC系統(tǒng)中尚未提及，但是隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，其不良反應(yīng)逐漸減少，放療劑量可逐漸增加，且在臨床上的應(yīng)用也逐漸增多[11]?！?014年韓國(guó)肝癌研究組及國(guó)立癌癥中心肝細(xì)胞癌的管理實(shí)踐指南》指出，對(duì)于中晚期的肝癌患者需要進(jìn)行放射治療[12]。調(diào)強(qiáng)放射治療可降低腫瘤周?chē)＝M織的放射劑量，通過(guò)采用多個(gè)共面或非共面照射野，使高劑量照射野與腫瘤的立體形態(tài)保持一致，特別適用于治療鄰近重要器官和立體形態(tài)不規(guī)則的腫瘤[13‐14]。利用這一特性，可進(jìn)一步增加腫瘤的放射劑量，從而達(dá)到提高疾病控制率和患者生存率的目的[15]。

吳發(fā)宗等[16]對(duì)大肝癌患者行三維適形放療，結(jié)果顯示有效率為92%，1年和3年生存率分別為93%和25%。馬思聰?shù)萚17]對(duì)于合并下腔靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用手術(shù)和肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療，療效均欠佳，而應(yīng)用放射治療可較好地控制病情。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于不宜手術(shù)且其他局部治療無(wú)效的原發(fā)性大肝癌患者采用調(diào)強(qiáng)放射治療，中位PFS為6.78個(gè)月，中位OS為11.51個(gè)月。臨床上對(duì)于大肝癌患者預(yù)后影響因素的報(bào)道較多，結(jié)果不一。Ho等[18]研究表明，AFP水平、客觀緩解率及Child‐Pugh分級(jí)與中晚期肝癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。另有研究報(bào)道，處方劑量、腫瘤體積及腫瘤局部控制率與大肝癌患者的預(yù)后密切相關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，客觀緩解率是原發(fā)性大肝癌患者PFS的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素（P＜0.05），腫瘤體積比、客觀緩解率及腫瘤直徑是原發(fā)性大肝癌患者OS的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。綜上所述，調(diào)強(qiáng)放射治療對(duì)于不宜手術(shù)且其他局部治療無(wú)效的原發(fā)性大肝癌患者是一種相對(duì)安全、有效的治療方式，且客觀緩解率、腫瘤直徑及腫瘤體積比均是影響原發(fā)性大肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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