李雪，李峻嶺

國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院肺癌內(nèi)科，北京1000210

肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是起源于肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類上皮性腫瘤，約占原發(fā)性肺腫瘤的25%，可分為4種亞型：典型類癌（typical carcinoid，TC）（2%）、非典型類癌（atypical carcinoid，AC）（＜1%）、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（3%）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）（20%）[1]，也可將肺NET分為肺類癌（lung carci‐noid，LC）和高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括LCNEC和SCLC）。由于肺NET生物學(xué)行為特殊，發(fā)病率較低，臨床數(shù)據(jù)多來自小樣本或回顧性研究，故目前對(duì)其診療管理尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范，尤其是LCNEC，惡性程度較高，預(yù)后較差。本文結(jié)合國內(nèi)外的相關(guān)研究進(jìn)展，對(duì)肺NET的臨床診斷及治療的新觀點(diǎn)作一綜述。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 病理分類

2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）指南基于肺NET的組織病理學(xué)特征更新了相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括細(xì)胞大小、細(xì)胞形態(tài)、分裂指數(shù)、組織的生長模式、壞死[1‐2]，其中有絲分裂率和壞死是兩個(gè)鑒別關(guān)鍵點(diǎn)[1]。指南還提出，使用Ki‐67增殖指數(shù)區(qū)分高級(jí)別肺NET（＞40%）和類癌（＜20%）[1,3]，尤其在粉碎的活檢標(biāo)本和小標(biāo)本中，有助于鑒別類癌和SCLC[4]。雖然 Ki‐67多用于指導(dǎo)胃腸胰NET 的治療，但 Ki‐67并不在肺NET的診斷、分級(jí)和預(yù)后中起重要作用，目前主要用于區(qū)分高級(jí)別肺NET和TC/AC[5‐6]。WHO推薦免疫組織化學(xué)標(biāo)志物協(xié)助診斷肺NET，包括嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CGA）、突觸小泡蛋白（synaptophysin，SYN）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM‐1/CD56），其中SYN的敏感度高于CGA和CD56，而CGA一般與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，可用于監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)或治療效果。一般情況下，TC中彌漫性表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，少數(shù)AC中僅部分表達(dá)，然而這些腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)無助于區(qū)分肺NET的亞型。

LCNEC組織學(xué)特點(diǎn)復(fù)雜，典型的細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為組織化嵌套、柵欄、花環(huán)或小梁，神經(jīng)內(nèi)分泌分化的大細(xì)胞癌，低核質(zhì)比，豐富的核仁和大量壞死，通常具有較高的 Ki‐67增殖指數(shù)和 Bcl‐2表達(dá)水平[7‐8]，術(shù)前活檢不足以獲得準(zhǔn)確診斷，通常由術(shù)后標(biāo)本確診，結(jié)合免疫組化證實(shí)[9‐10]。

此外，TC和AC通常發(fā)生在非吸煙患者中[11]，高級(jí)別肺NET患者多有吸煙史?；旌狭鲋话l(fā)生在高級(jí)別肺NET中，彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生是只與LC相關(guān)的癌前病變。約5%的TC和AC與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型相關(guān)[12]。

1.2 早期診斷

肺NET的早期診斷和分期原則與常見類型的肺癌相同，疑診患者的影像學(xué)檢查首選胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）[13‐14]。鑒于大多數(shù)TC或AC患者（80%～90%）表達(dá)生長抑素受體（somatostatin type receptor，SSTR），正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT和單光子發(fā)射斷層掃描/生長抑素受體顯像（奧曲肽成像和68Ga‐DOTATATE/TOC）已被用作TC和AC的診斷工具，而68Ga‐DOTATATE/TOC對(duì)SSTR更有親和力，敏感度和特異度更高[5]。脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影（fluoro‐deoxy‐glucose posi‐tron‐emission tomography，F(xiàn)DG PET）也可用于AC的放射標(biāo)記，尤其是具有較高Ki‐67增殖指數(shù)（10%～20%）的AC，但它在LCNEC和SCLC中的應(yīng)用價(jià)值最大[13,16]。

2 治療

2.1 LC的治療管理

2.1.1 局限期LC手術(shù)切除是可切除LC患者的首選治療，由于腫瘤生長較慢，N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，應(yīng)考慮多學(xué)科治療管理[13]。

腔內(nèi)TC除了手術(shù)也可選擇支氣管鏡下切除[13,17‐18]，Brokx等[18]對(duì)112例內(nèi)鏡下切除的支氣管類癌患者進(jìn)行了長期隨訪，其中42%（42例TC和5例AC）的患者為治愈性切除，無需后續(xù)治療，而12%鏡下治療后局部復(fù)發(fā)的患者后續(xù)手術(shù)切除范圍和長期生存結(jié)局并未受到影響。Dalar等[19]的研究也支持初始支氣管鏡下治療對(duì)手術(shù)結(jié)局無影響。

由于惡性程度低，TC和AC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為 3%～5%和 20%～25%[20‐21]。目前，對(duì)于這種類型腫瘤的監(jiān)測(cè)頻率尚有爭議。根據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor So‐ciety，ENETS）專家共識(shí)，TC患者前2年可在第3個(gè)月和第6個(gè)月，然后每12個(gè)月進(jìn)行胸部CT檢查和CGA測(cè)定，2年后每年監(jiān)測(cè)CGA和胸片，每3年進(jìn)行胸部CT檢查，并建議術(shù)后1年進(jìn)行奧曲肽掃描成像。淋巴結(jié)陽性的TC患者后續(xù)隨訪頻率應(yīng)相應(yīng)增加。對(duì)于AC患者，應(yīng)在術(shù)后3個(gè)月，然后5年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行胸部CT檢查和CGA測(cè)定，之后每年監(jiān)測(cè)胸部CT。對(duì)于高Ki‐67增殖指數(shù)的AC患者，F(xiàn)DG‐PET較奧曲肽掃描成像更有價(jià)值。若患者有局部進(jìn)展癥狀，需進(jìn)行支氣管鏡檢查，建議TC患者每5～10年檢查1次，AC患者每1～3年檢查1次[13,22‐23]。

2.1.2 進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性LC進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性LC患者目前仍缺乏統(tǒng)一管理。腹外腫瘤轉(zhuǎn)移、不能手術(shù)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腹膜轉(zhuǎn)移癌患者，不具備手術(shù)指證，而肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除和局部治療，一般選擇性應(yīng)用于出現(xiàn)激素分泌癥狀且腫瘤負(fù)荷的90%可被切除的TC和低級(jí)別AC患者，其他晚期患者只能進(jìn)行系統(tǒng)性全身治療[13,22‐24]。

盡管缺乏大宗前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Compre‐hensive Cancer Network，NCCN）指南仍推薦奧曲肽/蘭瑞肽選擇性應(yīng)用于類癌綜合征或奧曲肽掃描陽性的NET及SCLC患者。對(duì)于表現(xiàn)出激素相關(guān)癥狀的肺類癌患者，生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSAS）也被ENETS推薦作為一線治療選擇，尤其是針對(duì)低增殖指數(shù)（Ki‐67＜10%）、SSTR陽性、緩慢進(jìn)展的腫瘤細(xì)胞，5%～10%的患者部分緩解（partial response，PR），30%～50%的患者疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），40%～60%的患者癥狀改善[23]，而SSAS在非功能性腫瘤中的應(yīng)用尚有爭議[13,25]。

肽受體放射治療（peptide receptor radiothera‐py，PRRT）可選擇性應(yīng)用于高水平表達(dá)SSTR的低級(jí)別肺NET患者，而高級(jí)別肺NET患者一般低水平表達(dá)SSRT，對(duì)PRRT反應(yīng)欠佳[26]。但PRRT迄今主要涉及胃腸道腫瘤的治療，尚無應(yīng)用于TC和AC的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)。

LC通常增殖活性較低，常表現(xiàn)出化療耐藥，但細(xì)胞毒性藥物仍然是具有高增殖活性和低表達(dá)SSTR的進(jìn)展期LC患者的治療選擇[13,22‐23]，目前無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。NCCN相關(guān)NET指南表明，對(duì)于進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性LC，僅當(dāng)無其他治療選擇時(shí)，才考慮細(xì)胞毒性化療（沒有首選方案）。此外，EN‐ETS指南也表明，全身化療一般僅限于其他治療失敗的AC患者，且必須具備一定的條件（Ki‐67＞15%，病情進(jìn)展迅速，SSTR表達(dá)陰性）[27]。

回顧性分析和多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，聯(lián)合化療能提高進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性LC患者的治療效果，最常用替莫唑胺或鉑類藥物聯(lián)合化療[13,22‐23]。Bajetta等[28]的一項(xiàng)研究納入27例低至高級(jí)別NET（包括5例LC）患者，采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療后，27.5%的患者為PR，35.0%的患者為SD，中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為 18個(gè)月。Ekeblad等[29]的一項(xiàng)回顧性分析納入36例轉(zhuǎn)移性或晚期NET（包括10例TC和3例AC）患者，口服替莫唑胺（100～200 mg/m2，每天1次，連續(xù)5 d，28 d為一個(gè)周期），隨訪2～17個(gè)月后，31%的患者為SD，31%的患者為PR。研究表明，O6‐甲基鳥嘌呤‐DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6‐methylguanine‐DNA‐meth‐yltransferase，MGMT）可預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)替莫唑胺的治療反應(yīng)[30]。MGMT可促進(jìn)烷化劑如替莫唑胺引起的DNA損傷修復(fù)，高水平的胞內(nèi)酶可降低化療藥物的療效，而MGMT基因甲基化可降低胞內(nèi)酶水平。Kulke等[30]的回顧性分析納入97例晚期NET患者，與LC患者相比，胰腺NET患者的MGMT基因甲基化水平較高，對(duì)替莫唑胺的反應(yīng)較好（34%vs 2%）。由于缺乏前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，化療方案的選擇應(yīng)綜合考慮患者和腫瘤的特點(diǎn)（組織學(xué)、生長速率、機(jī)體狀態(tài)、合并癥，需要迅速減少腫瘤負(fù)荷進(jìn)行癥狀控制，以及腫瘤MGMT和SSTR狀態(tài)）。

目前，肺NET的靶向治療尚缺乏成熟的臨床研究數(shù)據(jù)。臨床前研究顯示，LC通常表現(xiàn)出哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamy‐cin，MTOR）信號(hào)通路的過度活動(dòng)[23]，依維莫司為MTOR信號(hào)通路抑制劑。一項(xiàng)Ⅲ期RADⅠANT‐4試驗(yàn)中，與安慰劑相比，依維莫司可明顯延長肺NET患者的PFS，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.48，95%CⅠ：0.35～0.67，P=0.00001），且大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)[31]。故ENETS指南推薦依維莫司作為轉(zhuǎn)移性/進(jìn)展期肺NET的一線治療，美國食品藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)依維莫司應(yīng)用于不能手術(shù)切除、局部進(jìn)展的無功能性肺NET患者。

2.2 LCNEC的治療管理

2.2.1 局限期LCNECⅠ～Ⅲ期具有潛在切除可能性的LCNEC患者均可進(jìn)行手術(shù)切除，但徹底切除的局限期LCNEC患者預(yù)后很差，即使是Ⅰ期患者，5年生存率僅為27%～67%[32‐34]，故系統(tǒng)性化療在LCNEC的治療中起主要作用[35]。

日本的一項(xiàng)前瞻性研究比較了32例單純手術(shù)與15例術(shù)后行2個(gè)周期順鉑、依托泊苷輔助化療的LCNEC患者的生存數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，輔助化療組患者術(shù)后2年和5年生存率均為88%，而單純手術(shù)組患者術(shù)后2年和5年生存率分別為65%和47%[36]。隨后擴(kuò)展的72例LCNEC患者的回顧性分析證實(shí)了輔助化療的有效性，輔助化療組患者的5年無病生存率（disease free survival，DFS）為58.9%，單純手術(shù)組為33.0%（P=0.0444）[37]。

Kenmotsu等[38]的研究中，23例LCNEC和17例SCLC完全切除術(shù)后的Ⅰ～ⅢA期患者接受了伊立替康（60 mg/mg，d1，8，15）聯(lián)合順鉑（60 mg/mg，d1）化療，LCNEC組患者的3年生存率和無復(fù)發(fā)生存率分別為86%和74%，SCLC組分別為74%和76%；安全性方面，48%的患者出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，但只有13%的患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，2例（5%）患者出現(xiàn)3級(jí)腹瀉，4例（10%）患者出現(xiàn)3級(jí)惡心。因此，對(duì)于高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，伊立替康聯(lián)合順鉑作為術(shù)后輔助化療方案是積極、可行的。

Tanaka等[39]的一項(xiàng)研究納入63例LCNEC患者，評(píng)估了3種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（CGA、CD56和SYN）的意義，3種標(biāo)志物均陽性者歸類為三聯(lián)陽性組，1種或2種標(biāo)志物陰性者歸類為非三聯(lián)陽性組。多變量分析結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組患者較單獨(dú)手術(shù)組患者的生存率更高（P=0.042），其中，在非三聯(lián)陽性組中，接受化療的患者的5年生存率明顯高于接受單純手術(shù)的患者（P=0.0081），相反三聯(lián)陽性組未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

預(yù)防性顱腦照射放療（prophylactic cranial irra‐diation，PCⅠ）在局限或局部進(jìn)展期LCNEC患者中的作用并不清楚。Rieber等[40]回顧性分析了70例接受綜合治療的LCNEC患者的臨床資料，2年隨訪過程中17例患者發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。Ⅰyoda等[37]的研究顯示，LCNEC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為19%。鑒于LCNEC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，且研究報(bào)告示病理分期與腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展具有很強(qiáng)的相關(guān)性，因此PCⅠ在LCNEC患者中的應(yīng)用應(yīng)仔細(xì)斟酌，尤其是對(duì)于病理分期較低的患者。

2.2.2 進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性LCNEC目前，進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性LCNEC患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案尚有爭議。Sun等[41]的回顧性研究評(píng)估了45例晚期LCNEC應(yīng)用SCLC方案或NSCLC方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SCLC組（n=11）和NSCLC組（n=34）患者一線化療后的緩解率（response rate，RR）分別為 73%和 50%（P=0.19），中位PFS分別為6.1個(gè)月和4.9個(gè)月（P=0.41），中位總生存期（overall survival，OS）分別為16.5個(gè)月和9.2個(gè)月（P=0.10），對(duì)于二線化療，SCLC的常用藥（紫杉烷類、伊立替康或鉑治療）的療效也明顯優(yōu)于NSCLC的常用藥（培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼）。

Le Treut等[42]的一項(xiàng)多中心、前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，42例進(jìn)展期（Ⅲ/Ⅳ期）LCNEC患者應(yīng)用順鉑聯(lián)合依托泊苷化療后預(yù)后仍然很差，中位PFS和中位OS分別為5.2個(gè)月和7.7個(gè)月，類似于晚期SCLC。

Niho等[43]研究認(rèn)為，進(jìn)展期LCNEC患者采用伊立替康聯(lián)合順鉑化療有效，但RR和OS較SCLC患者差。該研究納入44例患者，重新審閱病理結(jié)果后確診30例為LCNEC，10例為SCLC，1例為NSCLC。伊立替康聯(lián)合順鉑化療后，LCNEC組和SCLC組患者的RR分別為40%和80%（P=0.0823），中位OS分別為12.6個(gè)月和17.3個(gè)月（P=0.047）。

關(guān)于靶向治療，一些LCNEC患者出現(xiàn)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EG‐FR）突變，并且表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor‐tyrosine kinase，EGFR‐TKⅠ）治療有效，然而這些突變極罕見于“純”LCNEC，而更多發(fā)生在混合形式中（尤其混合成 分 為 腺 癌 ）[44‐45]。 此 外 ，Yokouchi等[46]的 一 項(xiàng)LCNEC虹膜轉(zhuǎn)移的報(bào)道中，顯示了貝伐珠單抗的有效性?？筩‐kit、抗血管內(nèi)皮生長因子、抗HER2藥物有可能成為LCNEC的新的治療選擇[47]。

3 小結(jié)

NET因其生物學(xué)行為特殊，發(fā)病率較低，首先需要有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師明確診斷。手術(shù)是局限期病變的首選治療方式，進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性病變需要系統(tǒng)性全身治療，必要時(shí)進(jìn)行放療以提高局部控制率，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的全身治療推薦，有待于前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究證據(jù)進(jìn)一步支持。目前，關(guān)于靶向治療的研究尚不深入，依維莫司成為首個(gè)獲批應(yīng)用于不能手術(shù)切除、局部進(jìn)展的無功能性肺類癌的靶向藥物，而LCNEC暫無明確的靶點(diǎn)及相應(yīng)的藥物報(bào)道。

[1]Travis WD,Brambilla E,Burke AP,et al.Ⅰntroduction to the 2015 World Health Organization classification of tu‐mors of the lung,pleura,thymus,and heart[J].J Thorac On‐col,2015,10(9):1240‐1242.

[2]Travis WD.Pathology and diagnosis of neuroendocrine tu‐mors:lung neuroendocrine[J].Thorac Surg Clin,2014,24(3):257‐266.

[3]Pelosi G,Papotti M,Rindi G,et al.Unraveling tumor grad‐ing and genomic landscape in lung neuroendocrine tumors[J].Endocr Pathol,2014,25(2):151‐164.

[4]Marchevsky AM,Wick MR.Diagnostic difficulties with the diagnosis of small cell carcinoma of the lung[J].Semin Diagn Pathol,2015,32(6):480‐488.

[5]Travis WD,Brambilla E,Nicholson AG,et al.The 2015 World Health Organization classification of lung tumors:impact of genetic,clinical and radiologic advances since the 2004 classification[J].J Thorac Oncol,2015,10(9):1243‐1260.

[6]Pelosi G,Rodriguez J,Viale G,et al.Typical and atypical pulmonary carcinoid tumor overdiagnosed as small‐cell car‐cinoma on biopsy specimens:a major pitfall in the manage‐ment of lung cancer patients[J].Am J Surg Pathol,2005,29(2):179‐187.

[7]Ⅰyoda A,Hiroshima K,Moriya Y,et al.Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma demonstrates high prolifera‐tive activity[J].Ann Thorac Surg,2004,77(6):1891‐1895.

[8]Ⅰyoda A,Baba M,Hiroshima K,et al.Ⅰmprint cytologic fea‐tures of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma:comparison with classic large cell carcinoma[J].Oncol Rep,2004,11(2):285‐288.

[9]Travis WD,Brambilla E,Noguchi M,et al.Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology:implications of the 2011Ⅰnternational Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification[J].Arch Pathol Lab Med,2013,137(5):668‐684.

[10]Maleki Z.Diagnostic issues with cytopathologic interpreta‐tion of lung neoplasms displaying high‐grade basaloid or neuroendocrine morphology[J].Diagn Cytopathol,2011,39(3):159‐167.

[11]Rekhtman N.Neuroendocrine tumors of the lung:an up‐date[J].Arch Pathol Lab Med,2010,134(11):1628‐1638.

[12]Volante M,Gatti G,Papotti M.Classification of lung neu‐roendocrine tumors:lights and shadows[J].Endocrine,2015,50(2):315‐319.

[13]Caplin ME,Baudin E,Ferolla P,et al.Pulmonary neuroen‐docrine(carcinoid)tumors:European Neuroendocrine Tu‐mor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids[J].Ann Oncol,2015,26(8):1604‐1620.

[14]Jeung MY,Gasser B,Gangi A,et al.Bronchial carcinoid tumors of the thorax:spectrum of radiologic findings[J].Radiographics,2002,22(2):351‐365.

[15]Haug AR,Cindea‐Drimus R,Auernhammer CJ,et al.Neu‐roendocrine tumor recurrence:diagnosis with68Ga‐DOT‐ATATE PET/CT[J].Radiology,2014,270(2):517‐525.

[16]Pieterman CR,Conemans EB,Dreijerink KM,et al.Tho‐racic and duodenopancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1:natural history and function of menin in tumorigenesis[J].Endocr Relat Can‐cer,2014,21(3):R121‐R142.

[17]Brokx HA,Risse EK,Paul MA,et al.Ⅰnitial bronchoscop‐ic treatment for patients with intraluminal bronchial carci‐noids[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2007,133(4):973‐978.

[18]Brokx HA,Paul MA,Postmus PE,et al.Long‐term follow‐up after first‐line bronchoscopic therapy in patients with bronchial carcinoids[J].Thorax,2015,70(5):468‐472.

[19]Dalar L,Ozdemir C,Abul Y,et al.Endobronchial treat‐ment of carcinoid tumors of the lung[J].Thorac Cardio‐vasc Surg,2016,64(2):166‐171.

[20]Filosso PL,Rena O,Donati G,et al.Bronchial carcinoid tumors:surgical management and long‐term outcome[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2002,123(2):303‐309.

[21]Detterbeck FC.Management of carcinoid tumors[J].Ann Thorac Surg,2010,89(3):998‐1005.

[22]Filosso PL,Ferolla P,Guerrera F,et al.Multidisciplinary management of advanced lung neuroendocrine tumors[J].J Thorac Dis,2015,7(Suppl 2):S163‐S171.

[23]?berg K,Hellman P,Ferolla P,et al.Neuroendocrine bron‐chial and thymic tumors:ESMO Clinical Practice Guide‐lines for diagnosis,treatment and follow‐up[J].Ann On‐col,2012,23(Suppl 7):vii120‐123.

[24]Pavel M,Baudin E,Couvelard A,et al.ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut,midgut,hindgut,and unknown primary[J].Neu‐roendocrinology,2012,95(2):157‐176.

[25]Caplin ME,Pavel M,?wik?a JB,et al.Lanreotide in meta‐static enteropancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med,2014,371(3):224‐233.

[26]Righi L,Volante M,Tavaglione V,et al.Somatostatin re‐ceptor tissue distribution in lung neuroendocrine tumours:a clinicopathologic and immunohistochemical study of 218‘clinically aggressive’cases[J].Ann Oncol,2010,21(3):548‐555.

[27]Pavel M,O'Toole D,Costa F,et al.ENETS consensus guidelines update for the management of distant metastat‐ic disease of intestinal,pancreatic,bronchial neuroendo‐crine neoplasms(NEN)and NEN of unknown primary site[J].Neuroendocrinology,2016,103(2):172‐185.

[28]Bajetta E,Catena L,Procopio G,et al.Are capecitabine and oxaliplatin(XELOX)suitable treatments for progress‐ing low‐grade and high‐grade neuroendocrine tumours?[J].Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(5):637‐642.

[29]Ekeblad S,Sundin A,Janson ET,et al.Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malig‐nant neuroendocrine tumors[J].Clin Cancer Res,2007,13(10):2986‐2991.

[30]Kulke MH,Hornick JL,Frauenhoffer C,et al.O6‐methyl‐guanine DNA methyltransferase deficiency and response to temozolomide‐based therapy in patients with neuroen‐docrine tumors[J].Clin Cancer Res,2009,15(1):338‐345.

[31]Yao JC,Fazio N,Singh S,et al.Everolimus for the treat‐ment of advanced,non‐functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract(RADⅠANT‐4):a ran‐domised,placebo‐controlled,phase 3 study[J].Lancet,2016,387(10022):968‐977.

[32]Paci M,Cavazza A,Annessi V,et al.Large cell neuroendo‐crine carcinoma of the lung:a 10‐year clinicopathologic retrospective study[J].Ann Thorac Surg,2004,77(4):1163‐1167.

[33]Eichhorn F,Dienemann H,Muley T,et al.Predictors of survival after operation among patients with large cell neu‐roendocrine carcinoma of the lung[J].Ann Thorac Surg,2015,99(3):983‐989.

[34]Ⅰyoda A,Jiang SX,Travis WD,et al.Clinicopathological features and the impact of the new TNM classification of malignant tumors in patients with pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma[J].Mol Clin Oncol,2013,1(3):437‐443.

[35]Fournel L,Falcoz PE,Alifano M,et al.Surgical manage‐ment of pulmonary large cell neuroendocrine carcinomas:a 10‐year experience[J].Eur J Cardiothorac Surg,2013,43(1):111‐114.

[36]Ⅰyoda A,Hiroshima K,Moriya Y,et al.Prospective study of adjuvant chemotherapy for pulmonary large cell neuro‐endocrine carcinoma[J].Ann Thorac Surg,2006,82(5):1802‐1807.

[37] Ⅰyoda A,Hiroshima K,Moriya Y,et al.Postoperative re‐currence and the role of adjuvant chemotherapy in patients with pulmonary large‐cell neuroendocrine carcinoma[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2009,138(2):446‐453.

[38]Kenmotsu H,Niho S,Ⅰto T,et al.A pilot study of adjuvant chemotherapy with irinotecan and cisplatin for completely resected high‐grade pulmonary neuroendocrine carcinoma(large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer)[J].Lung Cancer,2014,84(3):254‐258.

[39]Tanaka Y,Ogawa H,Uchino K,et al.Ⅰmmunohistochemi‐cal studies of pulmonary large cell neuroendocrine carci‐noma:a possible association between staining patterns with neuroendocrine markers and tumor response to che‐motherapy[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2013,145(3):839‐846.

[40]Rieber J,Schmitt J,Warth A,et al.Outcome and prognos‐tic factors of multimodal therapy for pulmonary large‐cell neuroendocrine carcinomas[J].Eur J Med Res,2015,20(1):64.

[41]Sun JM,Ahn MJ,Ahn JS,et al.Chemotherapy for pulmo‐nary large cell neuroendocrine carcinoma:similar to that for small cell lung cancer or non‐small cell lung cancer?[J].Lung Cancer,2012,77(2):365‐370.

[42]Le Treut J,Sault MC,Lena H,et al.Multicentre phaseⅠⅠstudy of cisplatin‐etoposide chemotherapy for advanced large‐cell neuroendocrine lung carcinoma:the GFPC 0302 study[J].Ann Oncol,2013,24(6):1548‐1552.

[43]Niho S,Kenmotsu H,SekineⅠ,et al.Combination chemo‐therapy with irinotecan and cisplatin for large‐cell neuro‐endocrine carcinoma of the lung:a multicenter phaseⅠⅠstudy[J].J Thorac Oncol,2013,8(7):980‐984.

[44]Yoshida Y,Ota S,Murakawa T,et al.Combined large cell neuroendocrine carcinoma and adenocarcinoma with epi‐dermal growth factor receptor mutation in a female patient who never smoked[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2014,20 Suppl:582‐584.

[45]Yanagisawa S,Morikawa N,Kimura Y,et al.Large‐cell neuroendocrine carcinoma with epidermal growth factor receptor mutation:possible transformation of lung adeno‐carcinoma[J].Respirology,2012,17(8):1275‐1277.

[46]Yokouchi H,Kitahashi M,Oshitari T,et al.Ⅰntravitreal be‐vacizumab for iris tumor metastasized from large cell neu‐roendocrine carcinoma of lung[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2013,251(9):2243‐2245.

[47] Ⅰyoda A,Travis WD,SarkariaⅠS,et al.Expression profil‐ing and identification of potential molecular targets for therapy in pulmonary large‐cell neuroendocrine carcinoma[J].Exp Ther Med,2011,2(6):1041‐1045.