楊 勤 盧 宏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

1 臨床資料

患者，男，28歲，以“進(jìn)行性四肢無力、頭面部及四肢肌肉萎縮2 a”為主訴入院。2 a前出現(xiàn)四肢無力、頭面部、四肢肌肉萎縮，雙上肢持重物困難，伴雙手握拳后不易松開，遇冷加重，雙下肢可獨立行走，雙足拖地，易跌倒，肌肉萎縮以顳肌、咬肌較為明顯，進(jìn)行性加重，漸出現(xiàn)聲音嘶啞、飲水易嗆咳。日間嗜睡，大小便正常。適齡結(jié)婚，1女體健。否認(rèn)類似疾病家族史。體格檢查：發(fā)育正常，體型消瘦，脫發(fā)。高級智能正常，面部咀嚼肌、咬肌肌肉萎縮顯著，呈斧狀臉。高腭弓，軟腭上抬無力，咽反射存在，飲水嗆咳，吞咽困難，構(gòu)音障礙，聲音嘶啞。肩部、四肢肌肉萎縮。四肢肌張力正常，肌力：左上肢Ⅳ級，余肢體Ⅴ-級，以遠(yuǎn)端肌力較差，跨閾步態(tài)，走“一”字不穩(wěn)。病理征：雙側(cè)Chaddock征(+-)，雙側(cè)Babinski征(+-)，雙側(cè)掌頜反射陽性，余未見陽性體征。

輔助檢查：四肢肌電圖及MEP、SSEP，四肢被檢肌呈輕度肌源性改變，放松狀態(tài)可見肌強直電位。MEP及SSEP未見異常。皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素節(jié)律：ACTH(凌晨12點)：5.6 pg/mL，ACTH(上午8點)：35.6 pg/mL(7.2～63.3)，ACTH(下午4點)：18.2 pg/mL(4～32)，皮質(zhì)醇(凌晨12點)：175 ng/mL，皮質(zhì)醇(上午8點)：996 ng/mL(171～536)，皮質(zhì)醇(下午4點)：511 ng/mL。24 h(64～327)，尿游離皮質(zhì)醇：132 nmol/mL，甲狀腺功能：FT3：4.54 pmol/L，F(xiàn)T4：9.22 pmol/L，TSH：10.26 uIU/mL(0.34～5.6)，OGTT試驗：胰島素測定(空腹)：4.8 uU/mL(2.4～7.1)；胰島素測定(30 min)：50.9 uU/mL；胰島素測定(60 min)：4.8 uU/mL；胰島素測定(120 min)：17.5 uU/mL；性激素：促卵泡生成素：19.7 mIU/mL(1.5～12.4)；促黃體生成素：10.32 mIU/mL(0～8.6)；泌乳素：20.12 ng/mL(4.04～15.2)；心電圖正常。行垂體MRI未見異常。

基因檢測結(jié)果：基因檢測結(jié)果顯示患者DMPK基因的3’非翻譯區(qū)的CTG重復(fù)數(shù)超過50。未能確定具體的CTG重復(fù)數(shù)。診斷為強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型。

2 討論

強直性肌營養(yǎng)不良分為兩型，DMl和DM2兩型，DMl基因位點位于不穩(wěn)定的CTG三核苷酸3’UTR的DMPK.基因定位于19q13.3，DM2基因位點位于不穩(wěn)定的CCTG四核苷酸重復(fù)擴張的鋅指9基因的內(nèi)含子內(nèi)，基因定位于3q2。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型根據(jù)發(fā)病年齡可以分為5型(詳見表1)。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型發(fā)病年齡及嚴(yán)重程度與CTG重復(fù)序列的長度中度相關(guān)，尤其是重復(fù)次數(shù)小于400時[1]。當(dāng)重復(fù)序列次數(shù)大于400時，由于體細(xì)胞嵌合體出現(xiàn)，行基因測序的部分細(xì)胞不能反映多器官內(nèi)重復(fù)序列的長度[2]。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型發(fā)病率高于強直性肌營養(yǎng)不良Ⅱ型，且是成人最為常見的肌營養(yǎng)不良疾病，本文主要討論成人發(fā)病的強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型相關(guān)文獻(xiàn)。

成人發(fā)病的強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型幾乎累及了人體所有系統(tǒng)，但不同系統(tǒng)嚴(yán)重程度不同。骨骼肌是強直性肌營養(yǎng)不良主要累及的系統(tǒng)，表現(xiàn)為肌強直、肌無力和肌萎縮。肌強直于肌萎縮之前數(shù)年或同時發(fā)生，累及手部動作、進(jìn)食、行走。肌萎縮最常累及的是顳肌、咀嚼肌、而后為肢體遠(yuǎn)端肌肉、胸鎖乳突肌、肢體近端肌肉[3]。顳肌及咬肌萎縮往往合并雙眼瞼下垂、脫發(fā)等構(gòu)成強直性肌營養(yǎng)不良的獨特面容。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型累及心血管系統(tǒng)最為常見的表現(xiàn)為傳導(dǎo)阻滯和心率不齊。10 a隨訪研究發(fā)現(xiàn)，30%患者由于心臟并發(fā)癥死亡[4]。 患者也可以表現(xiàn)為猝死、進(jìn)行性左心室功能不全、缺血性心臟病等。呼吸系統(tǒng)受累主要是由于膈肌無力引起的咳痰無力及肺活量減低[5]，強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型患者的的早期死亡40%是由吸入性肺炎進(jìn)而引起的呼吸衰竭造成[4]。全身麻醉是造成呼吸衰竭的最常見誘因[6]。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型累及神經(jīng)系統(tǒng)，在磁共振上可見腦白質(zhì)病變及特定區(qū)域的腦皮質(zhì)缺失，臨床表現(xiàn)多樣[7-8]。一定的認(rèn)知和智能受損很常見，但較先天性及兒童期發(fā)病的強直性肌營養(yǎng)不良要輕微的多，且很少發(fā)展為癡呆。不同程度的日間嗜睡癥狀在強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型患者中發(fā)生率39%以上[9]。且患者在額葉、頂葉、顳葉神經(jīng)心理功能及面部表情識別功能受損上，與精神分裂相似[8，10-11]。累及胃腸道，常見癥狀為腹痛、吞咽困難、嘔吐、腹瀉、飲食嗆咳和大便失禁，最常見的胃腸道癥狀與腸易激綜合征相似[12-13]。內(nèi)分泌系統(tǒng)受累發(fā)生率最高的為性功能異常，男性由于輸精管的萎縮導(dǎo)致睪丸萎縮導(dǎo)致不育，且不育可為強直性肌營養(yǎng)不良的唯一癥狀[14]，女性表現(xiàn)為習(xí)慣性流產(chǎn)和月經(jīng)紊亂，且懷孕并發(fā)癥如自發(fā)流產(chǎn)、產(chǎn)程延長、留置胎盤、產(chǎn)后出血發(fā)生率增加。累及眼部出現(xiàn)白內(nèi)障及視網(wǎng)膜色素變性，最常見的為白內(nèi)障，特征表現(xiàn)為后極部彩紅樣點片狀渾濁。有報道表明，白內(nèi)障極早出現(xiàn)的病例高達(dá)90%，但引起視力明顯減退者占少數(shù)。且白內(nèi)障的嚴(yán)重程度與CTG擴增數(shù)目的多少并無相關(guān)性且其進(jìn)展與肌無力、肌萎縮的進(jìn)展并無明顯聯(lián)系[15]。特征性白內(nèi)障可作為強直性肌營養(yǎng)不良一個主要的甚至唯一的臨床特征為早期診斷提供重要臨床依據(jù)?，F(xiàn)漸發(fā)現(xiàn)部分視網(wǎng)膜色素改變?nèi)缰┲霕由匚s并未引起視力減退，這些癥狀可能一直被忽視。

表1 強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型CTG重復(fù)序列長度和臨床表型總結(jié)

注：上表反映了強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型表型、臨床癥狀、CTG重復(fù)次數(shù)、發(fā)病年齡、死亡年齡的關(guān)系；/未見相關(guān)統(tǒng)計

強直性肌營養(yǎng)不良現(xiàn)確診方法為基因檢測。本病例據(jù)基因檢測結(jié)果可診斷為強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型，但未能進(jìn)一步明確重復(fù)序列次數(shù)。患者主要累及了骨骼肌及內(nèi)分泌系統(tǒng)。肌強直表現(xiàn)為握拳后伸展困難，肌萎縮已累及顳肌、咀嚼肌、四肢肌肉、咽喉肌，較為嚴(yán)重，并表現(xiàn)出典型的斧狀面。內(nèi)分泌系統(tǒng)主要表現(xiàn)為高胰島素血癥、異常皮質(zhì)醇節(jié)律?；颊咝蠴GTT試驗顯示糖耐量受損、高胰島素血癥，這是由于突變DMPK的mRNA的直接毒性作用導(dǎo)致胰島素受體異常剪接，形成了對胰島素較不敏感的同等型[16]。據(jù)統(tǒng)計35%強直性肌營養(yǎng)不良患者糖耐量異常，但強直性肌營養(yǎng)不良患者糖尿病發(fā)生率是否增高還未有定論。異常皮質(zhì)醇節(jié)律可能由于腎上腺皮質(zhì)對于ACTH的敏感性和(或)糖皮質(zhì)激素代謝的異常。該患者還出現(xiàn)促卵泡生成素、促黃體生成素、泌乳素異常，考慮皆是強直性肌營養(yǎng)不良表現(xiàn)。

隨著對強直性肌營養(yǎng)不良分子機制的研究，現(xiàn)已提出更為有效、特異的新治療方法。靶向分子治療尤其是反義寡核苷酸(ASO)治療于體外、動物模型中都已經(jīng)取得了成功。有研究給予強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型轉(zhuǎn)基因小鼠全身給予ASO，快速的敲除了骨骼肌中CUG(exp)RNA，糾正該病的生理學(xué)、組織病理學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)特點，且用藥結(jié)束后藥效持續(xù)了1 a時間[1]。但在人體試驗中如何在無毒的劑量下，準(zhǔn)確的選定受累組織仍然是一個難題。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型的早期死亡70%是由心肺并發(fā)癥引起，積極的監(jiān)控及及時治療可有效的減低病死率及患病率(見表2)。

表2 監(jiān)測強直性肌營養(yǎng)不良的多系統(tǒng)受累情況的推薦方案

注：PPM：永久性起搏器；ICD：埋藏式復(fù)律除顫儀；OT：職業(yè)療法

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