王悅縈，馬 鵬，李林杰，常秋燕，郭富城，李凌浩，馬曉霞，馬忠仁

（西北民族大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院／西北民族大學(xué)甘肅省動(dòng)物細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，甘肅蘭州730030)

在對(duì)病毒感染產(chǎn)生免疫應(yīng)答時(shí)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路能夠?qū)е露喾N細(xì)胞內(nèi)事件的發(fā)生，使感染細(xì)胞直接產(chǎn)生抗病毒反應(yīng)，即“抵抗病毒感染的天然免疫應(yīng)答”，這是抵抗病毒的第一道免疫防線。當(dāng)受感染的細(xì)胞識(shí)別入侵病毒的分子標(biāo)簽，即病原相關(guān)分子模式 (pathogen-associated molecular patterns，PAMP) 時(shí)，便可誘發(fā)天然免疫反應(yīng)。Toll樣受體 (Toll-like receptors,TLRs) 和RIG-Ⅰ樣受體 (RIG-Ⅰ like receptors,RLRs) 為宿主細(xì)胞識(shí)別病毒的兩種重要模式受體(pattern recognition receptors,PRRs)。前者在細(xì)胞膜上，后者在胞漿中，從而識(shí)別通過(guò)不同途徑產(chǎn)生的病毒核酸，并通過(guò)招募特異接頭蛋白，激活一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)Ⅰ型干擾素和促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。RNA病毒能夠通過(guò)TLR3和TLR4以及RLR誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[1]。在某種程度上，TLR3在抑制丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)復(fù)制的過(guò)程中所發(fā)揮的作用要強(qiáng)于TLR4[2]。HCV等正鏈RNA病毒侵染靶細(xì)胞后，能夠?qū)?xì)胞的膜生發(fā)結(jié)構(gòu)進(jìn)行利于自身自帶病毒產(chǎn)生的形式進(jìn)行物質(zhì)重排，從而將脂類(lèi)合成系統(tǒng)為病毒所用[3]。此外，由于HCV感染而導(dǎo)致的肝硬化會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)通過(guò)產(chǎn)生諸如IL-6和IL-23等炎性因子來(lái)對(duì)纖維化的病灶進(jìn)行清除，從而進(jìn)一步對(duì)肝臟進(jìn)行損傷[4]。細(xì)胞的自噬過(guò)程與天然免疫之間的交流對(duì)于機(jī)體抗擊HCV感染也是至關(guān)重要的[5]。近年來(lái)，針對(duì)HCV感染的免疫遺傳研究為從宏觀上把握HCV與宿主免疫系統(tǒng)之間的“斗爭(zhēng)”開(kāi)啟了一條新的道路[6]。

利用RNA相關(guān)的PAMP作為一種分子工具為研究者展示了被感染的肝細(xì)胞中PAMP RNA/RIG-Ⅰ結(jié)合信號(hào)可激活各種轉(zhuǎn)錄因子并導(dǎo)致調(diào)控天然免疫應(yīng)答基因的即時(shí)表達(dá)[7]。在應(yīng)答病毒感染的反應(yīng)中可觸發(fā)干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF-3)和核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的激活，通過(guò)IPS-1蛋白進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，經(jīng)RIG-Ⅰ識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的HCV PAMP，激活下游信號(hào)通路來(lái)對(duì)HCV進(jìn)行抗擊。IPS-1信號(hào)將導(dǎo)致IRF-3和NF-κB的激活和核易位。在樹(shù)突狀細(xì)胞亞群和巨噬細(xì)胞等特定類(lèi)型的細(xì)胞中，IRF-5和IRF-7等其他IRF家族成員是抵抗病毒感染的天然免疫應(yīng)答的重要組成部分。病毒誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠激活轉(zhuǎn)錄激活因子Ⅱ，并能夠進(jìn)一步指導(dǎo)染色質(zhì)的重塑，有助于病毒觸發(fā)的IFN-β啟動(dòng)子上增強(qiáng)體的建立。IFN-β增強(qiáng)體包括IRF-3和NF-κB，它們能夠產(chǎn)生使感染細(xì)胞上發(fā)生IFN-β的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。NF-κB的活化功能在趨化因子和炎性細(xì)胞因子對(duì)病毒感染的應(yīng)答反應(yīng)過(guò)程中非常重要，它能與干擾素一同調(diào)節(jié)后續(xù)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

1 干擾素誘導(dǎo)基因產(chǎn)物的抗病毒作用

干擾素誘導(dǎo)基因(interferon stimulated gene,ISG)產(chǎn)物可以直接調(diào)節(jié)病毒復(fù)制、免疫防御、宿主代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡等細(xì)胞內(nèi)行為。就HCV而言，干擾素刺激基因能夠通過(guò)抑制病毒蛋白的合成來(lái)破壞病毒的復(fù)制，其中包括抑制病毒負(fù)鏈中間產(chǎn)物的復(fù)制、抑制RNA加工等。干擾素主要通過(guò)旁分泌途徑，從受感染的細(xì)胞分泌到局部組織從而誘導(dǎo)廣譜免疫應(yīng)答，進(jìn)而阻斷病毒在細(xì)胞之間的傳播。IRF-3及NF-κB通過(guò)與受感染細(xì)胞的IFN相關(guān)受體結(jié)合，分別調(diào)控IFN-β的自分泌和旁分泌信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)感染細(xì)胞與未感染細(xì)胞對(duì)HCV的抗感染能力。這個(gè)過(guò)程可導(dǎo)致Jak-STAT途徑的激活。與受體相關(guān)的Jak和Tyk1蛋白激酶的磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而活化轉(zhuǎn)錄蛋白信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)上的絲氨酸和酪氨酸殘基能夠使STAT活化，進(jìn)而使STAT與IRF-9關(guān)聯(lián)，ISGF3轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物適應(yīng)了細(xì)胞核。ISGF3是關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，它通過(guò)ISG的啟動(dòng)子/增強(qiáng)子區(qū)域結(jié)合干擾素，使干擾素刺激應(yīng)答元件(interferon-stimulated response element,ISRE)促進(jìn)干擾素刺激基因的高水平表達(dá)。干擾素通過(guò)病毒感染和干擾素刺激基因的表達(dá)的過(guò)程，結(jié)合IFN-α/β受體和Jak-STAT信號(hào)通路引起了第二次轉(zhuǎn)錄活性。最新研究表明，HCV感染細(xì)胞后會(huì)產(chǎn)生一種被稱(chēng)為NLRX1的宿主源性病毒前體可以通過(guò)召集Poly(c)-結(jié)合蛋白2(poly(c)-bindingproteins 2,PCBPs)分子從而與線粒體抗病毒信號(hào)蛋白(mitochondria antiviral signaling protein,MAVS)蛋白結(jié)合，由此來(lái)抑制干擾素信號(hào)通路的信號(hào)傳遞，從而抑制干擾素的抗病毒作用[8]。研究表明，核糖核酸酶L(RNA酶L)將病毒或自身RNA加工成RIG-Ⅰ信號(hào)的小RNA配體，這決定了病毒擴(kuò)增的多少。IRF-7是一種ISG，它在肝臟中的表達(dá)類(lèi)型屬于干擾素依賴(lài)型。IRF-7能夠促進(jìn)多種IFN亞型的表達(dá)，其中IFN-α的分泌會(huì)啟動(dòng)進(jìn)一步的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而延長(zhǎng)干擾素的產(chǎn)生時(shí)間[9]。治療HCV感染的干擾素療法就是利用了IFN-α能夠抑制HCV的復(fù)制和擴(kuò)散的能力。IFN-α以及β防御素(β-defensin)在細(xì)胞中通過(guò)間接調(diào)節(jié)細(xì)胞的適應(yīng)性免疫來(lái)增強(qiáng)其他炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而有效干擾HCV在細(xì)胞中的正常復(fù)制活性[10]。因此，病毒引起和調(diào)控的天然免疫應(yīng)答將會(huì)影響HCV RNA的復(fù)制和感染力。

2 與HCV感染相關(guān)的先天免疫應(yīng)答

在HCV RNA復(fù)制、病毒顆粒對(duì)細(xì)胞的侵染以及病毒蛋白表達(dá)的細(xì)胞培養(yǎng)模型向我們展示出HCV啟動(dòng)和控制天然免疫反應(yīng)的一些蛛絲馬跡。當(dāng)感染了HCV后，由于治療的延誤而轉(zhuǎn)變成了持續(xù)性感染，則極大可能是受感染的肝臟發(fā)生癌變[11]，而邊緣區(qū)淋巴瘤及彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤與HCV感染是密切相關(guān)的[12]。研究表明，當(dāng)把HCV引入人肝癌細(xì)胞時(shí)，HCV基因組或其亞基因組RNA的特異性片段均可引起IFN-β的形成和表達(dá)。HCV非編碼區(qū)可形成一系列高度保守的莖環(huán)RNA(dsRNA)結(jié)構(gòu)以及含有胞嘧啶的具有可變長(zhǎng)度的多聚尿苷區(qū)域 (poly-U/UC)，可作為PAMP受體可識(shí)別并結(jié)合病毒序列，進(jìn)而激活宿主的免疫防御。

通過(guò)對(duì)Huh7衍生的(人肝癌)細(xì)胞系(也被稱(chēng)為Huh7.5)的研究，獲得了HCV RNA PAMP受體的主要特征，被丙型肝炎病毒感染或被丙型肝炎病毒RNA轉(zhuǎn)染的Huh7.5細(xì)胞系不但不發(fā)生細(xì)胞內(nèi)的天然免疫反應(yīng)，而且還允許丙型肝炎病毒的感染和HCV RNA的復(fù)制。研究鑒定出RIG-Ⅰ作為HCV的RNA PAMP受體，能夠結(jié)合HCV的dsRNA序列，從而激活I(lǐng)RF-3和NF-κB信號(hào)并誘導(dǎo)IFN-β的表達(dá)和天然免疫應(yīng)答的發(fā)生。RIG-Ⅰ通過(guò)干擾素刺激基因(如ISG56等)的表達(dá)可以抑制丙型肝炎病毒RNA的復(fù)制。由于RIG-Ⅰ CARD的點(diǎn)突變能夠阻遏下游IRF-3的磷酸化和NF-κB的激活，所以Huh7.5細(xì)胞可允許丙型肝炎病毒感染和HCV RNA復(fù)制。病毒可通過(guò)誘導(dǎo)RIG-Ⅰ信號(hào)引發(fā)宿主的免疫反應(yīng)，從而影響HCV感染的結(jié)果[13]。TLR3是一種雙鏈RNA PAMP受體，它與dsRNA PAMP配體結(jié)合后給宿主發(fā)出信號(hào)。TLR3信號(hào)通過(guò)髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)非依賴(lài)性過(guò)程激活I(lǐng)RF-3和NF-κB，此過(guò)程所需的β干擾素Toll樣受體結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(Toll/IL-1 receptor domain containing adaptor inducing IFN-β，TRIF)結(jié)構(gòu)域。雖然在自然感染HCV的過(guò)程中TLR3的作用尚不清晰，但在相關(guān)遺傳和生化研究中已經(jīng)確定了RIG-Ⅰ可發(fā)揮的顯著作用，并表明了肝細(xì)胞中TLR3信號(hào)通路可在先天免疫應(yīng)答對(duì)病毒感染的應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮作用[14]。

病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白也可刺激先天免疫反應(yīng)，對(duì)HCV感染進(jìn)行防御。HCV NS5A蛋白的表達(dá)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)激信號(hào)通路從而激活STAT3。這種信號(hào)通路的激活方式和IFN-α/β受體信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)相類(lèi)似，STAT3能夠通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路促進(jìn)基因的表達(dá)[15]。研究證實(shí)，HCV的核心蛋白能夠激活雙鏈RNA依賴(lài)蛋白激酶R(protein kinase R,PKR)的活性，此外PKR與雙鏈RNA結(jié)合后活化，可導(dǎo)致真核起始因子磷酸化并抑制局部蛋白的合成?；罨腜KR也可調(diào)節(jié)NF-κB結(jié)合DNA的活性，誘導(dǎo)IRF-1發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄功能。病毒RNA的5′ 非編碼區(qū)能夠結(jié)合核心蛋白，為所需激酶提供PKR并激活雙鏈RNA的PAMP，這是HCV核心蛋白可以激活PKR的最主要原因。細(xì)胞與病毒粒子的相互作用也可誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。HCV的顆粒樣病毒與樹(shù)突狀細(xì)胞結(jié)合也可介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)病毒粒子的攝取和樹(shù)突狀細(xì)胞的活化。因?yàn)樵诓《靖腥倦A段，IFN產(chǎn)生的主要來(lái)源是樹(shù)突狀細(xì)胞亞群，所以HCV可以通過(guò)局部調(diào)控或系統(tǒng)影響干擾素的表達(dá)水平，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。

3 HCV對(duì)干擾素上游信號(hào)的影響

HCV在感染細(xì)胞中通過(guò)自身的一些非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS3/4A、NS4B和NS5A)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫監(jiān)控的逃避[16]?？蒲腥藛T已經(jīng)開(kāi)展針對(duì)NS3病毒蛋白藥物的相關(guān)研究，從而達(dá)到提高干擾素抗病毒的治療效果[17]。雖然HCV感染急性期血清中的IFN-λ在抗擊病毒感染進(jìn)程中發(fā)揮了很重要的作用[18]，但是抗擊HCV急性感染的主力軍仍然是Ⅰ型IFN。HCV與宿主相互作用的一系列研究揭示了PAMP信號(hào)通路可激活I(lǐng)RF-3，也可以轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-α/β受體信號(hào)，ISG效應(yīng)分子可以作為逃避和控制宿主反應(yīng)的主要結(jié)合位點(diǎn)?，F(xiàn)已鑒定出HCV的NS3/4A蛋白酶是病毒誘導(dǎo)IRF-3活化和誘導(dǎo)IFN-β表達(dá)的拮抗劑[19]。經(jīng)由HCV感染的RNA、經(jīng)內(nèi)源性復(fù)制的HCV RNA和含有隱性HCV基因組RNA的外源性細(xì)胞病毒感染，都可引發(fā)NS3/4A蛋白酶阻遏激活I(lǐng)RF-3的RIG-Ⅰ信號(hào)的反應(yīng)。由于NS3/4A蛋白復(fù)合物可定向裂解來(lái)自細(xì)胞膜的IPS-1，這將有助于阻斷IRF-3信號(hào)通路，進(jìn)而減弱RIG-Ⅰ信號(hào)。該調(diào)控最終導(dǎo)致了IPS-1的水解作用，并防止了病毒誘導(dǎo)IRF-3磷酸化，從而使IRF-3在HCV感染的細(xì)胞中保持無(wú)活性的狀態(tài)。HCV的NS3蛋白具有兩種酶學(xué)活性，在其氨基末端結(jié)構(gòu)域內(nèi)可編碼一種絲氨酸蛋白酶，在其羧基末端結(jié)構(gòu)域內(nèi)可編碼一種RNA解旋酶[20]。然而，NS3/4A復(fù)合體是構(gòu)成病毒蛋白酶的重要組分，在病毒復(fù)制過(guò)程中它能從HCV的多聚蛋白中釋放出非結(jié)構(gòu)蛋白。雖然NS3的解旋酶活性并不是調(diào)控IRF-3活化所必需的，但NS3/4A蛋白酶活性是IPS-1水解所必需的。研究表明，NS3/4A可通過(guò)IPS-1水解作用調(diào)節(jié)RIG-Ⅰ的信號(hào)通路，這與NS3/4A可指導(dǎo)阻斷IRF-3的磷酸化有密切關(guān)系，同時(shí)這也是HCV持續(xù)性感染的主要特征之一。NS3/4A在阻斷RIG-Ⅰ信號(hào)的同時(shí)，還能夠切除NF-κB能使病毒激活。IRF-3和NF-κB的雙重調(diào)節(jié)表明NS3/4A可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的多種反應(yīng)。研究表明，NS3/4A能夠在體外定向調(diào)控TLR3信號(hào)通路，NS3/4A蛋白酶能夠裂解c372和S373氨基酸之間的TRIF銜接蛋白，并且該裂解位點(diǎn)與HCV NS5A/ B多聚蛋白的裂解位點(diǎn)是同源的。對(duì)于NS3/4A結(jié)構(gòu)和功能的研究表明，NS3/4A也可通過(guò)結(jié)合與切割位點(diǎn)相鄰的富含脯氨酸的區(qū)域識(shí)別TRIF。即便TRIF是TLR3信號(hào)通路中所必需，但是TRIF并不在RIG-Ⅰ途徑中發(fā)揮作用，因此NS3/4A裂解TRIF的過(guò)程并不為RIG-Ⅰ途徑調(diào)控。NS3/4A裂解TRIF的過(guò)程阻止了TLR3信號(hào)通路的產(chǎn)生，從而阻斷IRF-3和NF-κB的活化，進(jìn)而阻止了干擾素的產(chǎn)生。NS3/4蛋白阻遏被感染細(xì)胞中的RIG-Ⅰ通路和TLR3通路，是HCV侵染細(xì)胞后逃避干擾素的兩個(gè)主要途徑。這一觀察已經(jīng)通過(guò)藥理方面的研究得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證，用NS3蛋白酶抑制劑評(píng)估NS3/4A蛋白在介導(dǎo)IFN信號(hào)通路過(guò)程中所發(fā)揮的抑制功能，結(jié)果表明蛋白酶抑制劑能夠有效地解除HCV對(duì)RIG-Ⅰ信號(hào)途徑和TLR3信號(hào)途徑的干擾作用，從而恢復(fù)病毒激活并誘導(dǎo)IRF-3的磷酸化作用，并同時(shí)激活NF-κB。細(xì)胞的蛋白酶抑制劑療法也能保護(hù)TRIP被NS3/4A裂解[2]。

HCV感染干擾RIG-Ⅰ信號(hào)通路會(huì)產(chǎn)生以下幾種影響。首先，病毒控制RIG-Ⅰ信號(hào)通路能夠使受感染的細(xì)胞和組織減少干擾素的產(chǎn)生。其次，這些途徑的許多組分都能導(dǎo)致干擾素應(yīng)答反應(yīng)，盡管表達(dá)水平比較低，但在細(xì)胞和組織暴露在IFN-α后，它們的表達(dá)量可以增加。這些因子介導(dǎo)干擾素的作用加強(qiáng)了宿主應(yīng)答的強(qiáng)度和長(zhǎng)度[21]。IPS-1的裂解阻斷了NS3/4A發(fā)出的信號(hào)從而破壞了干擾素的產(chǎn)生，以至于在干擾素療法中限制了誘導(dǎo)ISG的很多方面，其中包括了ISG的多樣性和表達(dá)水平。第三，HCV感染對(duì)RIG-Ⅰ信號(hào)通路和天然免疫應(yīng)答具有抑制作用，這種作用可能是由于受感染的肝組織抗原發(fā)生了改變。導(dǎo)致了激活T細(xì)胞的效率降低，并通過(guò)破壞先天免疫與適應(yīng)性免疫之間的相互作用，使適應(yīng)性免疫應(yīng)答無(wú)法正常清除被HCV感染的肝細(xì)胞。肝內(nèi)ISG的表達(dá)水平和T細(xì)胞對(duì)不同位置的病毒應(yīng)答之間存在某些關(guān)聯(lián)，這兩者都與病毒的清除率和慢性感染呈負(fù)相關(guān)[22]。第四，IRF-3有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡的功能，長(zhǎng)期阻止IRF-3的活化作用可能會(huì)擾亂這些功能，在感染細(xì)胞內(nèi)引起致瘤表型，這為感染慢性HCV和感染肝細(xì)胞癌提供了必要的物質(zhì)基礎(chǔ)。最后，NF-κB功能的阻斷可能會(huì)干擾依賴(lài)NF-κB的多種趨化因子基因和細(xì)胞因子基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致對(duì)病毒感染的炎癥反應(yīng)[23]。

4 HCV對(duì)干擾素下游信號(hào)的影響

患者感染Ⅰ型HCV的臨床數(shù)據(jù)表明，干擾素反應(yīng)對(duì)HCV治療的總體效率比較低，HCV可以有效地逃避干擾素在體內(nèi)的抗病毒作用。許多研究都集中在HCV逃避和抵抗干擾素作用的分子機(jī)制方面[24]。這些研究表明，HCV蛋白的表達(dá)與STAT1功能的抑制有關(guān)，并且可以使STAT產(chǎn)生酪氨酸磷酸化。對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠肝細(xì)胞中表達(dá)的HCV蛋白的分析結(jié)果表明，只有低于STAT酪氨酸磷酸化水平時(shí)才能對(duì)STAT1進(jìn)行調(diào)控，并會(huì)導(dǎo)致肝臟不產(chǎn)生干擾素應(yīng)答。STAT的功能障礙可能是由于蛋白磷酸酶2A使STAT1低甲基化導(dǎo)致，其與激活STAT1(PIAS)的蛋白抑制劑形成復(fù)合物。研究發(fā)現(xiàn)該修飾能阻止STAT1組裝到ISGF3復(fù)合物中，抑制ISG的表達(dá)。研究表明，HCV核心蛋白的表達(dá)與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子SOCS-3的水平升高有關(guān)[25]。細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling，SOCS )家族的SOCS-3屬于負(fù)調(diào)節(jié)因子，并且也是JAK-STAT信號(hào)的抑制劑，因此SOCS蛋白能夠抑制IFN的產(chǎn)生,從而介導(dǎo)一個(gè)經(jīng)典的負(fù)反饋回路。一方面SOCS-1和SOCS-3能夠使ISG表達(dá)水平降低，另一方面由HCV的核心蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生的SOCS-3也可能會(huì)逃避干擾素的作用。然而，尚不清楚SOCS-3在HCV感染過(guò)程中的總體作用機(jī)制。此外，有研究表明，與活化的STAT2分子相關(guān)的一種被稱(chēng)為泛素樣修飾E3連接酶(ubiquitin-like modifier E3 ligase)在抑制HCV復(fù)制的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[26]。

5 病毒對(duì)宿主細(xì)胞的逃避機(jī)制

HCV感染的過(guò)程為病毒適應(yīng)新的宿主環(huán)境帶來(lái)了壓力，HCV在適應(yīng)新的宿主時(shí)會(huì)逃避宿主的控制以及微調(diào)宿主對(duì)感染的反應(yīng)。最顯著的特點(diǎn)是，HCV能夠干擾細(xì)胞免疫中CD4+與CD8+T細(xì)胞的正常分化，擾亂T細(xì)胞對(duì)病原體的記憶功能，以及行使細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫作用[27]。雖然在受感染的細(xì)胞內(nèi)存在RIG-Ⅰ、TLR3和其他宿主防御信號(hào)通路來(lái)調(diào)控病毒的感染，但由于病毒傳播而導(dǎo)致的急性感染仍會(huì)存在。在病毒與宿主細(xì)胞表面高度吻合的HCV突變體能夠介導(dǎo)信號(hào)干擾，包括NS3 / 4A蛋白酶阻斷RIG-Ⅰ信號(hào)通路和TLR3信號(hào)通路。在急性感染期間，病毒變異株的激活能夠控制宿主產(chǎn)生的干擾素及ISG表達(dá)的差異，從而介導(dǎo)局部肝組織的抗病毒反應(yīng)。15%～25%的感染者接觸HCV通常會(huì)導(dǎo)致急性感染或感染消退，這表明宿主的肝臟內(nèi)的強(qiáng)烈應(yīng)答反應(yīng)可以防止HCV的復(fù)制和傳播。隨著人源化小鼠和樹(shù)鼩作為HCV感染模型在免疫系統(tǒng)抗病毒研究中的普及及應(yīng)用，這對(duì)于深入理解HCV感染宿主后所發(fā)生的一系列生物學(xué)過(guò)程起到了不可忽視的作用[28-29]。宿主的抗病毒反應(yīng)和隨后的先天性免疫反應(yīng)，能夠誘導(dǎo)宿主對(duì)病毒的免疫防御，以及調(diào)控病毒的免疫逃避從而限制病毒的生長(zhǎng)。不論是研究HCV感染細(xì)胞后所產(chǎn)生的一些列抗病毒，還是拮抗免疫反應(yīng)機(jī)制所取得的研究成果，這些都為研究人員設(shè)計(jì)免疫治療HCV臨床病例提供了有價(jià)值的參考依據(jù)。

6 小結(jié)與展望

通過(guò)總結(jié)HCV在人體內(nèi)持續(xù)感染的能力與病毒克服宿主免疫系統(tǒng)的逃避機(jī)制有關(guān)，HCV還可抵御干擾素治療的抗病毒反應(yīng)，以及HCV病毒對(duì)宿主細(xì)胞的逃避機(jī)制的歸納。無(wú)論是研究HCV感染細(xì)胞后所產(chǎn)生的一些列抗病毒，還是拮抗免疫反應(yīng)機(jī)制所取得的研究成果，亦或是HCV對(duì)于干擾素上、下游的調(diào)控作用，這些都有助于研究人員設(shè)計(jì)免疫治療HCV臨床病例提供了有價(jià)值的參考依據(jù)。