曾麗娟綜述,張 潔審校

0 引 言

結(jié)核病是一種多系統(tǒng)性疾病，有多種表現(xiàn)和特征，嚴(yán)重危害人體健康。目前用于抗結(jié)核的藥物包括以下種類：一線抗結(jié)核藥物包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺等，這類藥物療效高、不良反應(yīng)小、患者較易耐受；用于對(duì)一線藥物產(chǎn)生耐藥或作為其他抗結(jié)核藥配伍使用的為二線抗結(jié)核藥，如對(duì)氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、阿米卡星、乙硫異煙胺、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸等；另外還有在耐多藥結(jié)核治療中起重要作用的藥物包括利福噴丁、利福定、司帕沙星、新大環(huán)內(nèi)酯類，左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺等?，F(xiàn)感染結(jié)核病患者超過世界人口的1/3，我國(guó)排名第二。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)， 2014年超過960萬人群感染結(jié)核病，150萬例患者死于結(jié)核病。耐藥結(jié)核菌的出現(xiàn)、藥物的不良反應(yīng)等仍然是治療結(jié)核病的重大難題，且近30年無新抗結(jié)核藥物出現(xiàn)，如何使用現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物發(fā)揮最大的治療作用，盡量避免不良反應(yīng)，給藥途徑亦已超出說明書范圍。本文就近年來抗結(jié)核藥物的幾種不同給藥途徑作一綜述。

1 抗結(jié)核藥物種類及臨床特點(diǎn)

1.1一線口服抗結(jié)核病藥這類藥物療效高，不良反應(yīng)小，患者較易耐受，包括異煙肼、利福平、利福噴丁、利福布丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。異煙肼、利福平對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性和強(qiáng)大殺滅作用，是不可替代的一線抗結(jié)核藥物，但其易引發(fā)肝損傷，異煙肼在1969年已被注上黑框警告[1]。乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素與異煙肼和利福平有協(xié)同作用，在抗結(jié)核治療中是聯(lián)合用藥的重要成分[2]。

1.2注射用抗結(jié)核藥物卡那霉素、丁胺卡那、卷曲霉素、鏈霉素。鏈霉素由于其長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性和神經(jīng)毒性，現(xiàn)已很少使用[3]。

1.3喹諾酮類藥物左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星。WHO于1996年推薦早期氟喹諾酮環(huán)丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作為二線抗結(jié)核藥物, 與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用治療耐多藥結(jié)核病以及對(duì)不能耐受一線抗結(jié)核藥物的患者使用[4]。經(jīng)過20余年的臨床實(shí)踐檢驗(yàn)，喹諾酮類抗結(jié)核療效得到普遍肯定，但是隨之而來的藥物濫用，結(jié)核分枝桿菌已對(duì)該類藥物出現(xiàn)耐藥性。后期上市的某些新氟喹諾酮類抗菌藥(如莫西沙星和加替沙星)其抗結(jié)核活性顯著增強(qiáng)。

1.4口服二線抑菌藥毒性較大，療效較差，主要用于對(duì)一線抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性或用于與其他抗結(jié)核藥物配伍使用，包括對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、特列齊酮、對(duì)基水楊酸。

1.5其他抗結(jié)核藥物貝塔喹啉、德拉馬尼、氯法齊明、利奈唑胺、阿莫西林克拉維酸鉀、克拉霉素、亞胺培南/西司他汀、高劑量異煙肼、SQ109、PUN-100480、AZD-5847、硫利達(dá)嗪。這類抗結(jié)核藥物多為新藥或者正進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的藥物，如貝塔喹啉為2016年新上市的抗結(jié)核藥物，對(duì)于縮短療程和組建抗結(jié)核新方案具有重要意義[5]。利奈唑胺、阿莫西林克拉維酸鉀、克拉霉素、亞胺培南/西司他汀、異煙肼為老藥新用。Lee等[6]對(duì)41例廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)患者在背景方案基礎(chǔ)上加入利奈唑胺治療，87%患者的痰菌陰轉(zhuǎn)。亞胺培南/西司他汀，與結(jié)核分枝桿菌中青霉素結(jié)合蛋白中的94、82、52、35 kDa 結(jié)合，使細(xì)胞壁缺失；可用于治療耐多藥結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌病，有一定療效[7]。

2 抗結(jié)核藥物給藥途徑

2.1口服多數(shù)抗結(jié)核藥物口服吸收率比較高，一般患者口服即可，如異煙肼片、利福平膠囊、乙胺丁醇片、吡嗪酰胺膠囊，利福噴汀膠囊等。口服療法簡(jiǎn)單方便，易于被大多數(shù)患者接受。抗結(jié)核藥物多為濃度依賴性藥物，故多采用1次/d空腹頓服[8-9]。但用藥依從性較差患者空腹頓服藥改為飯后服用或分服，食物影響藥物的吸收，必然會(huì)導(dǎo)致用藥療效的下降。此外，口服療法患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更高，尤其是兒童[10]。

2.2肌內(nèi)注射卡那霉素、丁胺卡那、卷曲霉素、鏈霉素均能肌內(nèi)注射。肌內(nèi)注射操作簡(jiǎn)單，藥物吸收迅速，但由于局部的物理及化學(xué)刺激作用或操作不當(dāng)易致注射部位產(chǎn)生感染、硬結(jié)、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥,對(duì)于需要長(zhǎng)療程治療的結(jié)核患者，更是增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[11]。

2.3靜脈給藥普通患者口服就能達(dá)到滿意療效，對(duì)于病情較嚴(yán)重者可靜注，靜滴，待病情穩(wěn)定時(shí)轉(zhuǎn)為口服療法。莊曉玲和楊堯[12]研究顯示，早期靜脈抗結(jié)核治療可有效治療幼兒先天性結(jié)核病，同時(shí)減少口服抗結(jié)核藥的不良反應(yīng)。朱喜增和翟玉峰[13]以80例老年肺結(jié)核患者為研究對(duì)象，通過炎癥因子水平測(cè)定、痰培養(yǎng)結(jié)果、病灶吸收情況等評(píng)價(jià)，利福平靜脈注射能增強(qiáng)血液中藥物濃度，增強(qiáng)殺菌能力，可有效改善老年肺結(jié)核患者機(jī)體免疫水平，提高治療效果。

2.4霧化吸入有文獻(xiàn)報(bào)道霧化吸入抗結(jié)核藥物能提高抗結(jié)核藥物濃度，減少全身給藥不良反應(yīng)，取得非常滿意的治療結(jié)果[14]。邱艷[15]將100例重癥結(jié)核患者分為常規(guī)治療組與觀察組2組，其中觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用1次/d的霧化吸入抗結(jié)核藥物治療，結(jié)果采用霧化吸入抗結(jié)核治療對(duì)重癥結(jié)核患者具有明顯的治療效果，能有效減少痰轉(zhuǎn)陰的時(shí)間，加快空洞愈合效率，改善臨床癥狀。經(jīng)過霧化器處理的抗結(jié)核藥物微粒經(jīng)呼吸道隨氣流進(jìn)入肺內(nèi)以重力沉積和布朗運(yùn)動(dòng)方式彌散沉積在支氣管和肺組織內(nèi),利于藥物直接作用于結(jié)核桿菌，提高局部病灶的藥物濃度[15]。藥物通過肺部組織的血管吸入，有效提高患者全身抗結(jié)核藥物濃度，減少全身大劑量給藥帶來的不良反應(yīng)。通過霧化治療可改善患者的氣道干燥狀況，并促進(jìn)纖毛的運(yùn)動(dòng)，加快喉部痰液的排出速度，改善呼吸道癥狀。但霧化吸入抗生素的藥效,受許多因素及其相互的影響, 如不同的霧化器產(chǎn)生的霧粒體積不同，鏈霉素溶解后黏稠，不易霧化，患者病情嚴(yán)重，病灶區(qū)局部肺組織的彈性增大, 順應(yīng)性顯著下降, 致肺病灶區(qū)參與氣體交換的量明顯下降,甚至無氣體交換，霧化藥粒很難到達(dá)作用部位。因此是否使用霧化吸入抗結(jié)核藥物，需根據(jù)霧化器的種類、藥物理化性質(zhì)和患者的病情等多方面綜合考慮。

2.5體腔內(nèi)給藥

2.5.1椎管內(nèi)給藥大多數(shù)抗結(jié)核藥物不能通過血腦屏障或無法迅速達(dá)到治療濃度，此時(shí)根據(jù)可通過椎管內(nèi)給藥的方式達(dá)到最佳治療效果。如結(jié)核性腦膜炎時(shí)，在常規(guī)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，腰椎穿刺成功后，椎管內(nèi)給藥，異煙肼50～100 mg，地塞米松2.5～5.0 mg，每周2～3次，直至腦脊液結(jié)果正?；蚪咏２⒎€(wěn)定3周以上，能顯著降低腦脊液蛋白含量和細(xì)胞數(shù)，臨床療效滿意[17]。椎管內(nèi)給藥效果佳可能有以下原因:①避開血腦屏障，形成局部高濃度殺滅細(xì)菌。②清除紅細(xì)胞、血管活性物質(zhì)等代謝產(chǎn)物，減少對(duì)腦膜的刺激。③有效降低腦脊液蛋白含量，減少滲出，減輕腦水腫。需要引起注意的是，給藥時(shí)無菌處理，防治并發(fā)癥以及給藥劑量的選擇。

2.5.2胸腔給藥方法賀云祥[18]治療260例結(jié)核性包裹性胸腔積液患者，在綜合治療基礎(chǔ)上，經(jīng)B超引導(dǎo)下穿刺抽液，抽液后局部給予異煙肼0.1 g和地塞米松2 mg，療效顯著。陳魯琦等[19]研究結(jié)果顯示，胸腔內(nèi)注射給藥治療結(jié)核性胸膜炎能提高胸水消失率，提高了胸膜組織及胸腔內(nèi)藥物濃度, 加速胸膜組織的修復(fù),縮短胸膜變態(tài)反應(yīng)時(shí)間。

2.5.3經(jīng)支氣管鏡介入給藥此種給藥方法在支氣管結(jié)核中應(yīng)用較多。姚友權(quán)等[20]根據(jù)支氣管結(jié)核患者不同表現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)了病變區(qū)的支氣管狹窄或阻塞, 或病變區(qū)域遠(yuǎn)端的阻塞性肺炎或肺不張時(shí), 在應(yīng)用全身抗結(jié)核治療的同時(shí), 局部灌注異煙肼0.2 g/次、丁胺卡那霉素0.2 g/次,1周1～2次，經(jīng)7 d治療后，患者咳嗽、咳痰、咯血等癥狀明顯緩解。陶紅艷等[21]觀察82例支氣管結(jié)核患者治療，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合支氣管鏡下介入治療，經(jīng)支氣管鏡注入異煙肼0.3 g。根據(jù)病變嚴(yán)重程度決定支氣管鏡下介入治療次數(shù)，最少2次，最多10次，每隔5～7 d治療1次?？擅黠@改善疏通支氣管結(jié)核導(dǎo)致的氣道阻塞，有利于病變部位的通氣和引流，減少肺不張，提高支氣管結(jié)核的治愈率，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

3 結(jié) 語

抗結(jié)核藥物口服劑量大，不良反應(yīng)發(fā)生率高，研究新劑型、開發(fā)新的給藥方式成為一大熱點(diǎn)。如一線抗結(jié)核藥物利福平，對(duì)肝毒性較大，有研究將其制成能夠避開肝首過效應(yīng)的栓劑,經(jīng)測(cè)定45 min時(shí)利福平栓劑溶出度大于市場(chǎng)銷售的膠囊[22]。Dharmadhikari等[23]在治療多重耐藥性結(jié)核的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將卷曲霉素制成干粉吸入制劑，單次300 mg吸入劑量血藥濃度能迅速達(dá)到最小抑菌濃度。由此可見，結(jié)核藥物的吸入給藥方式能作為MDR-TB治療的一種方案。霧化吸入、經(jīng)體腔內(nèi)給藥均屬于超說明書給藥，其確切安全性和臨床療效仍需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明。