劉　毅，　卓　琳，　朱　蓓，　何明喻，　許　陽，　王彤彤，　葉靜陶，　胡　斌，　徐繼承

肝細胞癌（HCC）是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位居惡性腫瘤的第3位［1-3］，全球每年大約有100萬人死于HCC［4］。因為原發(fā)性肝癌起病隱匿，早期缺乏典型臨床癥狀，多數(shù)患者確診時已屬中晚期，能夠手術(shù)切除的病例不足20%［5］。射頻消融（RFA）具有微創(chuàng)、安全、經(jīng)濟、可重復(fù)的優(yōu)點，是目前治療無法行肝切除術(shù)的HCC的有效方法，但對老年HCC患者的治療效果尚未得出一致結(jié)論。申權(quán)等［6］認為老年HCC患者RFA治療可以獲得與非老年患者相當(dāng)?shù)拈L期生存。然而，另有學(xué)者認為老年HCC患者接受RFA治療后生存率低于非老年患者［7-9］。本研究綜合國內(nèi)外2000年至今比較RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊列研究進行meta分析，為老年HCC患者的治療提供理論依據(jù)。

1　方法

1.1　文獻檢索策略

計算機檢索 Web of Science、Pubmed、EMBASE、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），系統(tǒng)收集2000-2016年公開發(fā)表研究RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊列研究以及未公開發(fā)表的文獻。采用關(guān)鍵詞和主題詞結(jié)合的檢索方法，中文檢索詞為：“肝細胞癌”、“射頻消融”、“老年患者或高齡患者”；英文檢索詞為：“hepatocellular carcinoma or HCC”、“radiofrequency ablation or radiofrequency or ablation or RFA or PRFA”、“elderly patients or older patients or aged patients”，輔以手工檢索及文獻追溯。

1.2　文獻納入標(biāo)準

①2000—2016年研究RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊列研究，語種為中、英文；②老年組患者例數(shù)大于10例；③確診的HCC患者，治療方式為RFA；④可直接或間接獲得HR值及95%CI；⑤老年組患者年齡大于60歲。

1.3　文獻排除標(biāo)準

①綜述、系統(tǒng)評價、評論性文章；②無法提取數(shù)據(jù)的文獻；③未設(shè)立對照的文獻；④非原發(fā)性疾病，術(shù)前接受其他治療。

1.4　數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

由2名研究人員獨立篩選文獻、進行質(zhì)量評價、提取數(shù)據(jù)，并對差異討論達成一致，最終結(jié)果由更高級的研究人員確認。采用NOS［10］量表進行質(zhì)量評價，具體條目包括：研究對象的選擇（4分），包括暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、研究開始前有沒有研究對象發(fā)生結(jié)局事件；組間可比性（2分），即研究是否控制了重要的混雜因素；結(jié)局事件測量（3分），包括結(jié)局事件的評估、隨訪事件是否充分、隨訪的完整性。

1.5　統(tǒng)計分析

異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量，檢驗水準設(shè)為0.1，若異質(zhì)性檢驗結(jié)果P＞0.1、I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量HR及95%CI；若P＜0.1、I2＞50%，則采用隨機效應(yīng)模型計算；敏感性分析采用不同模型分析同一資料和排除低質(zhì)量的研究；發(fā)表偏倚采用Egger檢驗；使用HR EXCEL工作表［11］計算總生存率曲線中的HR值及95%CI，統(tǒng)計軟件使用Stata12.0。

2　結(jié)果

2.1　文獻篩選結(jié)果

根據(jù)文獻納入和排除標(biāo)準共納入文獻12篇［6-9，12-19］，其中英文11篇。共有老年患者1 589例，非老年患者3 336例，涵蓋3個國家。兩組腫瘤直徑、Child-Pugh A級比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義［腫瘤直徑：WMD＝0.125，95%CI（-0.066，0.316），P＝0.199；Child-Pugh A：OR＝1.080，95%CI（0.817，1.426），P＝0.589］，見表1。

表1　納入研究的基本特征

2.2　文獻質(zhì)量

所有研究均為回顧性隊列研究，除申權(quán)2009［6］隨訪時間為3年外，其余研究隨訪時間均超過5年。對納入研究繪制漏斗圖，漏斗圖對稱性較好（圖1），Egger檢驗顯示：P＝0.913，說明納入研究不存在明顯發(fā)表偏倚。

2.3　Meta分析結(jié)果

納入的12篇文獻均提供了總生存率曲線，采用HR EXCEL工作表計算兩組總生存率HR及95%CI。異質(zhì)性檢驗顯示，納入文獻異質(zhì)性水平很低（χ2＝11.24，P＝0.423，I2＝2.1%）故采用固定效應(yīng)模型進行 Meta分析，合并效應(yīng)量 HR＝0.850，95%CI（0.755，0.958），說明老年患者總生存率低于非老年患者（Z＝2.66，P＝0.008），見圖 2。

圖1　Meta分析漏斗圖

2.4　敏感性分析

再應(yīng)用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，顯示HR＝0.851，95%CI（0.753，0.961），兩種模型計算結(jié)果基本一致，提示合并結(jié)果可靠；排除NOS評分較低的研究，結(jié)果顯示 HR＝0.798，95%CI（0.689，0.925），兩者計算結(jié)果基本一致，提示合并結(jié)果可靠，見表2。

3　討論

圖2　Meta分析結(jié)果森林圖

表2　敏感性分析

隨著人口老齡化趨勢加快、人均期望壽命提高，老年 HCC 患者將呈增加趨勢［6，20］。 由于老年人機體免疫功能下降、對疾病應(yīng)激能力降低、合并多種基礎(chǔ)疾病等，適合肝切除術(shù)治療的老年HCC患者比例很低［12，21-22］。雖然有研究通過比較肝切除術(shù)、TACE與RFA治療年齡大于55歲的HCC患者的預(yù)后，表明在老年患者具有良好的肝儲備功能且手術(shù)可以達到R0切除的前提下，肝切除術(shù)是治療老年HCC患者的最佳治療方案［1］，老年患者極少具備手術(shù)切除的條件且手術(shù)效果不理想［23］。RFA借助熱效應(yīng)使癌灶發(fā)生凝固性壞死以達到清除腫瘤的目的，具有易于操作、創(chuàng)傷小、療效顯著的優(yōu)點，因此可以采用RFA治療不能手術(shù)切除的老年HCC患者。

研究表明年齡是多發(fā)性HCC患者預(yù)后的獨立危險因素，年齡與肝臟體積存在相關(guān)性［23］，另有研究表明反映肝功能水平的指標(biāo)，如轉(zhuǎn)氨酶水平、血清膽紅素水平、堿性磷酸酶水平不受年齡影響［24］。而Ishikawa［25］又提出年齡和患者的健康水平存在關(guān)聯(lián)性，間接影響HCC患者的預(yù)后，年齡是否是一個影響HCC患者預(yù)后的因素存在爭議。

本研究meta分析結(jié)果顯示：老年患者總生存率低于非老年患者，與Nishikawa等［14］人的研究結(jié)果一致。而Hiraoka等［12］一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)老年與非老年HCC患者接受RFA治療后總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能的原因是文章選擇的老年與非老年患者在癌癥分期上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。國內(nèi)嚴珊珊等［21］研究表明老年患者與非老年患者平均生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為老年患者機體代謝功能降低，癌細胞發(fā)展緩慢，預(yù)后與非老年患者相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

本文存在一定的局限性：納入研究均為公開發(fā)表的文獻，缺乏未發(fā)表文獻的研究，因此可能存在發(fā)表偏倚；納入文獻均為回顧性對隊列研究，缺乏隨機對照試驗，可能存在選擇偏倚；只納入中、英文文獻，排除其他語種的文獻，可能產(chǎn)生語種偏倚。

隨著我國人均期望壽命的提高，高齡（年齡大于80歲）HCC患者逐漸增多，對高齡HCC患者實施肝切除術(shù)需要根據(jù)患者肝功能儲備以及心肺狀態(tài)嚴格篩選，制約了其臨床的應(yīng)用，因此選擇適用于高齡HCC患者的介入治療方法亟待研究。

總之，采用RFA治療的老年HCC患者總生存率低于非老年患者，年齡可能是采用RFA治療的HCC患者總生存率的危險因素。

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