曹嵐 侯瑞田 王福慧 葛曉春 何建秋 甄江偉 金鳳表

摘 ? 要：目的 ?探討脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2（Lp-PLA2）、血小板相關(guān)因子與2型糖尿病合并高血壓病患者的相關(guān)性。方法 ?連續(xù)入選我院2型糖尿病患者共102例，分為2型糖尿病合并高血壓病組（n=50）、單純2型糖尿病組（n=52），以及同期住院的單純高血壓病組（n=30）、體檢健康對(duì)照組（n=30）。記錄四組患者一般資料、生化指標(biāo)及血小板相關(guān)因子--血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板容積（MPV）及大血小板比率（P-LCR）水平，并測(cè)定Lp-PLA2水平。結(jié)果 ?四組間性別、年齡、ALT、AST、Scr、BUN、TCH比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2型糖尿病合并高血壓病患者的Lp-PLA2及PDW、MPV、P-LCR水平較單純2型糖尿病患者、單純高血壓病組及健康對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;PLT較單純2型糖尿病組、單純高血壓病組及健康對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Lp-PLA2、PDW與收縮壓（SBP）成正相關(guān)（P<0.05），Lp-PLA2、PDW、MPW、P-LCT與糖化血紅蛋白（HbA1c）成正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論 ?Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子可評(píng)估2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能狀態(tài)，合并高血壓病的2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙更加嚴(yán)重，且該嚴(yán)重程度與血壓、血糖控制不佳的程度有關(guān)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病;高血壓病;Lp-PLA2;血小板相關(guān)因子

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1;R544.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.002

文章編號(hào)：1006-1959（2018）05-0003-05

Study on the Correlation between Lp-PLA2 Platelet-associated Factors and Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Hypertension

CAO Lan1，HOU Rui-tian2，WANG Fu-hui1，GE Xiao-chun2，HE Jian-qiu2，ZHEN Jiang-wei1，

JIN Feng-biao2

（1.Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China;

2.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China）

Abstract：Objective ?To investigate the relationship between lipoprotein associated phospholipase A2（Lp-PLA2），platelet related factors and type 2 diabetes mellitus complicated with hypertension.Methods ?102 patients with type 2 diabetes mellitus were enrolled in our hospital.The patients were divided into two groups：type 2 diabetes mellitus complicated with hypertension group（n=50），type 2 diabetes group（n=52），hypertension group（n=30）and healthy control group（n=30）.The general data， biochemical parameters and platelet related factor-platelet count（PLT），platelet distribution width（PDW），mean platelet volume（MPV）and large platelet ratio（P-LCR）were recorded in the four groups，and the level of Lp-PLA2 was measured.Results ?There was no significant difference in the age，sex，ALT，AST，Scr，BUN，TCH among the four groups（P>0.05）.Type 2 diabetes mellitus and hypertension in patients with Lp-PLA2 and PDW， MPV and P-LCR levels higher than patients with type 2 diabetes mellitus，hypertension group and healthy control group increased，the difference was statistically significant（P<0.05）;PLT compared with type 2 diabetes group and simple hypertension group and healthy control group decreased，with statistical significance the difference（P<0.05）.Lp-PLA2 and PDW were positively correlated with systolic blood pressure（SBP）（P<0.05），and Lp-PLA2，PDW，MPW and P-LCT were positively correlated with glycosylated hemoglobin（HbA1c） （P<0.05）.Conclusion ?Lp-PLA2 and platelet related factors can evaluate endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus， and endothelial dysfunction is more severe in type 2 diabetic patients with hypertension，and the severity is related to the degree of blood pressure and blood sugar control.

Key words：Type 2 diabetes mellitus;Hypertension;Lp-PLA2;Platelet-associated factors

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是世界三大慢性非傳染病之一，我國(guó)糖尿病患病率約為9.7%，患者人數(shù)近1億人，其中2型糖尿病占90%;原發(fā)性高血壓（essential hypertension）是指以循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，通常簡(jiǎn)稱(chēng)為高血壓病，是患病率較高的慢性病之一[1，2]。2型糖尿病可加重高血壓病發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)，高血壓病又是糖尿病危險(xiǎn)因素之一，二者相互影響，均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，引起血管收縮、炎癥形成以及血栓形成而導(dǎo)致各種嚴(yán)重血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[3]。血管炎癥形成可表現(xiàn)為炎癥因子的釋放，Lp-PLA2作為一種血管特異性炎癥因子，是近年來(lái)研究的熱點(diǎn);血栓形成可導(dǎo)致血小板相關(guān)因子水平的變化。本研究通過(guò)對(duì)2型糖尿病合并高血壓病患者Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子水平進(jìn)行測(cè)定，探討兩者與2型糖尿病合并高血壓病的相關(guān)性，以評(píng)估該類(lèi)患者血管內(nèi)皮功能。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年1月～4月住院的2型糖尿病患者共102例，所有程序經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。將患者分為2型糖尿病合并高血壓病組（A組，n=50）、單純2型糖尿病組（B組，n=52），以及同期于我院心臟內(nèi)科住院的單純高血壓病組（C組，n=30）、體檢健康對(duì)照組（D組，n=30）。記錄其性別、年齡、身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、肝腎功能、血脂、HbA1c等一般資料和生化指標(biāo)，以及血常規(guī)中血小板相關(guān)因子，包括PLT、PDW、MPV及P-LCR水平，測(cè)定Lp-PLA2水平。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ?①2型糖尿病、高血壓病的診斷分別符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]、2010年中國(guó)高血壓防治指南中原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。②所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ?①1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類(lèi)型糖尿病;②惡性高血壓、繼發(fā)性高血壓病患者;③合并心腦血管并發(fā)癥;④合并糖尿病急性并發(fā)癥、重癥感染、明確的急慢性炎癥、嚴(yán)重的肝腎功能損害、血液病、惡性腫瘤等機(jī)體代謝狀況嚴(yán)重紊亂的特殊情況;⑤資料不全者。

1.3檢測(cè)血生化指標(biāo) ?所有患者采血前3 d均未進(jìn)高脂飲食，且均于隔夜清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽取靜脈血，分別檢測(cè)血常規(guī)：PLT、PDW、MPV及P-LCR;肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）;腎功能：肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）;血脂：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TCH）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），及HbAlc。

1.4檢測(cè)Lp-PLA2 ?囑患者隔夜禁食8 h以上，于次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血4 ml置于EDTA采血管內(nèi)，以3000 r/min離心15 min，取上層血清，置于-80 ℃冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清Lp-PLA2水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。檢測(cè)方法嚴(yán)格遵照試劑盒各項(xiàng)操作說(shuō)明。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用pearsons相關(guān)雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1四組患者一般資料及生化指標(biāo)比較 ?四組間性別、年齡、ALT、AST、Scr、BUN、TCH比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與A、C兩組相比，B、D兩組的SBP、DBP明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與A、B兩組相比，C、D兩組的HbA1c明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與B、C兩組相比，D組的TG明顯降低，HDL-C明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與A組相比，B、C、D三組的BMI、TG明顯降低，HDL-C明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;D組的LDL-C明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2四組間Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子比較 ?與A組相比，B、C、D三組的Lp-PLA2、PDW、MPW及P-LCT明顯降低，PLT明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與B、C兩組相比，D組的Lp-PLA2、PDW、MPW及P-LCT明顯降低，PLT明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B、C兩組組間比較以上指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子與其他指標(biāo)的pearsons相關(guān)性分析 ?SBP與Lp-PLA2、PDW呈正相關(guān)（P<0.05），HbA1c與Lp-PLA2、PDW、MPW、P-LCT呈正相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表3。

3討論

2型糖尿病是一組代謝紊亂所致疾病，其特征為從以胰島素抵抗為主伴胰島素進(jìn)行性分泌不足，到以胰島素進(jìn)行性分泌不足為主伴胰島素抵抗。2型糖尿病的血管并發(fā)癥可嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，研究表明，導(dǎo)致2型糖尿病患者出現(xiàn)血管并發(fā)癥的原因有胰島素抵抗（IR）、高血糖、高血脂、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，其病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）[5]。而高血壓病作為一種多發(fā)病、常見(jiàn)病，常常與2型糖尿病共存，二者互為危險(xiǎn)因素。高血壓病以循環(huán)壓力負(fù)荷增高為主要表現(xiàn)，長(zhǎng)期高血壓可促進(jìn)AS的形成和發(fā)展，研究表明血管內(nèi)皮功能障礙是高血壓病最早期和最重要的血管損害[6]。由此可見(jiàn)，2型糖尿病和高血壓病均可導(dǎo)致AS的發(fā)生并促進(jìn)其發(fā)展，其共同的病理改變是血管內(nèi)皮功能障礙。

血管內(nèi)皮功能障礙是指內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的能力減弱，引起血管收縮、炎癥形成以及血栓形成而導(dǎo)致AS。炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵抗各種刺激因素并修復(fù)局部損傷組織的過(guò)程，若炎性反應(yīng)持續(xù)存在、打破自身代償及修復(fù)平衡會(huì)對(duì)相應(yīng)器官或組織造成損害。研究表明血管內(nèi)皮損傷可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌和釋放炎癥細(xì)胞因子增多，同時(shí)炎癥因子的釋放又進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷，使血管重構(gòu)，最終加劇靶器官的功能損害，加重心腦血管終點(diǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)性[7，8]。白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）以及C反應(yīng)蛋白（CRP）等均參與炎癥反應(yīng)過(guò)程[9]，因此通過(guò)檢測(cè)體內(nèi)炎癥因子的水平可以對(duì)炎癥狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。Lp-PLA2是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種與CRP等傳統(tǒng)炎癥因子不同的炎癥標(biāo)志物，其屬于一種血管特異性炎癥酶。另外，血管內(nèi)皮受損后暴露出內(nèi)皮下的膠原與纖維，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)，引起血小板結(jié)合并黏附于暴露的內(nèi)皮下，血小板形態(tài)與功能發(fā)生改變[10]。本研究通過(guò)分別對(duì)2型糖尿病合并高血壓病患者Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子水平進(jìn)行測(cè)定來(lái)反映其血管炎癥、血栓形成狀態(tài)，以評(píng)估該類(lèi)患者的血管內(nèi)皮功能狀態(tài)，進(jìn)一步預(yù)測(cè)其血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

Lp-PLA2又稱(chēng)血小板活化因子乙酰水解酶，屬于磷脂酶家族，是絲氨酸依賴(lài)的磷脂酶，其催化活性不依賴(lài)Ca2+。主要由成熟的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞所合成及分泌，受到炎癥介質(zhì)的調(diào)控[11]。Lp-PLA2在血漿中主要以脂蛋白顆粒結(jié)合形式存在，其中約70%～80%與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結(jié)合，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而其余20%～30%的Lp-PLA2與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）或極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）結(jié)合，在抗氧化及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用中起到了相應(yīng)的作用[12]。Lp-PLA2在不同酶的作用下分別與LDL-C、HDL-C或VLDL-C結(jié)合，Tellis CC等[13]通過(guò)測(cè)定酶的活性發(fā)現(xiàn)作用于LDL-C-Lp-PLA2結(jié)合的酶的活性較后兩者高，這也就說(shuō)明血漿中與LDL-C結(jié)合的Lp-PLA2的作用較強(qiáng)，提示由Lp-PLA2引起的這種促炎癥反應(yīng)作用較抗炎作用更強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病、高血壓病患者的Lp-PLA2水平較體檢健康者升高（P<0.05），提示2型糖尿病、高血壓病患者均存在血管炎癥反應(yīng)。Kim M等[14]對(duì)單純2型糖尿病患者及并發(fā)血管病變的患者血清Lp-PLA2水平進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示，并發(fā)血管病變者血清Lp-PLA2水平更高，說(shuō)明2型糖尿病引起的炎癥損傷在并發(fā)血管病變的糖尿病患者中更為明顯。而本研究顯示與單純2型糖尿病、單純高血壓病患者相比，2型糖尿病合并高血壓病患者的Lp-PLA2水平明顯升高（P<0.05），提示合并高血壓病的2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮損傷更加嚴(yán)重。

血小板相關(guān)因子PLT、PDW、MPV、P-LCR分別反映了血小板的數(shù)量、血小板體積大小的差異程度、血小板的平均體積和體內(nèi)大體積血小板數(shù)量的多少。本研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者PDW、MPV、P-LCR較體檢健康者升高（P<0.05），提示2型糖尿病患者存在血小板形態(tài)及功能的改變。2型糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損可出現(xiàn)微血栓形成，此過(guò)程使血小板消耗增多，而血小板數(shù)量的減少可刺激骨髓代償性生成血小板并加速釋放到外周血以達(dá)到平衡狀態(tài)，這種代償作用可使細(xì)胞膜分化障礙，產(chǎn)生大體積血小板，導(dǎo)致PDW、MPV和P-LCR增多[15]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病合并高血壓病患者的PDW、MPV、P-LCR較單純2型糖尿病、單純高血壓病患者升高（P<0.05），提示合并高血壓病可導(dǎo)致2型糖尿病患者的血栓形成加劇。

本研究進(jìn)一步對(duì)影響Lp-PLA2、血小板相關(guān)因子水平的因素進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果是Lp-PLA2、PDW水平與SBP呈正相關(guān)，Lp-PLA2、PDW、MPV、P-LCR水平與HbA1c成正相關(guān)，表明血壓、血糖控制不佳對(duì)2型糖尿病合并高血壓病患者血管內(nèi)皮損傷嚴(yán)重，對(duì)疾病預(yù)后起到了提示作用。Cheraghi A等[16]根據(jù)HbA1c水平將2型糖尿病患者分為血糖控制良好組和血糖控制不佳組，分別對(duì)其血漿Lp-PLA2水平進(jìn)行檢測(cè)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，血糖控制不佳組的Lp-PLA2水平高于血糖控制良好組。該結(jié)果與本研究Lp-PLA2和HbA1c的正相關(guān)結(jié)果相一致。

綜上所述，2型糖尿病患者存在血管內(nèi)皮功能障礙，且合并高血壓病可加重血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)及血栓形成的發(fā)生。2型糖尿病合并高血壓病患者Lp-PLA2以及血小板相關(guān)因子水平與其血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，檢測(cè)其水平變化并積極控制血糖、血壓可有效控制血管并發(fā)癥的發(fā)生。

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