廖 敏 劉 鵬 鄧 星 左澤蘭

目標(biāo)溫度管理(TTM)在國內(nèi)亦稱為亞低溫治療，其腦保護(hù)、降低顱內(nèi)壓和改善神經(jīng)功能預(yù)后的作用以及安全性已經(jīng)被多個臨床試驗(yàn)證實(shí)[1-4]。找到一種合適的TTM實(shí)施方法是亞低溫治療中的重要一環(huán)。

目前臨床報道的TTM實(shí)施方法主要有全身體表低溫技術(shù)、血管內(nèi)低溫技術(shù)、生理鹽水靜脈輸注低溫技術(shù)、頭頸表面低溫技術(shù)等。臨床試驗(yàn)證實(shí)傳統(tǒng)體表低溫技術(shù)簡單易操作，但控溫能力差[5]；新型體表低溫技術(shù)在快速誘導(dǎo)低溫、維持低溫穩(wěn)定性方面做了改進(jìn)[6]，但不能解決體表低溫技術(shù)對皮膚溫度感受器刺激大、易寒戰(zhàn)、需使用大劑量抗寒戰(zhàn)藥物的問題[7]。血管內(nèi)低溫技術(shù)在快速誘導(dǎo)低溫、維持低溫穩(wěn)定性、復(fù)溫控制力方面有很大的優(yōu)勢[8, 9]，且可以體表保暖，減輕寒戰(zhàn)程度，使抗寒戰(zhàn)藥物劑量降低，但因其為有創(chuàng)技術(shù)，存在出血、感染、深靜脈血栓形成的風(fēng)險[10]，且儀器設(shè)備價格昂貴，對操作人員要求較高，不便推廣和多人同時使用。生理鹽水靜脈輸注低溫技術(shù)能快速誘導(dǎo)低溫[11]，但發(fā)生肺水腫和再次心跳驟停的風(fēng)險較高[12]。頭表面低溫技術(shù)只對顱骨不完整患者降低腦實(shí)質(zhì)溫度有效[13, 14]，頭部聯(lián)合頸部表面低溫技術(shù)雖然對所有患者都能有效降溫，但可導(dǎo)致血壓和顱內(nèi)壓增高[15]。因此，找到一種控溫能力強(qiáng)、無創(chuàng)、安全、易操作、經(jīng)濟(jì)的體內(nèi)TTM實(shí)施方法對于亞低溫治療的應(yīng)用和推廣具有重要的臨床意義。

本課題組實(shí)施了一種新的TTM方法，即經(jīng)直腸亞低溫技術(shù)。在前期動物試驗(yàn)中證實(shí)該技術(shù)能快速誘導(dǎo)低溫、維持低溫穩(wěn)定、抑制大鼠海馬CA1區(qū)細(xì)胞的凋亡，對直腸黏膜沒有明顯的損傷[16]。

本文旨在通過臨床試驗(yàn)觀察經(jīng)直腸亞低溫技術(shù)的TTM能力以及實(shí)施的安全性，并為其臨床應(yīng)用提供參考方案。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 本文為TTM應(yīng)用效果和安全性的觀察性研究。PICU中缺血缺氧性腦損傷患兒采用經(jīng)直腸亞低溫裝置(中國新型實(shí)用專利201320448017.4)行低溫治療，觀察誘導(dǎo)低溫能力、維持低溫穩(wěn)定水平、復(fù)溫的控制力和安全性指標(biāo)。

1.2 倫理和注冊 本研究方案經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)倫理委員會審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：008/2014)。在中國臨床試驗(yàn)注冊平臺http://www.chictr.org.cn注冊(注冊號為ChiCTR-TRC-14004336)，在美國臨床試驗(yàn)注冊平臺https://clinicaltrials.gov注冊(注冊號為NCT02544542)。

1.3 直腸亞低溫工作原理 自制亞低溫裝置如圖1所示，儲水囊(避孕套)從肛門插入直腸，冰鹽水依靠泵從進(jìn)水管進(jìn)入儲水囊，在儲水囊與直腸發(fā)生熱量交換后再經(jīng)出水管流出，帶走體內(nèi)的熱量，達(dá)到降溫的目的。

圖1 經(jīng)直腸亞低溫裝置模型

注 1進(jìn)水管，2出水管，3測壓管，4水流速度調(diào)節(jié)器，5儲水囊，6水溫度監(jiān)測，綠色箭頭為水流方向；儲水囊(避孕套)尾端用一根直徑為1 mm的超細(xì)橡皮筋扎緊進(jìn)出水管(10號胃管2根)，冰鹽水依靠泵從貯有0℃冰鹽水的容器經(jīng)進(jìn)水管進(jìn)入儲水囊，進(jìn)水速度用輸液流速調(diào)節(jié)裝置控制，通過調(diào)節(jié)進(jìn)水速度和監(jiān)測進(jìn)水溫度保障囊內(nèi)水溫大于4℃；進(jìn)、出水管之間是測壓管(6號胃管)，用于測量囊內(nèi)壓力，連接有創(chuàng)血壓裝置進(jìn)行監(jiān)測；儲水囊尖端到橡皮筋的位置即插入深度，根據(jù)參考文獻(xiàn)[17]，根據(jù)患兒的年齡、身長和直腸長度，選擇儲水囊的插入深度：新生兒，直腸盆部長度(51.2±3.7)mm，儲水囊插入深度6～7 cm；嬰兒(身長～71 cm)，直腸盆部長度(56.4±6.8)mm，儲水囊插入深度6～8 cm；幼兒(身長～91 cm)，直腸盆部長度(62.8±5.6)mm，儲水囊插入深度7～9 cm；學(xué)齡前兒童(身高～110 cm、～130 cm)，直腸盆部長度分別為(69.0±10.3)、(82.7±14.2)mm，儲水囊插入深度分別為8～10 cm、9～12 cm；學(xué)齡兒童(身高～150 cm)，直腸盆部長度(99.6±15.1)mm，儲水囊插入深度14～16 cm

1.4 直腸亞低溫操作

1.4.1 準(zhǔn)備階段 鑒于本文納入患兒均為行機(jī)械通氣的患兒，故予咪達(dá)唑侖4 μg·kg-1·min-1，舒芬太尼0.04～0.08 μg·kg-1·h-1靜脈持續(xù)泵入；行直腸亞低溫操作前予開塞露(5～10 mL)納肛1次，15 min后(不論是否解大便)清潔肛周。

1.4.2 儲水囊插入 用空針管從出水管將儲水囊內(nèi)的空氣抽干凈，借助胃管的支撐將儲水囊(避孕套外自帶潤滑油)送入直腸。

1.4.3 降溫階段 囊內(nèi)壓力控制在<26 mmHg(34 cm H2O)

的前提下，以最大流速將冰鹽水注入儲水囊，使患兒快速降溫，當(dāng)鼻咽部溫度降至36.0～36.5℃時，維庫溴銨(0.08～0.1 mg·kg-1)靜脈推注1次預(yù)防寒戰(zhàn)，并加蓋棉被提高皮膚溫度。

1.4.4 維持階段 當(dāng)鼻咽部溫度降至34.5℃，減慢進(jìn)水速度，使體溫維持在32～35℃ 12 h。

1.4.5 復(fù)溫階段 逐漸減慢進(jìn)水速度，使體溫以<0.5℃·h-1的速度緩慢上升，當(dāng)鼻咽部溫度上升至36.0～37.0℃時放空囊內(nèi)鹽水，拔出儲水囊。

1.5 相關(guān)參數(shù)界定 ①核心體溫監(jiān)測部位選擇鼻咽部[18]，插入深度相當(dāng)于鼻孔至耳垂的距離[19]，溫度探頭連接心電監(jiān)護(hù)儀動態(tài)監(jiān)測體溫，每15 min自動記錄。②囊內(nèi)壓力體外試驗(yàn)結(jié)果：參考文獻(xiàn)[17]，本研究前期根據(jù)新生兒、嬰兒、幼兒、學(xué)齡前兒童及學(xué)齡兒童其身長的對應(yīng)直腸解剖測量結(jié)果，以無彈性的圓柱體紙筒作為直腸模型，以有創(chuàng)血壓裝置監(jiān)測裝有相同體積水量的儲水囊對紙筒壁的側(cè)壓力，以完全充盈儲水囊為標(biāo)準(zhǔn)囊內(nèi)壓力，均值為(26±1.1)mm Hg，約34 cm H2O。③囊內(nèi)壓力達(dá)到預(yù)期效果，泵入進(jìn)水管的冰鹽水至出水管順暢流出，出水管最高處高出床面34 cm。④在室溫下(25～26℃)，冰鹽水從貯有0℃冰鹽水容器至進(jìn)水處水溫>4℃，確定進(jìn)水管長度。⑤復(fù)溫階段相鄰兩個觀測時間點(diǎn)(15 min)體溫差，體溫上升≤0.1℃為穩(wěn)定復(fù)溫狀態(tài)，上升0.2℃為復(fù)溫偏快狀態(tài)，上升>0.3℃為復(fù)溫過快狀態(tài)，降低為反跳狀態(tài)。

1.6 納入標(biāo)準(zhǔn) ①PICU各種原因?qū)е碌娜毖毖跣阅X損傷并行機(jī)械通氣的患兒；②鼻咽部溫度≥35℃；③有無外界因素支持(如升壓藥)下，血流動力學(xué)相對穩(wěn)定；④實(shí)施直腸亞低溫治療前，向患兒家長說明研究目的和方法，征得患兒家長同意。

1.7 排除標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[20,21]，如下疾病或狀態(tài)排除：①疾病終末期；②嚴(yán)重的心律失常(室性心動過速、房顫、室顫、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯)；③難以糾正的低血壓；④嚴(yán)重的心動過緩并且無臨時起搏器；⑤活動性出血，消化道出血或顱內(nèi)出血；⑥PLT<50×109·L-1；⑦感染性休克及嚴(yán)重心源性休克；⑧直腸有損傷。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 TTM指標(biāo) ①誘導(dǎo)低溫能力，②維持低溫穩(wěn)定水平，③復(fù)溫控制力。

1.8.2 安全性指標(biāo) ①持續(xù)心電監(jiān)護(hù)；②治療前、降溫到35℃后6 h、復(fù)溫到36℃后查糞常規(guī)及隱血(將囊內(nèi)水放空，拔出儲水囊，取囊表面皺褶處的大便或黏液送檢，再重新插入儲水囊)、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能；③治療前、降溫階段、維持階段、復(fù)溫階段、治療后各監(jiān)測一次動脈血?dú)?、血鉀、乳酸和血糖；④持續(xù)觀察鼻咽部溫度和寒戰(zhàn)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2014年1月14日至2017年12月31日在我院PICU滿足納入和排除標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施經(jīng)直腸亞低溫治療的患兒37例；降溫階段1例行血液凈化治療無法繼續(xù)經(jīng)直腸亞低溫治療，1例患兒家長放棄治療；維持階段和復(fù)溫階段各有1例放棄治療；35例直腸亞低溫降溫階段、34例維持階段和33例復(fù)溫階段數(shù)據(jù)納入本文分析。35例缺血缺氧性腦損傷并行機(jī)械通氣患兒中，男23例，女12例；嬰兒9例，幼兒8例，學(xué)齡前兒童7例，學(xué)齡兒童11例；心肺復(fù)蘇23例，顱內(nèi)感染9例，重型顱腦損傷3例；出院時神志清楚9例，意識障礙5例，昏迷20例，因呼吸衰竭死亡1例。

2.2 誘導(dǎo)低溫能力 35例直腸亞低溫降溫階段每15 min監(jiān)測1次鼻咽部溫度值，共采集到712個鼻咽部溫度值，每個監(jiān)測時間點(diǎn)降至35℃的患兒不再納入計算。圖2A顯示，隨時間延長誘導(dǎo)低溫逐漸達(dá)到亞低溫狀態(tài)，最長1例超過14 h。圖2B顯示，橫軸代表亞低溫誘導(dǎo)時間，縱軸代表降溫幅度(初始溫度為35.0℃)，每個點(diǎn)代表一例患兒，點(diǎn)到0點(diǎn)的連線的斜率代表該患兒在降溫階段的平均降溫速度，點(diǎn)與橫坐標(biāo)的垂直線的左右兩邊代表這個時間點(diǎn)達(dá)到與未達(dá)到亞低溫患兒的分布情況。誘導(dǎo)低溫時間平均為(4.9±3.8)h，2 h、4 h和6 h達(dá)標(biāo)率分別為31.4%、51.4%和68.6%，平均降溫速率為(1.2±0.8)℃·h-1。圖2B顯示，30/35例患兒起始體溫高于37℃。

圖2 經(jīng)直腸亞低溫治療各階段溫度與時間的變化情況

注 圖2B中縱軸為不同時點(diǎn)降溫幅度，0點(diǎn)為初始溫度35℃

2.3 維持低溫穩(wěn)定水平 34例直腸亞低溫降溫階段，從每1例進(jìn)入35.0℃亞低溫狀態(tài)記為0時維持12 h，每15 min監(jiān)測1次鼻咽部溫度值，共采集到1 632個鼻咽部溫度值。圖2C顯示，1 499(91.9%)個數(shù)據(jù)平穩(wěn)維持在32～35.0(34.2±0.6)℃亞低溫狀態(tài)12 h，16例患兒中有133個數(shù)據(jù)脫離亞低溫區(qū)域，均在35～36.0℃。

2.4 復(fù)溫控制能力 33例直腸亞低溫復(fù)溫階段，從每1例鼻咽部溫度恢復(fù)到≥36.0℃為復(fù)溫成功，每15 min監(jiān)測1次鼻咽部溫度值，共采集到1 418個鼻咽部溫度值，每個監(jiān)測時間點(diǎn)上升至正常體溫后的患兒不再納入計算。圖2D顯示，隨時間延長復(fù)溫逐漸達(dá)到36℃，最長復(fù)溫時間接近28 h。相鄰兩個觀測時間點(diǎn)溫度比較，1 151(81.2%)個數(shù)據(jù)處于持續(xù)復(fù)溫狀態(tài)，其中過快66個，偏快175個，正常910個，出現(xiàn)反跳234個，反跳幅度在0.1～0.9℃。

2.5 安全性 經(jīng)直腸亞低溫治療期間心率隨患兒體溫降低而降低，未出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常(室性心動過速、房顫、室顫、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯)及難以糾正的低血壓，糞潛血陽性在降溫、維持和復(fù)溫階段分別有15、25和23例。降溫階段寒戰(zhàn)5例，維持和復(fù)溫階段寒戰(zhàn)各3例；33～34℃、～35℃、～36℃時各2例發(fā)生寒戰(zhàn)，～37℃有7例發(fā)生寒戰(zhàn)。未發(fā)生深靜脈血栓。

表1顯示，WBC和PLT計數(shù)在治療中、后均比治療前降低，PT在治療后比治療中時間縮短，F(xiàn)ib在治療中、后均比治療前升高，血糖治療后比治療中、治療前均降低，血鉀在治療中比治療前降低、在治療后比治療中升高，乳酸在治療中比治療前降低、治療后比治療中升高、治療后比治療前降低。TB、ALT、AST、Cr、BUN、 TT、APTT在治療前中后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)治療前后變化

注 治療中截取維持階段(即降溫到35℃后6 h)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測結(jié)果用于統(tǒng)計

3 討論

TTM能阻斷腦損害的多個破壞程序，可改善患者神經(jīng)功能的預(yù)后，已被多個臨床試驗(yàn)證實(shí)[2, 22, 23]。選擇合適的TTM實(shí)施方法是治療關(guān)鍵。一種合適的TTM實(shí)施方法在溫度管理上要具備降溫快、維持低溫穩(wěn)定、復(fù)溫緩慢可控的特點(diǎn)[24]，在實(shí)施過程中要具有安全性。

直腸亞低溫技術(shù)是TTM 的一種新方法，在本研究中平均降溫速率為(1.2±0.8)℃·h-1，而目前降溫效率最高的血管內(nèi)低溫技術(shù)的降溫速率為1.2 (IQR 0.7～1.5)℃·h-1[25]，新型體表降溫裝置的平均降溫速率是1.1℃·h-1[6]。在維護(hù)階段直腸亞低溫技術(shù)能維持溫度的穩(wěn)定，維持低溫目標(biāo)時間可達(dá)(91.9±14.0)%。在復(fù)溫階段直腸亞低溫技術(shù)有(63.3±15.8)%的時間處于穩(wěn)定復(fù)溫狀態(tài)。

直腸亞低溫技術(shù)治療期間心率隨體溫降低而降低，本研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常和難以糾正的低血壓，出現(xiàn)WBC和PLT計數(shù)降低、血糖不穩(wěn)定、低血鉀是各種TTM方法常見的并發(fā)癥[10]，可以通過監(jiān)測予以及時處理，并不影響低溫治療繼續(xù)進(jìn)行。低乳酸正好印證了低溫降低代謝的作用。對于直腸亞低溫技術(shù)特有的并發(fā)癥直腸損傷，本研究中無肉眼可見直腸出血，維持階段25/34例糞潛血陽性(73.5%)，可能與橡膠圈摩擦直腸黏膜有關(guān)。

在本研究中需要依靠護(hù)士在降溫階段及時添加冰鹽水，在維持階段和復(fù)溫階段根據(jù)溫度調(diào)節(jié)進(jìn)水速度，存在護(hù)士因?yàn)楦鞣N原因沒有及時處理的情況。如果加用自動反饋裝置(根據(jù)溫度自動調(diào)節(jié)進(jìn)水速度)和制冷裝置，使整個進(jìn)出水系統(tǒng)形成一個密閉循環(huán)系統(tǒng)，直腸降溫技術(shù)的降溫效率、維持低溫穩(wěn)定水平、復(fù)溫的控制力上都還有很大的提升空間。

試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，寒戰(zhàn)發(fā)生時的鼻咽部溫度主要集中在36.0～37.0℃，高于文獻(xiàn)報道的寒戰(zhàn)閾值35.5℃及體表保溫聯(lián)合抗寒戰(zhàn)藥物下寒戰(zhàn)閾值33.8℃[26, 27]，本研究中85.7%為發(fā)熱患兒，寒戰(zhàn)閾值提高可能與發(fā)熱有關(guān)?？刂坪畱?zhàn)在TTM治療中越來越受到重視[24]，體內(nèi)降溫方法可以體表保暖，減少寒戰(zhàn)程度。

經(jīng)直腸亞低溫技術(shù)在控溫能力上接近血管內(nèi)低溫技術(shù)、新型體表降溫裝置的水平，在安全性上除直腸摩擦外并不增加低溫治療的并發(fā)癥，且本身具備無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，又屬于體內(nèi)低溫方法，有其優(yōu)勢，也為TTM的實(shí)施提供了一種新的方法。