李樹(shù)安，譚超蘭，張丹丹，黃文靜，占 垚，張珍明

(1.淮海工學(xué)院藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005；2.江蘇省海洋資源開(kāi)發(fā)研究院，江蘇 連云港 222005)

β2腎上腺素受體激動(dòng)劑是用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的首選藥物之一[1]。目前臨床應(yīng)用的抗哮喘藥物有茚達(dá)特羅、卡莫特羅、LAS100977等，這些藥物皆可用關(guān)鍵中間體8-(芐氧基)-5-(2-溴乙?；?喹諾酮(Ⅰ)與相應(yīng)的胺縮合、脫保護(hù)基團(tuán)得到[2-3]?；衔铫竦暮铣陕肪€有3種[3-12]：1)用8-羥基喹啉與乙酰氯進(jìn)行?；?，然后芐基化、氧化、N-O轉(zhuǎn)位反應(yīng)得到5-乙?；?8-芐氧基喹諾酮(Ⅴ)，Ⅴ經(jīng)溴代得到Ⅰ，總收率僅有5.0%[4]。2)8-芐氧基喹諾酮與溴乙酰溴發(fā)生酰基化反應(yīng)得Ⅰ，收率77.7%[5]。該路線涉及的酰化反應(yīng)選擇性較差，副產(chǎn)物較多且不易純化。3)以8-羥基喹啉為原料，經(jīng)氧化、轉(zhuǎn)位、Fries重排、芐基化、溴代得到Ⅰ，五步總收率41.3%[6]，所涉及的反應(yīng)為常規(guī)反應(yīng)，條件溫和。本工作參考文獻(xiàn)[6]，以8-羥基喹啉-N-氧化物(Ⅱ)為起始原料,研究了千克級(jí)Ⅰ的制備工藝，并用IR、1H NMR、LC-MS表征了各步產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，HPLC分析產(chǎn)物的含量。在漿狀條件下進(jìn)行Fries反應(yīng)，提高了反應(yīng)速度；用氯化芐替代了溴化芐，降低了成本。改進(jìn)后的工藝操作簡(jiǎn)單，無(wú)需柱層析，易于進(jìn)一步放大，四步反應(yīng)總收率為56.5%，相比文獻(xiàn)[6]提高了6%。目標(biāo)產(chǎn)物合成路線見(jiàn)圖1。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

8-羥基喹啉-N-氧化物(98%)，南京奧德賽化工有限公司；乙酸酐(99%)，江蘇丹化醋酐有限公司；液溴(99.7%)，壽光市榮昌化工有限公司；1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、氯仿、BF3.Et2O、碳酸鉀、無(wú)水AlCl3，工業(yè)品，市售； KI、乙酰氯，分析純，上海國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。使用前均未做處理。

圖1 目標(biāo)產(chǎn)物合成路線

SGWX-4熔點(diǎn)儀，上海精密儀器有限公司； Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司，TMS為內(nèi)標(biāo)；TENSOR 37型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片)，德國(guó)Bruker公司。

1260/6230 TOF LC-MS液質(zhì)聯(lián)用儀，美國(guó)安捷倫公司，ODS-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)，進(jìn)樣量為10 μL，流動(dòng)相為甲醇-1%冰乙酸，流速為1 mL/min，柱溫30 ℃，8-乙酰氧基喹諾酮、5-乙?；?8-羥基喹諾酮、8-芐氧基-5-乙?；Z酮和8-芐氧基-5-(2-溴乙?；?喹諾酮的保留時(shí)間分別為：2.988，2.856，3.169和3.122 min。

1.2 8-乙酰氧基喹諾酮(Ⅲ)的合成

2.50 kg Ⅱ與12 kg乙酰酐加到50升搪瓷反應(yīng)釜中攪拌、加熱至122 ℃回流反應(yīng)4 h后冷卻。反應(yīng)完全后夾套通冷卻水降溫。物料放入離心機(jī)甩干，并用乙酸酐澆洗后再甩干，濾液回收備用，得濕料2.8 kg，在80 ℃下烘干，得2.5 kg白色固體Ⅲ。含量(HPLC)98.5%，收率78.2%，m.p. 243.2～245.0℃(文獻(xiàn)值[9]：240～241 ℃)。MS,m/z：204.1[M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO),δ:11.55 (s, 1H), 7.89 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.12(t,J=7.8 Hz, 1H), 6.48 (d,J=9.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)。IR,σ/cm-1：3 001，1 769，1 667，1 604，1 474，1 427，1 275，1 246，1 043，790。

1.3 5-乙?；?8-羥基喹諾酮(Ⅳ)的合成

在0 ℃，2.5 kg Ⅲ與3.8 kg無(wú)水AlCl3和75 g乙酰氯混合在55 kg二氯乙烷中，混合物加熱到75～85 ℃反應(yīng)4 h，減壓蒸餾除去70%～80%溶劑，然后快速地加入12 kg水，再用5 kg 30%HCl處理。冷卻到10 ℃，攪拌3 h，接著用離心過(guò)濾，濾餅用冷水洗滌，接著在80～95 ℃真空下干燥。2.5 kg Ⅳ的粗品溶解在27 kg二氯甲烷中，混合物加熱到回流并過(guò)濾掉不溶物。濾液冷卻到0 ℃，過(guò)濾出產(chǎn)品并用二氯甲烷洗滌。母液再與不溶物于30 ℃時(shí)混合攪拌12 h，過(guò)濾除去不溶物，濾液再冷卻，過(guò)濾出第二次產(chǎn)物并用二氯甲烷洗滌，合并濾餅，在80 ℃下干燥6 h，得2.4 kg黃綠色固體Ⅳ。純度96.81%,收率94.7%。m.p.>260℃(變黑分解)。MS，m/z：204.3[M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO)，δ：11.40 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.75 (d,J=10.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.00(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J=10.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。IR，σ/cm-1：3 379，1 663，1 615，1 600，1 560，1 477，1 420，1 256，1 230，837。

1.4 5-乙?；?8-芐氧基喹諾酮(Ⅴ)的合成

在-2 ℃，將2.4 kg Ⅳ與2.0 kg碳酸鉀和10 g KI混合在20 kg DMF中，在6 h內(nèi)把1.5 kg氯化芐滴加到反應(yīng)釜中，混合物在15～20 ℃攪拌直到反應(yīng)完成，減壓蒸出80%的DMF，用2×30 kg的飽和食鹽水洗滌。抽濾，濾餅溶于二氯甲烷，無(wú)水硫酸鎂干燥，硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干得3.1 kg淡黃褐色粉末Ⅴ。純度97.63%，收率90.1%。m.p.169.8～171.5℃。MS，m/z：294.0[M+H]+；1H NMR (500 Mz, CDCl3)，δ：9.28 (s, 1H), 8.93 (d,J=10.1 Hz, 1H), 7.70(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.04 (d,J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J=10.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。IR,σ/cm-1：3 006，1 656，1 595，1 557，1 500，1 454，1 265，1 234，1 081，806。

1.5 8-芐氧基-5-(2-溴乙?；?喹諾酮(Ⅰ)的合成

3.1 kg Ⅴ溶解在42 kg二氯甲烷中，緩慢加入1.8 kg三氟化硼乙醚復(fù)合物，加熱到30～35 ℃，慢慢滴加1.9 kg液溴和10 kg二氯甲烷的混合物，加完后回流1 h，在2 h內(nèi)蒸餾出溶劑然后冷卻到10～15 ℃。加入碳酸鉀水溶液，過(guò)濾并用水洗滌，在低于95 ℃下干燥12 h。用12 kg甲醇與氯仿混合溶液(體積比1∶1)攪拌研磨1 h，抽濾，干燥得3.3 kg灰白色粉末Ⅰ。純度98.40%, 收率84.6%。m.p. 195.7～196.2 ℃，用二氧六環(huán)重結(jié)晶，熔點(diǎn)提高到201～204 ℃(文獻(xiàn)值[10]：203～205 ℃)。MS，m/z：372.0[M+H]+。1H NMR(500 MHz, DMSO)，δ： 11.05 (s, 1H), 8.51 (d,J=10.0 Hz, 1H), 7.88 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d,J=7.8 Hz, 2H), 7.36 (ddd,J=20.1, 13.4, 7.9 Hz, 4H), 6.69 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93 (s, 2H)。IR,σ/cm-1：3 035，1 677，1 655，1 595，1 559，1 499，1 454，1 275，1 228，1 076，850，632。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料摩爾比對(duì)喹諾酮生成的影響

Ⅱ和醋酐在回流下，發(fā)生N-O轉(zhuǎn)位反應(yīng)生成8-乙酰氧基喹諾酮(Ⅲ)，該反應(yīng)使喹啉環(huán)轉(zhuǎn)化為喹諾酮，同時(shí)又在羥基上引入了乙?；瑸镕ries反應(yīng)提供了重排基團(tuán)。表1為物料摩爾比對(duì)喹諾酮收率的影響。由表1可見(jiàn)，Ⅱ和醋酐摩爾比為1∶8時(shí)，Ⅲ的收率達(dá)到78.2%，再提高乙酸酐用量，由于Ⅲ在乙酸酐有一定的溶解度，收率反而降低。

表1 物料摩爾比對(duì)收率的影響

2.2 溶劑用量反應(yīng)的影響

Ⅲ在無(wú)水AlCl3催化下發(fā)生Fries重排生成Ⅳ，文獻(xiàn)[6]在溶液中進(jìn)行此反應(yīng)速度慢。溶劑用量對(duì)反應(yīng)的影響如表2所示。若溶劑用量過(guò)多，體系過(guò)于分散，有效碰撞的幾率減少，反應(yīng)速度緩慢；若溶劑量太少或者在無(wú)溶劑狀態(tài)下反應(yīng)，由于AlCl3以及原料均為固體，整個(gè)反應(yīng)體系的傳熱不好，氣體和熱量都不易交換出來(lái)，體系溫度會(huì)迅速升高，根據(jù)Fries重排的反應(yīng)機(jī)理，高溫更有利于生成7-位異構(gòu)體。由表2可見(jiàn)，Ⅲ與1,2-二氯乙烷用量為1∶45較佳，反應(yīng)物料形成漿狀，該狀態(tài)下既有利于傳熱，又有利于體系分散，并且反應(yīng)速率很快，反應(yīng)在4 h完成，7-位異構(gòu)體收率僅有1.7%。Fries重排對(duì)位選擇性好，未反應(yīng)的原料和7-位異構(gòu)體易于在二氯甲烷中用研磨的方法除去。

表2 溶劑用量對(duì)Fries反應(yīng)的影響

2.3 碘化鉀用量對(duì)芐基化反應(yīng)的影響

文獻(xiàn)[5]報(bào)道Ⅳ與溴化芐反應(yīng)引入芐基保護(hù)羥基，由于溴化芐價(jià)格貴且腐蝕性大，用氯化芐替代溴化芐。氯化芐的活性比溴化芐低，反應(yīng)相同時(shí)間，收率低。因此加入催化劑KI提高醚化反應(yīng)速率。碘化鉀用量對(duì)芐基化反應(yīng)的影響如表3所示。由表3可見(jiàn)，KI的用量1∶300(摩爾比)時(shí)，收率與使用溴化芐相當(dāng)。

表3 物料摩爾比對(duì)芐基化收率的影響

2.4 催化劑BF3/Et2O用量對(duì)溴化反應(yīng)的影響

在無(wú)催化劑存在下，Ⅴ與不過(guò)量的液溴反應(yīng)，也生成相當(dāng)量的二溴代產(chǎn)物。選擇在催化劑BF3/Et2O或者溴化吡啶催化，與稍過(guò)量的Br2溴化，單溴代產(chǎn)物高。催化劑BF3/Et2O用量對(duì)溴化反應(yīng)的影響如表4所示。由表4可見(jiàn)，當(dāng)BF3/Et2O與化合物Ⅴ摩爾比為1∶0.8時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物Ⅰ的收率可達(dá)80%以上，二溴代物很少。

表4 催化劑用量對(duì)溴化反應(yīng)的影響

3 結(jié) 論

研究了抗哮喘藥物的關(guān)鍵中間體8-芐氧基-5-(2-溴乙?；?喹諾酮的千克級(jí)合成工藝。以8-羥基喹啉-N-氧化物為起始原料，經(jīng)多步合成反應(yīng)得到了目標(biāo)產(chǎn)物，總收率56.5%(以8-羥基喹啉-N-氧化物計(jì))，含量98.4%。該工藝使用價(jià)廉易得的原料和溶劑，選用常規(guī)催化劑，成本低，操作簡(jiǎn)便，易于工業(yè)化。對(duì)基于該中間體的藥物制備以及新藥研究有較大的參考價(jià)值。

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