喬立艷 馮凱 侯世芳 王佳偉 許賢豪

受體是一組細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別信息分子的特殊蛋白分子，識別后立即與配體結(jié)合;通過效應(yīng)器將其所攜帶的信息轉(zhuǎn)換成生理效應(yīng)(細(xì)胞功能和代謝改變等)。由于配體與受體結(jié)合異常，或結(jié)合后反應(yīng)異常，或由于自身抗體而致受體功能異常所致的疾病叫作“受體病”[1]。顧名思義，自身免疫性受體病是指因免疫應(yīng)答引起自身組織損傷而導(dǎo)致的受體病。臨床常見的自身免疫性受體病，如促甲狀腺素受體抗體導(dǎo)致Graves病，胰島素受體抗體導(dǎo)致B 型胰島素抵抗綜合征，谷氨酸受體亞單位 3 抗體與 Rasmussen腦炎相關(guān)等。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病理情況下產(chǎn)生針對乙酰膽堿受體(AChR)、水通道蛋白、N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體、1-氨基丁酸B型(GABA)受體、α氨基-3-羥基5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體等抗體而致病。目前已發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病眾多，其中有的已明確發(fā)病機(jī)制、診斷及有效治療等，有些則仍處于深入研究、進(jìn)一步明確過程中。本文結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病中的代表性疾病重癥肌無力(myasthenia gravis， MG)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder， NMOSD)及其經(jīng)典類型視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體腦炎三種疾病的研究歷程及現(xiàn)狀，探討神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病的研究趨勢及動向。

1 神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病的研究現(xiàn)狀

人類疾病的面紗是逐步揭開的，疾病譜也是不斷擴(kuò)展的。受體病的研究過程也是在這個(gè)規(guī)律下逐步展開的。依據(jù)疾病的發(fā)現(xiàn)時(shí)間及免疫學(xué)研究深度，目前神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病大致分為三大類，分別處于疾病研究的三個(gè)階段。第一類疾病發(fā)現(xiàn)最早且目前證據(jù)最確切，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的特異抗體，有證據(jù)表明此特異抗體是致病的，且將此特異抗體被動轉(zhuǎn)移給實(shí)驗(yàn)動物可以導(dǎo)致相應(yīng)的疾病表現(xiàn)，用相應(yīng)抗原主動免疫可以導(dǎo)致動物模型，免疫治療可以預(yù)防和治療。此類疾病的代表為MG。第二類疾病發(fā)現(xiàn)相對較早，研究證據(jù)大致明確，目前已發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的抗體，被動轉(zhuǎn)移抗體給動物可以導(dǎo)致相應(yīng)的疾病表現(xiàn)，免疫治療有效，但目前尚未有主動免疫制作的實(shí)驗(yàn)動物模型。此類疾病的代表為NMO。第三類疾病發(fā)現(xiàn)較晚，已發(fā)現(xiàn)特異抗體及其致病性，也已發(fā)現(xiàn)免疫治療有效，但尚未有抗體被動轉(zhuǎn)移和主動免疫制作實(shí)驗(yàn)動物模型。此類疾病代表為自身免疫性受體腦炎。MG、NMO及自身免疫性受體腦炎的一些資料見表1。

1.1MGMG是一種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，也是人類神經(jīng)系統(tǒng)最早明確自身免疫發(fā)病機(jī)制的疾病，該病主要累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上AChR，是主要由AChR抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病[2]。MG的特點(diǎn)，臨床上是骨骼肌的易疲勞性(即活動后加重、休息后減輕、晨輕暮重的骨骼肌無力)，藥理學(xué)上是膽堿酯酶抑制劑(包括新斯的明或騰喜龍)試驗(yàn)陽性，電生理上是低頻重復(fù)電刺激神經(jīng)相應(yīng)肌肉復(fù)合動作電位波幅遞減和/或單纖維肌電圖顫抖增寬甚至阻滯，免疫學(xué)上是血清AChR陽性，免疫措施治療有效。

1672年英國牛津生理學(xué)家Willis描述第一例MG患者骨骼肌易疲勞性的臨床表現(xiàn)；1895年Jolly將其命名“假性麻痹性重癥肌無力”；1934年Walker用膽堿酯酶抑制劑治療有效，認(rèn)為其發(fā)病可能與箭毒類物質(zhì)有關(guān)。1960年Simpson提出MG的發(fā)病機(jī)制與免疫相關(guān)。1973年Lindstrom等用由電鰻電器官提取的AChR主動免疫家兔致實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性MG，證明該病不是由于箭毒類物質(zhì)所致，而是自身免疫性疾病，1975年進(jìn)一步證明MG是由AChR抗體致病[3]。

表1 神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病研究現(xiàn)狀比較

注：+：已經(jīng)證實(shí)或發(fā)現(xiàn)；-：尚待證實(shí)或發(fā)現(xiàn)

現(xiàn)有研究表明，MG患者血清AChR抗體水平不僅高于健康對照組，而且高于其他自身免疫性疾病組，提示其不屬于一般自身免疫。AChR抗體被動轉(zhuǎn)移或AChR主動免疫實(shí)驗(yàn)動物均可致實(shí)驗(yàn)性自身免疫性MG；通過免疫措施降低實(shí)驗(yàn)性自身免疫性MG實(shí)驗(yàn)動物和MG患者血清中AChR抗體水平，常伴病情好轉(zhuǎn)。這些均提示AChR抗體可導(dǎo)致MG。AChR抗體通過與神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上AChR間特異性結(jié)合，激活補(bǔ)體，破壞AChR，繼而致病，該病全稱為“獲得性自身免疫性乙酰膽堿受體抗體陽性重癥肌無力”，通常簡稱“重癥肌無力”。

AChR是由2個(gè)α和β、γ、δ(或ε)各1個(gè)亞單位組成的五聚體。神經(jīng)肌肉接頭處有多種蛋白參與AChR的形成以及將其叢集到突觸后膜皺褶隆起頂端，針對突觸前膜乙酰膽堿釋放部位、執(zhí)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、骨骼肌收縮功能等有關(guān)。除1975年發(fā)現(xiàn)的AChR抗體外，在AChR抗體陰性MG患者血清中也發(fā)現(xiàn)這些相關(guān)蛋白的抗體，包括發(fā)現(xiàn)于2001年的肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LrP)4抗體，發(fā)現(xiàn)于2014年的聚集蛋白(agrin)抗體和皮動蛋白(cortactin)抗體等。血清中能測得上述抗體的MG，均被歸屬為獲得性自身免疫性MG。

近年發(fā)現(xiàn)有些患者有MG的臨床、甚至電生理和藥理學(xué)表現(xiàn)，但血清中未能檢測到相應(yīng)致病抗體，而且經(jīng)免疫治療無效，并有家族史。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)他們不是由上述抗體致病，而是由于神經(jīng)肌肉接頭處AChR部分亞單位的基因突變，或與AChR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等相關(guān)受體的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)障礙有關(guān)，稱之為“先天性肌無力綜合征”。這是一組編碼神經(jīng)肌肉接頭處對傳導(dǎo)功能很重要蛋白的基因突變所致的罕見異質(zhì)性遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)、家族史、神經(jīng)重復(fù)電刺激復(fù)合肌肉動作電位波幅減低和/或單纖維肌電圖顫抖增寬，以及免疫治療無效等有助于先天性肌無力綜合征診斷，基因檢測可確診。

目前MG的主要治療措施包括：(1)對癥治療。用膽堿酯酶抑制劑，如甲基硫酸新斯的明、溴吡斯的明等進(jìn)行治療。(2)免疫抑制劑。如硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、他克莫司、利妥昔單抗等。(3)降低血清中AChR抗體水平。如血漿置換、免疫吸附柱、大劑量免疫球蛋白治療。(4)努力方向。目前相關(guān)研究者正致力于開發(fā)選擇性降低AChR抗體水平，或選擇性吸附、排除AChR抗體的治療措施，以期達(dá)到有效的特異性治療。

1.2NMOSDNMO又稱Devic病，由Devic于1894年首次描述[4]。早年因其臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和脊髓炎而得名，一度曾被認(rèn)為是“東方型多發(fā)性硬化”。1999年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)包含三個(gè)必要條件：視神經(jīng)炎，急性脊髓炎，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位受累[5]。2006年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)中為提高其診斷的特異性，而增添三條主要和三條次要支持條件[6]。

2004年有研究者發(fā)現(xiàn)NMO患者血清中有特異性IgG，命為“NMO-IgG”，之后發(fā)現(xiàn)這是以水通道蛋白(AQP)4為靶的IgG型抗體，而名之為AQP4-IgG。NMO概念由此擴(kuò)展而提出“NMO譜系疾病(NMOSD)”新概念。AQP4-IgG陽性NMOSD患者的核心受累部位，由視神經(jīng)和脊髓擴(kuò)展到視神經(jīng)、脊髓、腦干極后區(qū)、間腦或大腦等。2015年國際專家組會議[7]把NMO和NMOSD統(tǒng)而為一，因兩者多方面表現(xiàn)和治療并無差別：(1)在AQP4-IgG血清陽性診斷為NMO和NMOSD患者間并無確切的生物學(xué)差異。(2)有視神經(jīng)和脊髓以外中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域受累的NMOSD常預(yù)示以后會有臨床復(fù)發(fā)，與AQP4-IgG陽性的NMO一致。(3)目前所用的治療策略對NMO和NMOSD療效相同，而無論其AQP4-IgG血清陰性或陽性。

把NMOSD患者按血清AQP4-IgG陽性和陰性分層，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)有些AQP4-IgG陰性NMOSD患者血清中有其他自身抗體，如髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體等，這些抗體在NMOSD中的作用已成為新的研究熱點(diǎn)。

目前，僅個(gè)別報(bào)道動物實(shí)驗(yàn)用AQP4-IgG被動轉(zhuǎn)移成功。AQP4-IgG主動轉(zhuǎn)移尚未見實(shí)驗(yàn)成功的報(bào)道。

NMOSD的治療目前主要使用免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司等。

1.3自身免疫性受體腦炎近年來發(fā)現(xiàn)一組患者的臨床、體液和影像學(xué)表現(xiàn)與腦炎類似，以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要臨床特點(diǎn)。但其機(jī)制為非感染性，而是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)，故稱之為自身免疫性腦炎。這些患者體內(nèi)存在不同種類自身抗體針對神經(jīng)元表面或突觸蛋白，其中針對腦內(nèi)抗神經(jīng)元表面受體的有NMDA受體、GABA受體、AMPA受體抗體等，因此稱之為自身免疫性受體腦炎。其中研究較多且相對較為明確的是 NMDAR腦炎,Vitaliani在2005年率先對其臨床表現(xiàn)做了描述[8]， Dalmau在2007年首次檢測到抗NMDAR抗體，并以此作為該病的診斷依據(jù)[9]。

NMDAR腦炎的研究目前仍是神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的新熱點(diǎn)，當(dāng)前研究主要方向包括：(1)證明NMDAR抗體是致病的。(2)用NMDAR抗體被動轉(zhuǎn)移和NMDAR主動免疫制作NMDAR腦炎的實(shí)驗(yàn)動物模型。(3)證明免疫措施能預(yù)防和治療NMDAR腦炎動物模型。

2 神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病的研究趨勢

從上述以MG、NMOSD和NMDAR腦炎為代表的三類神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病的研究歷程及現(xiàn)狀中可以發(fā)現(xiàn)，三者的疾病表現(xiàn)及研究進(jìn)展中所存在的差異具有一定的遞進(jìn)性：(1)發(fā)現(xiàn)時(shí)間有先后；(2)臨床表現(xiàn)中累及部位由外而內(nèi)、由對生命的功能相對不重要到重要：部位從肌肉、眼到脊髓和腦組織，從外周神經(jīng)系統(tǒng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(表1)；(3)疾病診斷相關(guān)的研究對象逐步深入：從臨床觀察逐步到實(shí)驗(yàn)室檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查又從抗體再深入到基因。而其中經(jīng)免疫學(xué)相關(guān)研究部分則大致可分為發(fā)現(xiàn)為自身免疫性疾病、證明是神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病、確定為先天性神經(jīng)系統(tǒng)受體病三個(gè)遞進(jìn)的階段。雖然目前三者及其所代表的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病群所處的研究進(jìn)展階段不同，但已完成或共同經(jīng)歷的研究階段大致相似。下面著重對疾病診斷中的三個(gè)階段的研究特點(diǎn)進(jìn)行分析。

2.1發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病此階段大致經(jīng)歷以下過程：(1)疾病發(fā)現(xiàn)最初時(shí)，均根據(jù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)臨床、體液、影像學(xué)等所見，考慮并提出其臨床命名，如MG、NMOSD(NMO)、NMDAR腦炎等。(2)在患者體液中檢出特異性抗體，如AChR抗體、AQP4-IgG、NMDAR抗體等。(3)鑒定此類特異性抗體所針對的特異性受體，如AChR、AQP4、NMDAR等。(4)采用免疫措施治療進(jìn)行驗(yàn)證。免疫措施，包括免疫抑制劑、血漿置換、大劑量免疫球蛋白和B細(xì)胞單抗治療等有效則表明所驗(yàn)證疾病屬于自身免疫性疾病。

2.2證明是神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病此階段大致分為以下4步：(1)抗體被動轉(zhuǎn)移，受體主動免疫可致病，表明該病即實(shí)驗(yàn)性自身免疫性受體病。(2)此類患者中，發(fā)現(xiàn)一部分患者體液中檢測不到特異性受體相應(yīng)的抗體，遂提出抗體陽性和抗體陰性神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病。(3)在抗體陰性患者體液中，檢查其他受體自身抗體。(4)發(fā)現(xiàn)其他受體自身抗體，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)相應(yīng)受體譜系疾病。

2.3確定為先天性神經(jīng)系統(tǒng)受體病此階段大致分為以下2步：(1)部分特異性抗體陰性、檢出有其他相關(guān)自身抗體的患者，有家族史。(2)編碼此類受體亞單位基因突變，或與編碼此類特異性受體結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)受體的基因突變，確定為先天性神經(jīng)系統(tǒng)受體病。

綜上所述，隨著人類對健康的不斷追求，以及生物科學(xué)研究技術(shù)的不斷進(jìn)展，分子及基因水平的技術(shù)不斷投入使用，神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性受體病的研究也必將不斷深入，今后對此類疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療的相關(guān)研究定將不斷有新的發(fā)現(xiàn)，同時(shí)也可能有新的疾病種類逐漸被發(fā)現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]許賢豪.自身免疫性受體病[J].生理科學(xué)， 1988，(5)：278-282.

[2]許賢豪，王化冰.重癥肌無力及其他神經(jīng)肌肉傳遞障礙疾病[M].見：王維治.神經(jīng)病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006.1173-1190.

[3]許賢豪.重癥肌無力[M].見：許賢豪.肌無力-臨床與基礎(chǔ)[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2003. 24-25.

[4]Minagar A， Alexander JS， Fowler MR， et al. Devic disease：clinical course， pathophysiology， and management[J]. Pathophysiology， 2002， 9(1)：33-40.

[5]Wingerchuk DM， Hogancamp WF， O’Brien PC， et al. The clinical course of neuromyelitis optiaca(Devic’s syndrome) [J]. Neurology， 1999， 53(5)：1107-1114.

[6]Wingerchuk DM， Lennon VA， Pittock SJ， et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J]. Neurology， 2006， 66(10)：1485-1489.

[7]Wingerchuk DM， Banweill B， Bennett JL， et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Neurology， 2015， 85(2)：177-189.

[8]Dalmau J， Tuzun E， Wu HY， et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J]. Ann Neurol， 2007， 61 (1)：25-36.

[9]Dalmau J, Tuzun E, Wu HY, et al. Paraneoplasficanti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J]. Ann Neurol, 2007, 61 (1):25-36.