周京敏 徐亞妹

在心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展過程中，病情的加重會導(dǎo)致患者的住院治療比例升高。盡管近20年來，心力衰竭的藥物和器械治療取得了重大進(jìn)展，顯著改善了患者的長期預(yù)后，但心力衰竭住院患者出院后的再住院率依然居高不下，超過30%甚至50%的患者在出院后半年內(nèi)會發(fā)生再入院，心力衰竭惡化，甚至死亡等嚴(yán)重后果，造成巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。如何改善住院心力衰竭患者出院后不良事件是當(dāng)前心力衰竭患者管理的重要內(nèi)容。

1 易損期概念

Desail[2]最早提出住院心力衰竭患者再住院的3階段理論。Chun等[3]對8 543例住院心力衰竭患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，30%的心力衰竭患者在出院后的2個月內(nèi)發(fā)生再住院，50%的再住院心力衰竭患者會于2個月內(nèi)死亡。位于中間的平臺期患者再住院率明顯較低，約15%～20%（圖1）。CHARM研究納入了7 599例癥狀性慢性心力衰竭患者，分析了出院后不同時間死亡的危險比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出院后第1個月內(nèi)全因死亡風(fēng)險是非心力衰竭住院患者的6倍，出院后第1～3個月的全因死亡風(fēng)險則為4倍多，該風(fēng)險隨著出院時間的延長而逐漸減低[4]。另一項評價血管加壓素受體拮抗劑治療心力衰竭的近期癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后的國際多中心前瞻性研究（EVEREST）則觀察到因心力衰竭入院的患者出院后60d內(nèi)病死率及再住院率分別為27%和42%[5]。OPTIMIZE-HF、EHFS-Ⅱ等大型注冊研究結(jié)果也得到一致結(jié)果，住院心力衰竭患者出院后3個月是事件率發(fā)生極高的階段，病死率約10%～15%，再住院率約30%。

圖1 住院心力衰竭患者出院后再入院3階段分布圖[1]

基于以上數(shù)據(jù)，Greene[6]在2015年提出了易損期這一概念。易損期系指急性心力衰竭患者出院后早期階段死亡和再入院高發(fā)的這一特殊時期。比較公認(rèn)的是出院后2～3個月。該階段的主要病理生理學(xué)特點是血流動力學(xué)不穩(wěn)定、心室充盈壓升高、心室收縮功能降低，從某種程度上來說也是急性心力衰竭患者充血狀態(tài)糾正不徹底的延續(xù)。因此，評估、監(jiān)測充血狀態(tài)并持續(xù)糾正在易損期的管理中至關(guān)重要。

2013美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）/美國心臟學(xué)會（AHA）和2015歐洲心臟病學(xué)會（ESC）急性心力衰竭指南都強(qiáng)調(diào)，在心力衰竭患者出院后的早期階段應(yīng)進(jìn)行積極的管理，除在出院前開始啟動心力衰竭治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，還要確定患者的教育計劃，并在出院后1～2周內(nèi)隨訪。這些指南均關(guān)注和強(qiáng)調(diào)了心力衰竭出院后早期階段的高風(fēng)險，即易損期的管理。

2 心率增快是易損期的重要可控因素

易損期管理的重點在于如何識別高危人群以便密切隨訪、更積極的干預(yù)。EVEREST研究是關(guān)于托伐普坦在住院急性心力衰竭患者中短期和長期療效的研究，同時也是迄今為止最大規(guī)模的關(guān)于急性心力衰竭住院患者臨床特征與預(yù)后相關(guān)的隨機(jī)對照研究[5]。研究發(fā)現(xiàn)，與易損期死亡和再住院的相關(guān)因素有：老齡、既往心力衰竭住院史、更多的合并癥、低血壓、低血鈉水平、高血肌酐水平、高腦鈉肽（BNP）水平、高血醛固酮水平、出院時ACEI/BB低使用率、出院時快心室率（≥70次/min）。加拿大安大略省的EFFECT-HF研究納入了9 097例心力衰竭住院患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出院時心率加快（≥70次/min）與患者出院后早期全因病死率以及再入院率升高密切相關(guān)。一項法國的多中心前瞻性觀察研究對1 658例心力衰竭患者出院后隨訪1年，也發(fā)現(xiàn)出院時心率增快（≥70次/min）預(yù)示患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險升高[7]。這些數(shù)據(jù)表明心率增快是心力衰竭易損期的重要預(yù)后因素。

國內(nèi)外多項注冊研究發(fā)現(xiàn)，住院心力衰竭患者出院時心率控制情況均不佳。美國住院心力衰竭患者OPTIMIZE-HF注冊研究中平均出院心率為76次/min，未使用β受體阻滯劑的人群平均心率80次/min，＜25%靶劑量β受體阻滯劑的人群為78次/min，25%～49%靶劑量的人群為75次 /min，50%～99%靶劑量的人群為74次/min，達(dá)到靶劑量的人群為72次/min，總計71%的人群出院心室率≥70次/min[8]。國內(nèi)多家三甲醫(yī)院參與的QUALIFY研究顯示，我國住院心力衰竭患者出院時平均心率78.4次/min，高于中歐、東歐地區(qū)的78.2次/min和北美、西歐的70.5次/min。這些數(shù)據(jù)均表明心率是當(dāng)前心力衰竭治療中重要的可管理指標(biāo)。

3 心率達(dá)標(biāo)的藥物

β受體阻滯劑是控制心率的首選和重要藥物，MERIT-HF、CIBIS-Ⅱ及COPERNICUS等研究均證實了β受體阻滯劑可以改善心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。一項納入了23項β受體阻滯劑臨床研究的薈萃分析顯示，β受體阻滯劑治療的獲益與心率降低相關(guān)，而與β受體阻滯劑的劑量及心力衰竭患者的性別、年齡、心力衰竭病因、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等無關(guān)。這提示心率降低是β受體阻滯劑發(fā)揮作用的重要機(jī)制。在臨床實踐中，β受體阻滯劑應(yīng)用初期的藥理作用是抑制心肌收縮力，初始期效應(yīng)表現(xiàn)為降低左心室每搏輸出量及心輸出量。為防止誘發(fā)和加重心力衰竭，開始應(yīng)用時必須從小劑量起始，每間隔2～4周劑量倍增，過早或過快的加量易導(dǎo)致心功能的惡化。易損期的患者因心功能較差，短時間內(nèi)不能加至較大劑量，患者的心率也因此不能得到滿意的控制。QUALIFY研究顯示，β受體阻滯劑的使用率為83%，低于中歐、東歐的86%和北美、西歐的93%，可見在國內(nèi)患者心率過快的問題尚不能夠由β受體阻滯劑妥善解決。這既與住院心力衰竭患者心功能差、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、血壓低、不能耐受β受體阻滯劑而限制了β受體阻滯劑的使用有關(guān)，也與患者剛開始啟動β受體阻滯劑治療不能馬上遞增至最大耐受量或靶劑量有關(guān)。

洋地黃類藥物地高辛是心力衰竭常用控制心率的另一選擇。目前尚無證據(jù)證明地高辛能夠改善易損期預(yù)后。此外，由于心力衰竭患者心功能差，多合并慢性腎功能不全以及電解質(zhì)紊亂等原因，地高辛的耐受性和毒性反應(yīng)也是臨床需要擔(dān)心的問題。

非二氫砒啶類鈣離子拮抗劑是臨床上常用于減慢心率的藥物，但因其有負(fù)性肌力作用和血管擴(kuò)張作用，各國指南目前均禁止用于射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭患者。

伊伐布雷定是全球首個選擇性、特異性竇房結(jié)If電流抑制劑，通過降低竇房結(jié)4期動作電位自發(fā)除極曲線的斜率，使舒張期去極化速率延遲而減慢心率。因心肌、血管均無If通道，因此臨床無負(fù)性肌力作用，也無血管擴(kuò)張作用，不會惡化心功能，也不會降低血壓。理論上，伊伐布雷定可用于因低血壓或活動性哮喘而對β受體阻滯劑不能耐受治療的患者。SHIFT研究入選了6 558例竇性心率的慢性心力衰竭患者，結(jié)果顯示在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定，可顯著降低心血管死亡或再入院風(fēng)險（約18%），并且這一下降趨勢在加用伊伐布雷定治療的3個月后即開始顯現(xiàn)，可持續(xù)至研究結(jié)束[9]。對其中心力衰竭住院患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用伊伐布雷定住院患者中有28%在出院后3個月內(nèi)，再住院率下降。出院后1、2、3個月再住院率與非加用伊伐布雷定的患者比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.70、0.75、0.79，95%CI：0.50～1.00，0.58～0.98，0.63～0.99，均P＜0.05）。對易損期內(nèi)的69例患者既往有心肌梗死，慢性心力衰竭（NYHAⅡ～Ⅲ級），LVEF＜40%，竇性心律心率≥70次/min的心力衰竭患者，Bagriy等比較了伊伐布雷定聯(lián)合卡維地洛與單用卡維地洛治療效果，發(fā)現(xiàn)隨訪5個月時心功能得到改善的患者比例聯(lián)合治療組較單藥治療組高61%，表明易損期采用伊伐布雷定控制心率可以顯著改善患者的預(yù)后。

2012和2016年ESC心力衰竭診療指南、2014年中國心力衰竭診療指南和2016AHA/美國心臟病學(xué)會（ACC）心力衰竭診療指南更新均一致推薦伊伐布雷定用于收縮性心力衰竭的心率控制（Ⅱa）。

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