尹暢 張超黎 趙穎波 屈曉遠(yuǎn) 張蕾 孫輝 葉全富

目前，抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用已經(jīng)是細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的主要因素，這也逐漸成為全球的公共衛(wèi)生問題。為控制日益嚴(yán)重的抗菌藥物不合理應(yīng)用及其帶來細(xì)菌耐藥危機(jī)，我國政府出臺(tái)一系列的文件。尤其是近幾年接連出臺(tái)的一系列文件，將抗菌藥物的控制管理由醫(yī)療機(jī)構(gòu)個(gè)體逐漸轉(zhuǎn)向社會(huì)大眾，將不合理用藥的管理由醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)向社會(huì)支持管理。既往的多個(gè)研究顯示[1-4]，頭孢菌素類抗菌藥物是我國近年來處方使用量最大的一類藥物，而其所帶來的不良反應(yīng)也有一定的呈現(xiàn)[5-7]，對(duì)其利用情況進(jìn)行分析可為下一步的政策干預(yù)提供有效借鑒。為此，我們針對(duì)2011年1月～2015年9月全國143所三級(jí)甲等公立醫(yī)院住院患者抗菌藥物季度使用情況進(jìn)行分析研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源

此研究數(shù)據(jù)來源于國家抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)（Center for Antibacterial Surveillance，CAS），其中有192所2011年前加入的“監(jiān)測中心成員單位”，剔除缺失個(gè)別季度收治人天數(shù)的醫(yī)院49所，剩余143所，分屬30個(gè)?。ㄖ陛犑?、自治區(qū)），主要收集整理的數(shù)據(jù)為不同地區(qū)每季度住院患者頭孢菌素藥物通用名、規(guī)格、金額、用量、收治人天數(shù)等信息。統(tǒng)計(jì)時(shí)間為2011年1月至2015年9月，共19個(gè)季度。CAS統(tǒng)計(jì)的季度住院患者抗菌藥物使用情況不包括外用制劑及出院帶藥。

1.2 方法

1.2.1 分類方法

按照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的藥物解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）分類體系標(biāo)準(zhǔn)[9]，頭孢菌素類藥物共有4代，第1代至第4代的ATC-4編碼分別為J01DB，J01DC，J01DD和J01DE，每類藥物中的各種抗菌藥物編碼用ATC-5表示。度量單位為WHO推薦的限定日劑量（Defined Daily Dose，DDD）。限定日劑量是指為達(dá)到主要治療目的用于成人的平均日劑量，是藥物利用研究中最常用的度量單位[10]。藥品ATC-5編碼與DDD值設(shè)定按照2011年4月發(fā)布的《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典及DDD值》[11]進(jìn)行統(tǒng)一核對(duì)，對(duì)于個(gè)別DDDs值缺失的藥物，通過查詢說明書以及咨詢臨床醫(yī)師，按照使用說明書上的成人建議劑量作為其DDD值。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)

根據(jù)藥物利用研究方法，我們主要從藥物使用情況和金額兩個(gè)維度對(duì)頭孢菌素類藥物的使用趨勢(shì)和使用結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。使用情況用累計(jì)DDD數(shù)（Defined Daily Doses，DDDs）[4]和 使 用 強(qiáng) 度（Antimicrobial Use Density，AUD）[12]兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行測量。DDDs在本文中用以指示藥物使用量，其可反映不同年度的用藥動(dòng)態(tài)和用藥結(jié)構(gòu)情況，DDDs越大，說明該藥的使用頻率越高，對(duì)該藥的傾向性越大[4]。AUD主要用于測算住院人群暴露于抗菌藥物的廣度和強(qiáng)度，測量單位用DDDs/100人天表示[12]。計(jì)算公式如下：

DDDs=抗菌藥物消耗量（g）/該藥的DDD值[4]

AUD=DDDs × 100/同期收治患者人天數(shù)[12]

使用金額是抗菌藥物在某個(gè)時(shí)期（1年或1季度）消耗的總金額，本研究按照通用名統(tǒng)計(jì)ATC-5分類的藥物金額，然后對(duì)其進(jìn)行整合計(jì)算。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)通過Excel 2016進(jìn)行整理，對(duì)藥物使用量、費(fèi)用和強(qiáng)度變化趨勢(shì)進(jìn)行描述性分析。對(duì)不同年度的ATC-5編碼頭孢菌素類抗菌藥物的DDDs進(jìn)行排序，使用WHO推薦的用藥90%指標(biāo)（Drug Utilization 90%，DU90%，指占全部藥物消耗量90%的藥品）[10]分析藥物使用結(jié)構(gòu)情況。

2 結(jié)果

2.1 頭孢菌素類抗菌藥物使用量及金額年度變化趨勢(shì)

第3代頭孢菌素類的使用量和金額歷年來都是占比最大，而且從2013年開始使用量比例和金額逐年上升，尤其是金額占比，除2012年，其余年度均在50%以上。第2代和第1代頭孢菌素類分別是使用量和金額占比排序?yàn)榈?和第3的藥物，這兩類藥物的兩項(xiàng)占比均在2012年達(dá)到最高，而后逐漸下降。第4代頭孢菌素兩項(xiàng)占比均為最小，且一直呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)，見表1。

2.2 頭孢菌素類抗菌藥物使用量及金額季度變化趨勢(shì)

樣本醫(yī)院的頭孢菌素類抗菌藥物使用量和消耗金額均出現(xiàn)了先下降后緩慢上升的趨勢(shì)。其中兩者下降幅度最大的都是在2011年第1季度至2012年第1季度之間，使用量和金額的下降幅度分別為21.19%和23.21%。然后兩者均在2012年的第2季度開始增長，后又下降至2013年第1季度后緩慢上升，至2015年第2季度，使用量和金額已基本接近2011年同期值。藥物使用呈現(xiàn)季節(jié)性波動(dòng)，2012年起每年的第2季度兩項(xiàng)指標(biāo)均高于其他季度，見圖1。

圖1 頭孢菌素類抗菌藥物使用量和金額季度變化趨勢(shì)

2.3 頭孢菌素類抗菌藥物使用強(qiáng)度變化趨勢(shì)

使用強(qiáng)度下降幅度最大的是第3代頭孢菌素類抗菌藥物，其主要下降階段為2011年第1季度至2012年第4季度，下降幅度達(dá)到了45.03%。第2代頭孢菌素類抗菌藥物從2011年第1季度至2012年第4季度下降了32.74%。這兩種藥物的使用強(qiáng)度從2013年第1季度開始都呈現(xiàn)了一定的季節(jié)波動(dòng)，即在每年的第1季度和第3季度出現(xiàn)高峰。其余兩種藥物的變化幅度和季節(jié)波動(dòng)不明顯，見圖2。

圖2 頭孢菌素類抗菌藥物使用強(qiáng)度季度變化情況

2.4 頭孢菌素類抗菌藥物DU90%情況

2011年的DU90%用藥品種數(shù)按照通用名記為19種，占總品種數(shù)的47.5%，金額占比為88.21%，使用量（DDDs）的DU90%中品種數(shù)最多的為3代頭孢菌素類抗菌藥物為9種，占總品種數(shù)的22.5%，使用量和金額占比最大的均是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，分別是13.21%和17.03%，使用量占比第2的是頭孢呋辛，占10.72%，金額占比第2的是頭孢孟多9.89%。

表1 三級(jí)醫(yī)院頭孢菌素類抗菌藥物使用量（占比，%）

2012年～2014年進(jìn)入DU90%的品種數(shù)減少為17種，占總品種數(shù)的42.5%，品種數(shù)最多的均是3代頭孢菌素類抗菌藥物，為8種，占總品種數(shù)的20%，與2011年相比，2012年～2014年進(jìn)入DU90%的3代頭孢菌素類抗菌藥物減少了頭孢克肟和頭孢匹胺，增加了頭孢曲松他唑巴坦，且使用量和金額占比逐年增大，2代頭孢菌素類抗菌藥物減少了頭孢丙烯，使用量和金額占比最大的歷年均是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，且占比逐年增大。使用量占比第2多的均是頭孢呋辛，且占比逐年增多，2012年～2013年金額使用占比最多的均是頭孢孟多，2014年升至金額占比第2位的是頭孢替安。2011年～2014年進(jìn)入DU90%的1代頭孢菌素類抗菌藥物均是頭孢硫脒和頭孢唑啉，其中2012年兩種藥物的使用量和金額占比均有所增加。4年間，進(jìn)入DU90%的第4代頭孢菌素類抗菌藥物只有頭孢吡肟1種，其兩項(xiàng)占比均逐年減少。

2015年前3季度，由于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)區(qū)間較2011年～2014年少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果只做參考，不具有可比性。進(jìn)入DU90%的藥物品種數(shù)為18種，占總品種的45%,品種數(shù)占比最多的3代頭孢菌素類抗菌藥物有9種，占總品種數(shù)的22.5%，拉氧頭孢進(jìn)入了DU90%統(tǒng)計(jì)區(qū)間。第1代頭孢菌素類抗菌藥物有3種，增加了頭孢替唑。第2代頭孢菌素類抗菌藥物為5種，頭孢克洛被剔除。進(jìn)入DU90%統(tǒng)計(jì)區(qū)間的第四代頭孢菌素類抗菌藥物是頭孢吡肟。使用量和金額占比最大的是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。使用量第2多的是頭孢呋辛，金額占比第2多的是頭孢替安，見表2。

3 討論

2011年4月，原國家衛(wèi)生部發(fā)布《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于做好全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知》[13]，決定在全國各級(jí)各類尤其是二級(jí)醫(yī)院公立醫(yī)院實(shí)施3年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)，其中的目標(biāo)之一是優(yōu)化抗菌藥物臨床應(yīng)用結(jié)構(gòu)，提高抗菌藥物臨床合理應(yīng)用水平。

從數(shù)據(jù)分析結(jié)果可以看出，頭孢菌素類抗菌藥物在2011年～2012年使用量、金額和使用強(qiáng)度出現(xiàn)了大幅下滑，可能的原因之一就是國家通過行政干預(yù)帶來的影響。在本研究中，第3代頭孢菌素類抗菌藥物是143所三級(jí)甲等醫(yī)院使用品種最多、使用量和使用金額占比最大、使用強(qiáng)度最高的頭孢菌素類抗菌藥物，這與國內(nèi)一些醫(yī)院的相關(guān)報(bào)道類似[14-16]。從臨床上說，第3代頭孢菌素類抗菌藥物對(duì)于很多β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性都比較強(qiáng), 尤其是對(duì)于革蘭陰性菌、陽性菌具有更高的抗菌活性[17],其相對(duì)于第1代、第2代頭孢菌素類藥物，抗菌活性更強(qiáng)，抗菌譜更廣，不良反應(yīng)更輕[18]。但也有一些文獻(xiàn)[19-21]顯示，第2代頭孢菌素抗菌藥物使用量占比較大。這可能與醫(yī)院所在地區(qū)環(huán)境狀況、患者人口學(xué)特征和細(xì)菌耐藥狀況有關(guān)。

結(jié)合時(shí)間序列趨勢(shì)和年度藥物利用情況，2011年～2012年頭孢菌素類藥物使用量和使用金額大幅下降時(shí)，第3代頭孢菌素類藥物的使用量和使用金額占比、使用強(qiáng)度也降低，說明其是下降的主要貢獻(xiàn)者。這也從另一個(gè)側(cè)面反映出在全國整治活動(dòng)期間第3代頭孢菌素是藥物不合理使用整治的主要對(duì)象。這與國內(nèi)其他報(bào)道相似。后來隨著時(shí)間的推移，使用量和使用金額均出現(xiàn)了緩慢上漲，其中使用金額上漲的幅度大于使用量，這在一定側(cè)面反映出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)補(bǔ)償機(jī)制未完全捋順的情況下，醫(yī)生依舊可能會(huì)通過開具高價(jià)藥彌補(bǔ)藥物用量減少帶來的收入損失。

通過分析DU90%指標(biāo)，我們發(fā)現(xiàn)以下情況：①2011年～2015年第3季度，頭孢菌素類抗菌藥物總品種數(shù)（按照通用名記）沒有發(fā)生改變，但是進(jìn)入DU90%的藥物品種數(shù)發(fā)生了變化，藥物的使用更加集中。②第3代頭孢菌素類的復(fù)方藥物頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和頭孢曲松他唑巴坦使用量和金額占比逐年增加，前者一直穩(wěn)居占比第1。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第3代頭孢菌素頭孢哌酮和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦按一定配比組成的復(fù)方制劑，兩者結(jié)合可使頭孢哌酮不受β-內(nèi)酰胺酶水解,對(duì)頭孢哌酮具有明顯的增效作用[22]。其使用量占比較高的可能原因一是其適用疾病范圍廣，可用于敏感細(xì)菌所致的多個(gè)系統(tǒng)感染，二是由于醫(yī)院的補(bǔ)償機(jī)制沒有理順，醫(yī)師可能會(huì)受利益驅(qū)使誘導(dǎo)患者使用，三是我國細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。但大量的使用會(huì)伴隨一定的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心第21期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》就針對(duì)注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉鈉提出風(fēng)險(xiǎn)警示[23]。③進(jìn)入DU90%的第1代頭孢菌素類藥物是頭孢硫脒和頭孢唑啉。這兩種藥物均可用于手術(shù)中預(yù)防感染，頭孢唑啉由于高效、低毒、價(jià)廉的優(yōu)點(diǎn)，臨床廣泛用于手術(shù)后預(yù)防切口感染，而頭孢硫脒對(duì)革蘭陽性菌及部分陰性菌有抗菌活性，對(duì)腸球菌亦顯示有體外抗菌活性，但其價(jià)格昂貴[24]。這可能是其用藥金額占比大于頭孢唑啉的原因。[25]④屬于第2代頭孢菌素類藥物的頭孢呋辛一直穩(wěn)居使用量占比的第2位。但其價(jià)格占比卻并不高，也與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其臨床用藥療效確切、不良反應(yīng)少、有良好的安全性、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)相契合[26]。⑤相較其他藥物，頭孢孟多的使用量和金額占比差距較大，其所造成的患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)需要警惕。⑥第4代頭孢菌素頭孢吡肟使用量和金額占比的減少，這在一定程度上說明了行政干預(yù)下醫(yī)院對(duì)特殊使用級(jí)藥物利用的控制。

表2 頭孢菌素類抗菌藥物各年度DU90%情況（占比，%）

本研究通過分析國家干預(yù)行動(dòng)對(duì)藥物使用情況的影響及重點(diǎn)討論DU90%指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)雖然國家干預(yù)活動(dòng)在實(shí)施初期造成藥物使用量和金額大幅下降的情況，但沒有形成干預(yù)長效機(jī)制，藥物使用結(jié)構(gòu)依然沒有得到有效優(yōu)化，藥物使用向廣譜，抗菌活性強(qiáng)和昂貴的藥物集中，下一步研究需要結(jié)合耐藥菌的分布進(jìn)一步分析，醫(yī)院抗菌藥物管理小組要科學(xué)的對(duì)藥物利用進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，并及時(shí)給臨床用藥提供改進(jìn)建議。

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