郝天云，高 緣，魏元鋒，張建軍，錢 帥*

（中國(guó)藥科大學(xué) 1中藥學(xué)院；2藥學(xué)院，南京211198）

經(jīng)皮及黏膜給藥系統(tǒng)是指藥物以一定速率通過皮膚和經(jīng)口腔黏膜、鼻腔黏膜及陰道黏膜等被吸收入血液循環(huán)而產(chǎn)生藥效的一類制劑。經(jīng)皮及黏膜給藥作為一種無(wú)創(chuàng)傷性給藥方式，具有用藥方便、避免首過效應(yīng)、可長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定給藥、不良反應(yīng)小及可隨時(shí)停止用藥等優(yōu)點(diǎn)。因此，經(jīng)皮及黏膜給藥被認(rèn)為是具有良好發(fā)展前景的給藥方式。目前常用的藥物經(jīng)皮及黏膜給藥制劑包括微乳［1－2］、脂質(zhì)納米粒［3－4］、膠束［5－6］、殼聚糖納米粒［7］等。但是，經(jīng)皮及黏膜給藥也存在著一定的局限性。增加制劑的生物黏附性、提高藥物經(jīng)皮及黏膜的透過速率，提高經(jīng)皮及黏膜制劑對(duì)蛋白類藥物或多種藥物的載藥特性，以及增加經(jīng)皮及黏膜制劑的用途一直是該類制劑研究者們追求的目標(biāo)。

溶致液晶（lyotropic liquid crystal）是由兩親性分子溶解在極性溶劑中形成的體系［8］。藥學(xué)中常用的溶致液晶材料（如單油酸甘油酯（glyceryl monooleate，GMO）［9］、殼聚糖（chitosan，CS）［10］在體內(nèi)可被降解成易吸收的物質(zhì)，生物相容性好，且具良好的生物黏附性、膜滲透性和載藥特性（可包裹極性或非極性藥物［11－12］，小分子藥物、多肽類［13］、蛋白類及核酸類藥物［14］等）。因此，近年來(lái)溶致液晶作為藥物載體在經(jīng)皮及黏膜給藥領(lǐng)域被廣泛研究。與現(xiàn)有的經(jīng)皮及黏膜給藥載體相比，溶致液晶具有較低的流動(dòng)性和較大的生物黏附性，可持久黏附于皮膚或黏膜表面，提高藥物的吸收，具有一定的研究及應(yīng)用價(jià)值［15－16］。

筆者結(jié)合近幾年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)研究及課題組對(duì)該領(lǐng)域的研究成果與思考，從溶致液晶作為經(jīng)皮及黏膜給藥載體角度出發(fā)，對(duì)溶致液晶在經(jīng)皮及黏膜給藥制劑研究的策略進(jìn)行探討。

1 液晶的簡(jiǎn)介

1888年，Reinitzer等［17］在加熱膽甾醇苯甲酸酯晶體時(shí)，最早觀察到液晶現(xiàn)象。次年，Lehmann等［18］采用偏光顯微鏡對(duì)這些酯類化合物進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)其具有液體流動(dòng)性和連續(xù)性的同時(shí)，又具有晶體的各向異性，并將這類物質(zhì)命名為“液晶”。液晶是指在一定溫度范圍內(nèi)兼有液體和晶體特性的物質(zhì)。根據(jù)形成液晶的條件及組成，可將液晶分為熱致液晶（thermotropic liquid crystal）和溶致液晶（lyotropic liquid crystal）。熱致液晶一般是由單一組分形成的純化合物或多組分形成的均勻混合物，該類液晶的相變是由溫度變化引起的，在一定溫度范圍內(nèi)存在并隨溫度的變化而改變。目前，熱致液晶廣泛用于航天航空、電子電器、光通訊等科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域［19］。溶致液晶一般是由具有特殊結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物溶解于極性溶劑中，并自發(fā)形成的熱力學(xué)體系［20］，最常見的溶致液晶是由兩親性分子溶解于水中形成的。隨兩親性分子的濃度變化，溶致液晶的結(jié)構(gòu)也可能發(fā)生變化，進(jìn)而包裹不同極性的藥物，常作為載體被廣泛應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)的研究［21－22］。

2 溶致液晶結(jié)構(gòu)

溶致液晶通常是兩親性分子與溶劑（如水、乙醇）在一定比例范圍內(nèi)形成的體系。當(dāng)兩親性分子以非常低的濃度加入到溶劑中時(shí)，分子以單體形式存在或吸附在液體界面。當(dāng)兩親性分子濃度超過臨界膠束濃度時(shí)，分子進(jìn)行自組裝或相互締合成層狀、球狀或圓柱狀膠束。其中，膠束中極性基團(tuán)朝向溶劑，非極性鏈相互締合。隨著兩親性分子的濃度繼續(xù)增加，膠束按一定規(guī)律進(jìn)行排列，從而形成溶致液晶［23］。常見的溶致液晶主要有層狀液晶、立方相液晶及六角相液晶（見圖1）。

Figure 1 Lamellar（A），cubic（B）and hexagonal（C）phase of liquid crystal

2.1 層狀液晶

在層狀液晶內(nèi)部，兩親性分子與水分子形成層狀堆積結(jié)構(gòu)，二者彼此平行排列并被水分隔，在一維方向上表現(xiàn)出長(zhǎng)程有序的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，宏觀表現(xiàn)為較小的黏度及良好的流動(dòng)性。然而，層狀液晶在大量水中具有較差的穩(wěn)定性，容易向穩(wěn)定性的立方液晶或六角相液晶轉(zhuǎn)變［24－25］。

2.2 立方相液晶

立方相液晶是由兩親性分子所形成的球形膠束在三維空間上進(jìn)行立方堆積而得到。立方相液晶包括正相和反相兩種：前者的親水基團(tuán)位于球形膠束外表面，疏水基團(tuán)位于內(nèi)部；后者的親水基團(tuán)位于球形膠束內(nèi)部，疏水基團(tuán)位于球形膠束外表面。立方相液晶具有完全分隔開的水性通道和脂性通道。立方相液晶黏度大，流動(dòng)性差，能在大量水中穩(wěn)定存在，宏觀上表現(xiàn)為凝膠狀，通常被用作藥物緩慢釋放的良好載體［26］。

2.3 六角相液晶

六角相液晶是由兩親性分子在水中所形成圓柱形膠束進(jìn)一步締合得到平行排列的六角堆積。與立方相液晶相似，六角相液晶也包括正相和反相兩種。前者的親水基團(tuán)位于圓柱形膠束外表面，疏水基團(tuán)位于內(nèi)部；后者的親水基團(tuán)位于圓柱形膠束內(nèi)部，疏水基團(tuán)位于圓柱形膠束外表面，這是一種脂性通道和水性通道在二維方向上交替排列的液晶結(jié)構(gòu)［27］。在宏觀上，六角相液晶的流動(dòng)性介于層狀液晶和立方相液晶之間，也常作為藥物緩慢釋放的良好載體。

一般來(lái)說，兩親性分子與溶劑形成哪種相態(tài)的溶致液晶主要受兩親性分子的結(jié)構(gòu)、溶劑性質(zhì)、外界溫度、壓力、pH及添加物性質(zhì)等因素影響。例如，GMO和油醇甘油酸酯（oleyl glyceride，OG）具有相同的相對(duì)分子質(zhì)量，但二者分子結(jié)構(gòu)中羰基所處位置不同使得二者在過量水中表現(xiàn)出較大差異，GMO在過量水中形成立方相液晶［28－29］，而 OG在過量水中只能形成反向六角相液晶［29］。本課題組在研究GMO／水體系時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)水含量小于5%時(shí)，體系為反向膠束相；含水量為5%～20%時(shí)，體系為層狀相液晶；含水量為為20%～35%時(shí)，體系為立方相液晶，且當(dāng)含水量繼續(xù)增加，立方相液晶與過量水可以共存。此外，本課題組還發(fā)現(xiàn)油酸和單硝酸異山梨酯的加入可改變GMO／水液晶體系的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和所包裹藥物的釋放行為［30］。

3 溶致液晶材料及其改性

3.1 常規(guī)液晶材料

溶致液晶的形成，通常要求體系中具有兩親性分子：即分子一端具有親水性，另一端具有親脂性。在藥學(xué)領(lǐng)域［8，22］，常見的形成溶致液晶的兩性物質(zhì)有兩類：一類是脂肪酸鹽、油酸鹽、烷基磺酸鹽等，其親水部分如羧基、磺酸基等與長(zhǎng)鏈?zhǔn)杷鶊F(tuán)相連；另一類是具有兩親性基團(tuán)的化合物，如磷脂類、OG、PG（phytanylglycerate）、GMO及植烷三醇（phytantriol，PT）、表面活性劑等。

在形成溶致液晶的材料中，被廣泛研究的主要有GMO和PT。與PT相比，GMO因具有更優(yōu)良的生物相容性和易降解性，口服或外用具有更低的毒性和刺激性，是溶致液晶研究領(lǐng)域的首選材料［31－32］。PT所形成溶致液晶盡管具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)，但卻有著一定的細(xì)胞毒性。PT形成的液晶納米粒對(duì)人肺泡基底細(xì)胞膜的完整性具有一定的破壞作用，且可通過胞飲作用抑制細(xì)胞膜的重建，而GMO則具有較好的安全性［33］。此外，GMO在FDA食品添加劑中的分類為GRAS（generally recognized as safe，GRAS），認(rèn)為屬于安全性添加劑，且歸類于FDA非活性成分指南中［34］。

3.2 改性液晶材料

GMO具有良好的形成溶致液晶的能力及良好生物相容性，作為溶致液晶材料具有顯著的優(yōu)勢(shì)，然而其分子結(jié)構(gòu)內(nèi)含有酯鍵，在體內(nèi)胃腸環(huán)境中容易被分解。為了提高GMO所形成溶致液晶的穩(wěn)定性，并進(jìn)一步改進(jìn)其透皮滲透性、生物黏附性及靶向性等特點(diǎn)，目前已有研究對(duì)GMO進(jìn)行一定衍生化以達(dá)到更優(yōu)越的藥學(xué)應(yīng)用性能，如在GMO的分子結(jié)構(gòu)上或GMO所形成的溶致液晶納米粒表面交聯(lián)一些具有靶向性的化合物（如氨基酸、多糖等），使包裹藥物的液晶小粒子在特定部位釋放藥物。本課題組將GMO制備成氧化型GMO（OGMO），并通過亞胺鍵（-C＝N-）與殼聚糖進(jìn)行枝接形成OGMO-CS聚合物，發(fā)現(xiàn)該聚合物的抗酯解能力得到顯著改善［35］。本課題組還將GMO與CS的2-位氨基進(jìn)行枝接形成GMO-殼聚糖聚合物，并以辛伐他汀為模型藥物，與GMO液晶納米粒相比，交聯(lián)CS的液晶納米粒不僅具有更強(qiáng)的抗酯解能力，而且可更持久的釋放藥物［36］。此外，也可通過添加穩(wěn)定劑［如泊洛沙姆407、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚（環(huán)氧乙烷）硬脂酸酯等］以提高PT、GMO等液晶材料的性能，從而改善所形成液晶體系的穩(wěn)定性［37］。

4 溶致液晶在經(jīng)皮及黏膜給藥的研究策略探討

溶致液晶因其獨(dú)特的內(nèi)在結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)而在經(jīng)皮及黏膜給藥方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，主要包括：①具有良好的透皮滲透性，可攜帶所包裹藥物穿過角質(zhì)層屏障進(jìn)入深層皮下組織，或穿過細(xì)胞膜的磷脂雙分子層，進(jìn)而增加藥物在血液、細(xì)胞及組織中的濃度；②具有良好的生物黏附性，可很好地黏附于皮膚或黏膜表面，長(zhǎng)久釋放藥物；③具有良好的藥物包裹適用性，既可包裹大分子藥物，又可包裹小分子藥物，既可包裹極性藥物，又可包裹非極性藥物，具有廣泛的候選藥物范圍。溶致液晶的這種特點(diǎn)不僅適用于包裹各種類型的化學(xué)藥物單體，而且適用于包裹多種不同類型的化學(xué)藥物、具有復(fù)雜成分的中藥提取物及成分更為復(fù)雜的中藥復(fù)方，具有顯著的載藥優(yōu)勢(shì)；④立方相和六角相液晶屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系，在過量水中可穩(wěn)定存在，具有良好的穩(wěn)定性；⑤形成溶致液晶的材料往往為脂質(zhì)分子，與細(xì)胞膜磷脂雙分子層具有相似的結(jié)構(gòu)，所以形成的溶致液晶具有良好的生物相容性。

4.1 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal administration）

溶致液晶中的立方相和六角相液晶具有良好的生物黏附性和較低的流動(dòng)性，外觀凝膠狀，適用于制備成凝膠制劑，可直接涂抹于皮膚患處，不僅與皮膚表面具有良好的親和性，而且用藥結(jié)束后更易于洗除。

在藥物的經(jīng)皮吸收過程中，角質(zhì)層是阻礙該過程的主要屏障［38］，而GMO、聚氧乙烯20十六烷醇等雙親分子可與角質(zhì)層脂質(zhì)相互作用，使溶致液晶穿過角質(zhì)層，進(jìn)而釋放藥物（圖 2）［15］。如 Zhang等［39］將難溶于水且易水解的黃芩苷載入由GMO、二甘醇單乙醚（Transcotol P）、水形成的立方相液晶凝膠（cubic phase gel，CPG）內(nèi)。體外皮膚滲透性實(shí)驗(yàn)表明，該立方相液晶凝膠內(nèi)，黃芩苷12 h的經(jīng)皮通量較基于卡波姆（Carbopol）的黃芩苷非液晶水凝膠（HDG）提高了76.7～200.2倍，也較黃芩苷層狀液晶（lamellar phase gel，LPG）提高了 6.7～17.6倍。在大鼠體內(nèi)微透析實(shí)驗(yàn)的研究中，CPG內(nèi)黃芩苷的AUC0－10h較 HDG提高約1.6倍。此外，將該立方液晶體系置于常溫環(huán)境放置90 d，液晶的結(jié)構(gòu)及黃芩苷的含量無(wú)明顯變化，說明該立方液晶凝膠具有良好的穩(wěn)定性。

Figure 2 Transdermal drug delivery using liquid crystal（Note：Representative primitive bicontinuous cubic phase is shown）

雖然液晶凝膠制劑表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，但是凝膠制劑通常具有較大的黏度，這使得制劑的流動(dòng)性差，而難溶性藥物（如黃芩苷［39］）的加入可使溶致液晶凝膠的黏度進(jìn)一步增大。若直接用藥，可能會(huì)由于藥物釋放速率過慢使得血藥濃度上升緩慢，療效變差或延遲。這可通過降低體系黏度、增加藥物（尤其是脂溶性藥物）的釋放來(lái)解決，通常可以采用以下策略：①將立方相和六角相液晶經(jīng)機(jī)械分散和高壓均質(zhì)成液晶納米粒，以增加體系流動(dòng)性，同時(shí)增加釋藥速率，在制劑的設(shè)計(jì)上可制備成使用更加靈活的制劑（如納米粒洗劑、擦劑或涂抹劑等）。例如Li等［40］將丹皮酚載入GMO與水形成的立方液晶凝膠中，采用機(jī)械分散和高壓均質(zhì)法將其制備成粒徑小于100 nm的液晶納米粒，小角度X射線散射（small-angle X-ray scattering，SAXS）表征所得納米粒的液晶結(jié)構(gòu)仍為立方相。穩(wěn)定性試驗(yàn)表明該納米粒在4和25℃條件下具有良好的穩(wěn)定性。此外，經(jīng)皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丹皮酚立方液晶納米?？沙掷m(xù)釋藥24 h，而且較市售丹皮酚軟膏（非液晶體系）具有更高的經(jīng)皮吸收量，對(duì)新西蘭兔背部皮膚的刺激性較市售軟膏也顯著降低。②采取其他液晶材料，例如，Kadhum等［11］分別采用GMO和 C17-單甘油酯（C17-monoglycerol ester，MGE）與 4種不同極性的藥物（氨甲環(huán)酸、4-甲氧基-水楊酸、兒茶素及鈣黃綠素）載入兩種基質(zhì)的溶致液晶，得到 GMO-液晶（GMO-LC）和 MGE-液晶（MGE-LC），SAXS表征兩種液晶均為六角相，且具有相同的粒徑分布和電位。然而，相較于GMO-LC，MGE-LC具有更低的黏度（～3 500mPa·svs～2 000mPa·s）、更快的藥物釋放速率（約1.7倍）及更好的經(jīng)皮滲透性（約1.8倍）。③加入其他物質(zhì)（如油、表面活性劑等［12］），制備成液晶乳劑，減小體系黏度，增加釋藥速率和患者用藥順應(yīng)性，如Kang等［41］將棕櫚酸視黃酯加入層狀液晶形成乳劑，所得液晶乳劑不僅在體外細(xì)胞擴(kuò)散試驗(yàn)中擴(kuò)散效果顯著提高，而且流動(dòng)性與普通乳劑相近。

對(duì)于大分子藥物（如多肽類、蛋白質(zhì)類及核酸類等），溶致液晶同樣可增加藥物的經(jīng)皮滲透性，具有顯著的載藥優(yōu)勢(shì)。在大分子藥物經(jīng)皮給藥的研究領(lǐng)域，經(jīng)皮免疫是近幾年來(lái)被重點(diǎn)關(guān)注的一種給藥策略［42－43］，主要是將抗原與佐劑通過皮膚吸收后誘導(dǎo)全身產(chǎn)生免疫反應(yīng)，避免注射帶來(lái)的疼痛和潛在的感染及傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)，可作為替代注射等胃腸外免疫的一種有效方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。例如，Rattanapak等［44］將蛋白抗原分別包裹于脂質(zhì)體和立方液晶納米粒中，在體外豬仔皮膚滲透性研究中發(fā)現(xiàn)，未包封的脂質(zhì)體納米粒內(nèi)蛋白抗原主要分布在皮膚毛囊附近，而立方液晶納米粒中蛋白抗原可透過角質(zhì)層并分布于皮膚組織內(nèi)部，表現(xiàn)出良好的經(jīng)皮滲透性。此外，以溶致液晶作為藥物貯庫(kù)，聯(lián)合微針技術(shù)可進(jìn)一步增加藥物滲透性，進(jìn)而使經(jīng)皮免疫療法更具有研究與應(yīng)用前景。如Rattanapak等［45］采用微針對(duì)豬仔皮膚進(jìn)行預(yù)處理，然后考察立方液晶納米粒作為載體對(duì)蛋白抗原經(jīng)皮滲透性的影響。結(jié)果表明，與未經(jīng)微針預(yù)處理相比，采用微針預(yù)處理后，立方液晶納米粒中蛋白抗原的滲透性得到顯著提高。

4.2 黏膜給藥系統(tǒng)（mucosal administration）

與經(jīng)皮給藥相似，溶致液晶在黏膜給藥系統(tǒng)的應(yīng)用同樣具備生物黏附性良好、控制藥物釋放及避免胃腸道首過效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)。此外，黏膜給藥后藥物的吸收還不受角質(zhì)層等屏障阻礙，更易于吸收入血，且液晶體系往往還可以吸收黏膜表面的水分而發(fā)生內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變，可進(jìn)一步增大黏性及延長(zhǎng)釋藥時(shí)間，具有較為重要的研究?jī)r(jià)值。

4.2.1 鼻腔黏膜給藥（nasalmucosal administration）

（1）溶致液晶在經(jīng)鼻腔黏膜給藥后，因液晶載體具有較強(qiáng)的生物黏附性和促藥物透皮滲透性，所包裹藥物往往很快吸收入血。例如Carvalho等［46］將抗病毒藥齊夫多定（zidovudine，AZT）包裹于由PPG-5-鯨蠟醇聚醚-20（Procetyl?AWS）、油酸及水形成的液晶前體制劑，偏光顯微鏡表征該前體制劑不具有液晶結(jié)構(gòu)，但將其與等量的人造鼻黏膜液體混合后則形成了具有馬耳他十字狀的層狀液晶；黏附力實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該層狀液晶的黏性是前體制劑的3倍，體外滲透性結(jié)果表明其滲透性是AZT水溶液的19倍；體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，該前體制劑經(jīng)鼻腔給藥后的達(dá)峰時(shí)間僅為6.7 min，與靜注齊夫多定溶液（5 min）相近，具有較快的藥物吸收速率。

（2）鼻腔-腦靶向-液晶給藥系統(tǒng)的研究。一般來(lái)說，藥物進(jìn)入腦組織的途徑有兩條：第一是先進(jìn)入體循環(huán)，然后通過血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織；第二是通過鼻腔嗅覺通路直接進(jìn)入腦組織［47］。近年來(lái)，治療腦部疾病的藥物可通過鼻腔給藥實(shí)現(xiàn)藥物的靶向性，提高藥物進(jìn)入腦部組織的濃度，從而達(dá)到治療腦部疾病的目的，而溶致液晶可促進(jìn)藥物進(jìn)入腦組織。如Abdel-Bar等［48］將治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物氯硝西泮載入由卵磷脂、吐溫80、乙醇和水形成的層狀液晶微乳液中，控制乳液粒徑小于100 nm，通過鼻腔內(nèi)嗅覺部位給藥后發(fā)現(xiàn)，藥物進(jìn)入血液循環(huán)的達(dá)峰時(shí)間（tmax）約為30 min，而進(jìn)入腦組織的tmax僅為10 min，較通過靜脈給藥氯硝西泮后的tmax（～30 min）顯著縮短，腦組織濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0－∞）較靜脈注射提高約7.2倍。藥物腦靶向效率和鼻腔到腦組織的藥物傳送實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與注射給藥相比，經(jīng)鼻腔給予液晶納米粒后藥物具有更好的腦靶向特性。此外，鼻黏膜刺激性實(shí)驗(yàn)表明，該液晶微乳液不具有黏膜刺激性，是一種較安全、高效的藥物傳遞系統(tǒng)。

本課題組首先將小分子藥物他克林（tacrine，THA）載入由普流羅尼克F-127、殼聚糖及聚乙二醇8000等形成的非液晶凝膠（T-Gel）中，發(fā)現(xiàn)相比于口服THA水溶液，凝膠中THA在經(jīng)鼻腔黏膜給藥后可獲得顯著提高血漿中cmax（約2.0倍）、AUC0－6h（2.1倍）及腦組織中cmax（約 3.5倍）、AUC0－6h（約 3.0倍）［49］。在后續(xù)研究中，本課題組將GMO、THA及泊洛沙姆（poloxamer 407）分散于水中，通過超聲分散法制備成粒徑約為100 nm的立方液晶納米粒，然后將CS和PEG的醋酸水溶液加入到納米粒中制備得到穩(wěn)定性良好的他克林液晶納米粒（T-PEG-CS-LCNPs）。通過對(duì)腦組織中藥物濃度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與T-Gel相比，T-PEG-CS-LCNPs中THA具有更快的達(dá)峰時(shí)間（60 minvs25 min），且AUC0-8h提高約2.3倍。此外，本課題組還成功將多肽神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子β-NGF包裹于上述空白液晶納米粒（PEG-CS-LCNPs）中，在鼻腔黏膜給藥后發(fā)現(xiàn)，腦組織中β-NGF的濃度較β-NGF的卡波姆水基質(zhì)（非液晶體系）得到顯著性提高（約2.8倍），且釋藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h，這可能成為治療阿爾茨海默病的“新希望”。因此，以溶致液晶為藥物載體，聯(lián)合鼻腔黏膜給藥方式可能會(huì)成為替代注射給藥和口服給藥的一種有效策略，具有重要的研究?jī)r(jià)值。

4.2.2 口腔黏膜給藥（oralmucosal administration）

與鼻腔黏膜給藥相似，溶致液晶及其前體制劑也可以用于口腔黏膜給藥，以治療口腔疾病，如Souza等［50］將抗菌藥物聚（六亞甲基雙胍）鹽酸鹽［poly（hexamethylenebiguanide）hydrochloride，PHMB］載入GMO／水形成的層狀液晶中，發(fā)現(xiàn)在pH 7.4的等滲磷酸鹽緩沖液中，與相同濃度的PHMB溶液相比，雖然層狀液晶中PHMB的釋放度顯著降低，卻具有同等濃度PHMB溶液相同的抗金黃色葡萄球菌和白色念珠菌活性。究其原因，GMO在接觸細(xì)胞表面時(shí)會(huì)對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)層造成暫時(shí)的紊亂，并在抗菌活性上起到協(xié)同作用。這可減輕因長(zhǎng)期使用PHMB治療而帶來(lái)的不良反應(yīng)。因此，GMO等兩親性分子所形成的載藥溶致液晶在治療疾病時(shí)可能與藥物具有一定的藥效協(xié)同作用。利用該特點(diǎn)可以降低給藥劑量，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4.2.3 陰道黏膜給藥（vaginalmucosal administration） 溶致液晶材料與水形成的液晶體系通常具有較低的刺激性，安全性高，可用于陰道給藥。然而立方相、六角相液晶因具有非常差的流動(dòng)性，陰道用藥順應(yīng)性差。采用前體制劑給藥策略，即將液晶以流動(dòng)性大的前體制劑給藥，前體制劑一旦與陰道黏膜接觸，即可吸收水分而形成黏度大的立方相或六角相液晶，黏附于陰道黏膜表面，緩慢釋放藥物，這種制劑策略可減少用藥次數(shù)，增加患者用藥順應(yīng)性。例如，Salmazi等［51］將具有抗炎活性的中藥單體姜黃素包裹于由聚氧丙烯-5-聚氧乙烯-20鯨蠟醇、油酸、殼聚糖及泊洛沙姆407形成的各向同性的前體制劑，發(fā)現(xiàn)該前體制劑與等量人造陰道黏液混合可轉(zhuǎn)變成各向異性的六角相液晶，流動(dòng)性降低，黏附性增加。在體外抗真菌活性研究中，與姜黃素溶液相比，該前體制劑中姜黃素具有更強(qiáng)的抗白色念珠菌活性。

4.3 溶致液晶在中藥經(jīng)皮或黏膜給藥的研究與應(yīng)用策略

自古以來(lái)，中藥提取物或中藥復(fù)方被廣泛用于慢性疾病的治療，發(fā)揮著不可替代的作用。然而，中藥提取物或中藥復(fù)方中成分復(fù)雜，大多數(shù)活性成分，如鞣質(zhì)和皂苷類化合物等，具有較好的水溶性，但不能穿過細(xì)胞的脂質(zhì)膜，而脂溶性分子（如黃酮苷元、萜類化合物等）卻具有較差的溶解和溶出特性，這阻礙了中藥制劑的研究與開發(fā)。因此，尋找一種可同時(shí)包裹多種類型藥物的載體成為制劑開發(fā)的關(guān)鍵。立方相和六角相液晶內(nèi)部具有互不相通的水性通道和脂性通道，可同時(shí)包裹不同極性藥物，具有較強(qiáng)的載藥包容性、較高的載藥量，這也使其在包裹含復(fù)雜成分的中藥提取物或中藥復(fù)方藥物方面具有更大可行性（圖3）。

Figure 3 Possible localization of drugs in the following：i，reverse hexagonal phase；ii，reverse bicontinuous cubic phase（primitive）

Ramos等［52］將含有多種成分的仙人掌提取物包裹于由油酸、聚氧丙烯-5-聚氧乙烯-20鯨蠟醇及卡波姆947P形成的各向同性前體制劑，該前體制劑與等量人造陰道黏液混合后會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈飨虍愋缘牧窍嘁壕?，黏膜黏附性參?shù)也顯著提高（提高至少2倍）。借助于六角相液晶內(nèi)部的特殊結(jié)構(gòu)，單次陰道用藥后，該前體制劑可控制由念珠菌引起的陰道感染長(zhǎng)達(dá)10 d，具有良好的抗菌效果。此外，與仙人掌提取液相比，該前體制劑具有更強(qiáng)的抑菌能力（最小抑菌濃度范圍：125～62.5 μg／mLvs62.5～31.2μg／mL）。因此，在中藥和中藥復(fù)方提取物的制劑開發(fā)中，溶致液晶在載藥和促吸收方面具有廣泛的研究和應(yīng)用前景。

5 結(jié) 語(yǔ)

溶致液晶獨(dú)特的內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征和物理化學(xué)特性使其作為藥物載體具有較大的優(yōu)勢(shì)（如高生物黏附性、高促滲透性、良好的載藥特性等），尤其是應(yīng)用于經(jīng)皮及黏膜給藥系統(tǒng)。本文主要從經(jīng)皮及黏膜給藥途徑出發(fā)，結(jié)合近幾年文獻(xiàn)報(bào)道和本課題組對(duì)溶致液晶和鼻腔給藥的研究，為溶致液晶在經(jīng)皮和黏膜給藥途徑的研究策略進(jìn)行深入探討，尤其著重突出其在鼻腔給藥系統(tǒng)的研究。

作為非常有潛力的新型載藥系統(tǒng)之一，溶致液晶的發(fā)展越來(lái)越受到藥學(xué)界的關(guān)注。然而，溶致液晶在經(jīng)皮及黏膜給藥系統(tǒng)中的研究和應(yīng)用還不夠完善，對(duì)于如何建立材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)業(yè)化還有待深入研究。此外，溶致液晶作為新興載體還存在一些問題亟待解決，如實(shí)現(xiàn)溶致液晶納米粒、凝膠等制劑制備的產(chǎn)業(yè)化等問題

［1］ Figueiredo KA，Medeiros SC，Neves JK，etal．In vivoevaluation of anticonvulsant and antioxidant effects of phenobarbital microemulsion for transdermal administration in pilocarpine seizure rat model［J］．Pharmacol Biochem Behav，2015，131：6－12.

［2］ Tran N，Mulet X，Hawley AM，et al．Nanostructure and cytotoxicity of self-assembled monoolein-capric acid lyotropic liquid crystalline nanoparticles［J］．RSC Adv，2015，5（34）：26785－26795.

［3］ Song A，Zhang X，Li Y，et al．Effect of liquid to solid lipid ratio on characterizations of flurbiprofen-loaded solid lipid nanoparticles（SLN）and nanostructured lipid carriers（NLC）for transdermal administration［J］．Drug Dev Ind Pharm，2016，42（8）：1308－1314.

［4］ Malviya N，Somisetty K，Vemula K．Design and development of a novel transmucosal patch embedded with diclofenac diethylamine loaded solid lipid nanoparticles［J］．J Young Pharmacists，2014，7（1）：45－55.

［5］ Sosnik A，Menaker Raskin M．Polymericmicelles inmucosal drug delivery：challenges towards clinical translation［J］．Biotechnol Adv，2015，33（3）：1380－1392.

［6］ Dou JF，Zhang HQ，Liu XJ，et al．Preparation and evaluationin vitroandin vivoof docetaxel loaded mixed micelles for oral administration［J］．Colloid Surface B，2014，114（2）：20－27.

［7］ Martirosyan A，Olesen MJ，Howard KA．Chitosan-based nanoparticles formucosal delivery of RNAi therapeutics［J］．Adv Genet，2014，88：325－352.

［8］ Kim DH，Jahn A，Cho SJ，etal．Lyotropic liquid crystal systems in drug delivery：a review［J］．Int JPharm Investig，2015，45（1）：1－11.

［9］ Li J，Wu L，Wu WJ，et al．A potential carrier based on liquid crystal nanoparticles for ophthalmic delivery of pilocarpine nitrate［J］．Int JPharm Investig，2013，455（1／2）：75－84.

［10］Marin L，Popescu MC，Zabulica A，et al．Chitosan asmatrix for bio-polymer dispersed liquid crystal systems［J］．Carbohydr Polymers，2013，95（1）：16－24.

［11］Kadhum WR，Sekiguchi S，Hijikuro I，et al．A novel chemical enhancer approach for transdermal drug delivery with C17-monoglycerol ester liquid crystal-forming lipid［J］．J Oleo Sci，2017，66（5）：443－454.

［12］Martiel I，Baumann N，Vallooran JJ，et al．Oil and drug control the release rate from lyotropic liquid crystals［J］．J Control Release，2015，204：78－84.

［13］Park K．Lyotropic liquid crystal for long-term delivery of peptide drugs［J］．JControl Release，2014，185（1）：139－139.

［14］Clogston J，Caffrey M．Controlling release from the lipidic cubic phase．Amino acids，peptides，proteins and nucleic acids［J］．J Control Release，2005，107（1）：97－111.

［15］Rajabalaya R，Musa MN，KifliN，etal．Oral and transdermal drug delivery systems：role of lipid-based lyotropic liquid crystals［J］．Drug Des Dev Ther，2017，11：393－406.

［16］Calixto GMF，Duque C，Aida KL，et al．Development and characterization of p1025-loaded bioadhesive liquid-crystalline system for the prevention ofStreptococcus mutansbiofilms［J］．Int J Nanomed，2018，13：31－41.

［17］Reinitzer F．Beitr?ge zur Kenntniss des cholesterins［J］．Chem，1888，9（1）：421-441.

［18］Lehmann O．Ueber fliessende Krystalle［J］．Z Phys Chem，1889，4：462－472.

［19］Darla MR，Varghese S．Synthesis and characterisation of azomethine class thermotropic liquid crystals and their application in nonlinear optics［J］．Liq Cryst，2012，39（1）：63－70.

［20］Guo CY，Wang J，Cao FL，et al．Lyotropic liquid crystal systems in drug delivery［J］．Drug Discov Today，2010，15（23／24）：1032－1040.

［21］Nguyen TH，Hanley T，Porter CJ，et al．Phytantriol and glyceryl monooleate cubic liquid crystalline phases as sustained-release oral drug delivery systems for poorly water soluble drugs I．Phase behaviour in physiologically-relevantmedia［J］．J Pharm Pharmacol，2010，62（7）：844－855.

［22］Boselli E，Pacetti D，Lucci P，et al．Characterization of phospholipid molecular species in the edible parts of bony fish and shellfish［J］．JAgric Food Chem，2012，60（12）：3234－3245.

［23］Tian XH，Jiang Q，Xie MG．Research advancement of structures and apllication of lyotropic liquid crystals［J］．Chem Res Appl（化學(xué)研究與應(yīng)用），2002，14（2）：119－122.

［24］Zhaoa J，Wanga ZN，Weib XL，et al．Phase behaviour and rheo-logical properties of the lamellar liquid crystals formed in dodecyl polyoxyethylene polyoxypropylene ether／water system［J］．Indian JChem，2011，50（5）：641－649.

［25］Spicer PT．Progress in liquid crystalline dispersions：cubosomes［J］．Curr Opin Colloid In，2005，10（5）：274－279.

［26］Cervin C，Vandoolaeghe P，Nistor C，et al．A combinedin vitroandin vivostudy on the interactions between somatostatin and lipid-based liquid crystalline drug carriersand bilayers［J］．Eur J Pharm Sci，2009，36（4／5）：377－385.

［27］Ma K，Wu LH，Zhang MY，et al．Advances in research on cubic and hexagonal liquid crystals as drug delivery system［J］．Prog Chem（藥學(xué)進(jìn)展），2012，36（1）：14－21.

［28］Li，Gao Y，Zhang JJ，et al．Effect of poloxamer F127 and paeonol on GMO-based liquid crystal transformation［J］．Acta Chim Sin，2011，69（13）：1503－1508.

［29］Boyd BJ，Whittaker DV，Khoo SM，et al．Lyotropic liquid crystalline phases formed from glycerate surfactants as sustained release drug delivery systems［J］．Int JNanomedicine，2006，309（1／2）：218－226.

［30］Zhang XY，Ma D，Zheng YZ，etal．Effectof oleic acid and isosorbide mononitrate loading on the phase diagrams andin vitrorelease profiles of glyceryl monooleate liquid crystalline system［J］．JChina Pharm Univ（中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)），2016，47（5）：581－586.

［31］Garti N，Libster D，Aserin A.Nano Science and Technology［M］.Switzerland：Springer International Publishing，2014：355－414.

［32］Bode JC，Kuntsche J，F(xiàn)unari SS，et al．Interaction of dispersed cubic phaseswith blood components［J］．Int JPharm，2013，448（1）：87－95.

［33］ Hinton TM，Grusche F，Acharya D，et al．Bicontinuous cubic phase nanoparticle lipid chemistry affects toxicity in cultured cells［J］．Toxicol Res，2013，3（1）：11－22.

［34］Ganem-Quintanar A，Quintanar-Guerrero D，Buri P．Monoolein：a review of the pharmaceutical applications［J］．Drug Dev Ind Pharm，2000，26（8）：809－820.

［35］Zhang JJ，F(xiàn)u M，Zhang MY，et al．Synthesis of oxidized glycerol monooleate-chitosan polymer and its hydrogel formation for sustained release of trimetazidine hydrochloride［J］．Int J Pharm，2014，465（1／2）：32－41.

［36］Gao Y，Zheng YZ，F(xiàn)u M，etal．Preparation of liquid crystal nanoparticlemicrosphere encapsulated by chitosan（殼聚糖包封液晶納米粒所得微球及其制備方法）：CN，105030732A［P］．2015-11-11.

［37］Chong JY，Mulet X，Waddington LJ，et al．High-throughput discovery of novel steric stabilizers for cubic lyotropic liquid crystal nanoparticle dispersions［J］．Langmuir，2012，28（25）：9223－9232.

［38］Nemanic MK，Elias PM．In situprecipitation：a novel cytochemical technique for visualization of permeability pathways in mammalian stratum corneum［J］．J Histochem Cytochem，1980，28（6）：573－578.

［39］Zhang Y，Zhang K，Guo T，et al．Transdermal baicalin delivery using diethylene glycolmonoethyl ether-mediated cubic phase gel［J］．Int JNanomedicine，2015，479（1）：219－226.

［40］Li JC，Zhu N，Zhu JX，et al．Self-assembled cubic liquid crystalline nanoparticles for transdermal delivery of paeonol［J］．Med SciMonit，2015，21：3298－3310.

［41］Kang MK，Kim Y，Gil S，et al．Effects of liquid crystal-based formulation on transdermal delivery of retinyl palmitate and proliferation of epidermal cells［J］．Macromol Res，2016，24（1）：44－50.

［42］Bal SM，Ding Z，Van RE，et al．Advances in transcutaneous vaccine delivery：do all ways lead to Rome［J］？JControl Release，2010，148（3）：266－282.

［43］Ono A，Ito S，Sakagami S，et al．Development of novel faster-dissolvingmicroneedle patches for transcutaneous vaccine delivery［J］．Pharmaceutics，2017，9（3）：1－13.

［44］Rattanapak T，Young K，Rades T，et al．Comparative study of liposomes，transfersomes，ethosomes and cubosomes for transcutaneous immunisation：characterisation andin vitroskin penetration［J］．JPharm Pharmacol，2012，64（11）：1560－1569.

［45］Rattanapak T，Birchall J，Young K，etal．Transcutaneous immunization usingmicroneedles and cubosomes：mechanistic investigations using optical coherence tomography and two-photonmicroscopy［J］．JControl Release，2013，172（3）：894－903.

［46］Carvalho FC，Campos ML，Peccinini RG，et al．Nasal administration of liquid crystal precursormucoadhesive vehicle as an alternative antiretroviral therapy［J］．Eur J Pharm Biopharm，2013，84（1）：219－227.

［47］Liu QF，Shen YH，Chen J，et al．Nose-to-brain transport pathways ofwheatgerm agglutinin conjugated PEG-PLA nanoparticles［J］．Pharm Res，2012，29（2）：546－558.

［48］Abdel-Bar HM，Abdel-Reheem AY，Awad GA，et al．Evaluation of brain targeting and mucosal integrity of nasally administrated nanostructured carriers of a CNS active drug，clonazepam［J］．J Pharm Pharm Sci，2013，16（3）：456－469.

［49］ Qian S，Wong CY，Zuo Z.Development，characterization and application ofin situgel systems for intranasal delivery of tacrine［J］．Int JNanomedicine，2014，468（1／2）：272－282.

［50］Souza C，Watanabe E，Borgheticardoso LN，et al．Mucoadhesive system formed by liquid crystals for buccal administration of poly（hexamethylene biguanide）hydrochloride［J］．J Pharm Sci，2014，103（12）：3914－3423.

［51］Salmazi R，Calixto G，Bernegossi J，et al．A curcumin-loaded liquid crystal precursor mucoadhesive system for the treatment of vaginal candidiasis［J］．Int J Nanomedicine，2015，10：4815－4824.

［52］dos Santos Ramos MA，Calixto G，de Toledo LG，et al．Liquid crystal precursor mucoadhesive system as a strategy to improve the prophylactic action ofSyngonanthusnitens（Bong.）Ruhland against infection byCandida krusei［J］．Int J Nanomedicine，2015，10：7455－7466.