劉葉秋，于韜

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，年發(fā)病率約為4/10萬～5/10萬[1]。其中高級(jí)別膠質(zhì)瘤(high-grade gliomas，HGGs)的預(yù)后較差，中位總生存期約為14.4個(gè)月[2]，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于早期診斷的HGGs，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是最大范圍地安全切除腫瘤后，替莫唑胺(temozolomide，TMZ)同步放療聯(lián)合輔助化療。但患者的預(yù)后僅略有改善，3年生存率從1999-2000年的4%增加到2009-2010年的10%[3]。及時(shí)調(diào)整治療策略能顯著改善患者的生存狀況，可較大幅度提高患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)[4]。 因此，定期復(fù)查評(píng)估治療療效和早期、準(zhǔn)確判斷預(yù)后對(duì)臨床調(diào)整治療方案具有一定的價(jià)值。

但是，HGGs真性進(jìn)展(progressive disease，PD)與治療相關(guān)改變的常規(guī)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查所見相似，根據(jù)單次MRI形態(tài)學(xué)檢查鑒別兩者有一定難度，因此亟需引入新的影像學(xué)方法。本文將對(duì)目前正在臨床實(shí)踐中應(yīng)用的定量MRI技術(shù)以及未來將成為監(jiān)測(cè)HGGs治療療效的新興技術(shù)的進(jìn)展予以綜述。

1 治療后的影像學(xué)改變

治療后的影像學(xué)改變主要包括假性進(jìn)展和假性反應(yīng)，主要是與PD相區(qū)別。

1.1 假性進(jìn)展

高達(dá)30%的HGGs患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后很快出現(xiàn)原有增強(qiáng)病灶體積變大、甚至出現(xiàn)新的增強(qiáng)病灶，但未經(jīng)任何進(jìn)一步治療即可逐漸減退，這一表現(xiàn)與膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展極其相似，被稱為假性進(jìn)展(pseudoprogression，PsP)[5]。該現(xiàn)象是一種與治療相關(guān)的亞急性反應(yīng)，表現(xiàn)為水腫、炎癥、血管通透性異常，多發(fā)生在放療后的1～3個(gè)月內(nèi)。Young等[6]的研究發(fā)現(xiàn)室管膜強(qiáng)化可能是反映HGGs PsP的特征，特異度為93.3%，除此之外各種結(jié)構(gòu)特征均無法可靠地預(yù)測(cè)PsP。O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)啟動(dòng)子甲基化被認(rèn)為增加了HGGs中PsP的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究顯示，23例HGGs中有21例(91%)MGMT啟動(dòng)子甲基化的腫瘤出現(xiàn)PsP[7]。PsP并不是HGGs治療后所特有的表現(xiàn)，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤放療后也有報(bào)道[8]。

1.2 假性反應(yīng)

假性反應(yīng)是由于使用抗血管生成藥物如貝伐單抗治療后早期(1～2 d內(nèi))產(chǎn)生的一種影像學(xué)改變，可以看到增強(qiáng)圖像上腫瘤顯著縮小和周圍水腫減輕，但這不是真正的抗腫瘤效應(yīng)，可能與血管對(duì)對(duì)比劑的通透性降低(稱為血管正常化)有關(guān)。產(chǎn)生該現(xiàn)象的患者中部分人隨后出現(xiàn)T2像或FLAIR像上非增強(qiáng)病灶的增加[9]。

2 RANO標(biāo)準(zhǔn)和其局限性

由于HGGs預(yù)后差，對(duì)治療療效的評(píng)估顯得尤為重要。1990 年提出的 Macdonald 標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)對(duì)比增強(qiáng) T1WI 的變化來評(píng)判治療反應(yīng)和進(jìn)展。當(dāng)面臨抗血管生成藥物治療和對(duì)非強(qiáng)化腫瘤評(píng)估的新情況時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)導(dǎo)致缺乏療效的錯(cuò)誤結(jié)論。為此，2008年召開了一個(gè)國(guó)際工作會(huì)議，以更新HGGs的治療反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，并于2010年出版了一份名為神經(jīng)腫瘤療效評(píng)價(jià)(response assessment in neuro-oncology，RANO)標(biāo)準(zhǔn)的文件(表1)[10]。該標(biāo)準(zhǔn)圍繞影像的復(fù)雜性進(jìn)行了改進(jìn)。然而，RANO標(biāo)準(zhǔn)基于對(duì)強(qiáng)化區(qū)域的二維測(cè)量，當(dāng)這些區(qū)域邊界不清晰和/或形態(tài)不規(guī)則時(shí)，測(cè)量可能會(huì)有困難。因此該標(biāo)準(zhǔn)仍不是很完善，區(qū)分治療后改變和進(jìn)展依舊是目前的研究熱點(diǎn)[11]。

傳統(tǒng)的常規(guī)MRI圖像評(píng)估局限于疾病的體積和形態(tài)，它缺乏對(duì)療效監(jiān)測(cè)至關(guān)重要的殘留腫瘤的活性信息，并且無法區(qū)分治療反應(yīng)與治療效果。雖然可在毫米范圍內(nèi)測(cè)量腫瘤大小，但仍然無法顯示微小浸潤(rùn)。此外對(duì)比增強(qiáng)不只是活性腫瘤的特征，也不是所有的HGGs都增強(qiáng)。雖然通過優(yōu)化掃描協(xié)議和調(diào)整參數(shù)可以增加病變區(qū)域的對(duì)比度，但不同設(shè)備成像參數(shù)或不規(guī)則病變體積造成的偽影難以完全消除，并且可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展的過度診斷[12]。

由于常規(guī)MRI區(qū)分困難，因此需要應(yīng)用一些新的影像學(xué)方法以改善療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中熱點(diǎn)集中在擴(kuò)散成像、灌注成像以及波譜分析。

表1 RANO標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)Tab.1 Summary of RANO response criteria

3 擴(kuò)散成像

3.1 擴(kuò)散加權(quán)成像

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)通過檢測(cè)水分子的運(yùn)動(dòng)反映病變的不同成分，用表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)反映擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的程度。復(fù)發(fā)或進(jìn)展的膠質(zhì)瘤比非腫瘤性的治療后改變有更高的細(xì)胞密度、擴(kuò)散受限程度更大，因此就會(huì)出現(xiàn)擴(kuò)散信號(hào)的差別。

許多研究報(bào)道了PsP和PD的ADC值差異，但目前關(guān)于平均 ADC 值在鑒別HGGs復(fù)發(fā)或進(jìn)展與治療后改變的意義上尚存在爭(zhēng)議。Hein等[13]的早期研究顯示平均ADC值在腫瘤進(jìn)展比穩(wěn)定病灶高。然而，Asao等[14]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)平均ADC值在鑒別診斷中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。先前的研究結(jié)果不一致可能是由于抽樣偏倚造成的。因?yàn)镠GGs治療后不均勻壞死，感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)常包含小壞死灶。為了消除抽樣偏倚，許多研究已經(jīng)深入對(duì)整個(gè)增強(qiáng)區(qū)域的ADC值進(jìn)行直方圖分析，而不是手動(dòng)選擇ROI。其考慮了增強(qiáng)部分中有助于鑒別PsP和PD的所有組織成分，更好地反映了腫瘤的異質(zhì)性。

Song等[15]認(rèn)為累積ADC直方圖的第5百分位數(shù)是鑒別PsP與PD的較好的預(yù)測(cè)因子(具有90%的靈敏度和特異性)。但Chu等[16]研究顯示應(yīng)用ADC C5值的特異性僅有66.7%。Yamasaki等[14]的研究指出，DWI中的高b值(反映磁擴(kuò)散梯度的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間)可以比Macdonald和RANO標(biāo)準(zhǔn)更早顯示PsP的一些情況。在低擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)下，灌注效應(yīng)可以中和腫瘤細(xì)胞降低的ADC值。所以與標(biāo)準(zhǔn)b值(1000 s/mm2)相比，在高b值(3000 s/mm2)下獲得的累積ADC直方圖的第5百分位數(shù)診斷性能更好[16]。

在假性反應(yīng)方面，與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療相關(guān)的對(duì)應(yīng)于非增強(qiáng)病灶的擴(kuò)散受限面積增大長(zhǎng)期以來是診斷的難點(diǎn)，因?yàn)椴磺宄@些區(qū)域到底是活性腫瘤還是治療反應(yīng)的壞死組織。一項(xiàng)研究表明，在整個(gè)腫瘤和腫瘤邊緣將低ADC值區(qū)域與病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域與復(fù)發(fā)的HGGs浸潤(rùn)一致。這一結(jié)果與所有受試者的不良預(yù)后相關(guān)[17]。

DWI作為一種腫瘤細(xì)胞密度的生物標(biāo)記物，改進(jìn)后的分析方法提高了其在膠質(zhì)瘤治療療效監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值。

3.2 擴(kuò)散張量成像

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是DWI的發(fā)展和深化，它提供了一種定量的描述水分子在介質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散特征和各向異性的方法，主要用部分各向異性(fraction anisotropy，F(xiàn)A)值代表運(yùn)動(dòng)的一致性。而用在兩個(gè)或3個(gè)正交方向采集的擴(kuò)散加權(quán)像或ADCs，達(dá)到上述目的是不可能的。假性進(jìn)展區(qū)域的正常白質(zhì)的神經(jīng)纖維束未受損，表現(xiàn)為高的FA值，腫瘤進(jìn)展破壞周圍正常白質(zhì)組織，水分子的運(yùn)動(dòng)方向改變，較分散，一致性差，表現(xiàn)為低的 FA 值。雖然DTI主要用于術(shù)前纖維束示蹤成像，也有研究表明DTI能夠在早期發(fā)現(xiàn)HGGs放化療后正常腦白質(zhì)的變化[18]，但是DTI尚未被廣泛驗(yàn)證用于治療監(jiān)測(cè)。

3.3 擴(kuò)散峰度成像

臨床廣泛使用的DWI和DTI假設(shè)水分子呈高斯擴(kuò)散，實(shí)際上細(xì)胞內(nèi)、外復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境導(dǎo)致水分子的擴(kuò)散與這種模式顯著偏離，因此存在不準(zhǔn)確之處。擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是通過提供更準(zhǔn)確的擴(kuò)散模型并捕獲真實(shí)擴(kuò)散行為作為組織異質(zhì)性的標(biāo)記來試圖解釋這種變化[19]，其中陡峭(“尖峰厚尾”)曲線與高級(jí)別膠質(zhì)瘤相關(guān)。DKI是傳統(tǒng)DTI模型的簡(jiǎn)單擴(kuò)展，使用了更高的b值，更多的擴(kuò)散梯度方向。Jiang等[20]最先揭示了DKI評(píng)估膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的能力，并采用半自動(dòng)方法對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行精確測(cè)量。這些結(jié)果可能會(huì)對(duì)膠質(zhì)瘤的診斷和治療策略的選擇產(chǎn)生重大影響，但對(duì)DKI評(píng)估療效方面的價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

4 灌注成像

灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)可以利用腫瘤伴隨新生血管生成的特性對(duì)腫瘤進(jìn)行定性和定量的評(píng)估。另一方面，治療相關(guān)的變化是血管通透性增加而沒有新生血管生成。鑒于這一重要區(qū)別，灌注加權(quán)成像可以幫助區(qū)分高級(jí)別膠質(zhì)瘤與治療相關(guān)的假性進(jìn)展。灌注加權(quán)成像方法有多種，臨床實(shí)踐的主要技術(shù)是動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI)和動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)。

4.1 動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)MRI

DSC-MRI是最常見的灌注成像方法，其經(jīng)靜脈注射對(duì)比劑后，在對(duì)比劑首次通過受檢組織過程中采用快速掃描序列進(jìn)行連續(xù)多層面多次成像，獲得一系列動(dòng)態(tài)圖像，通過對(duì)上述圖像的后處理，可以得到腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)等相關(guān)參數(shù)，反映組織的血流動(dòng)力學(xué)特性。相對(duì)腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)已成為DSC-MRI最有效的灌注參數(shù)，其與腫瘤分級(jí)、血管分布和局灶性間分化可靠相關(guān)[21]。

由于腫瘤進(jìn)展時(shí)細(xì)胞代謝十分旺盛，刺激VEGF的釋放，新生血管數(shù)量快速增加，血管密度增加，而PsP所致的腦組織損傷無新生血管，常常導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或壞死、通透性略增加，血流灌注較正常側(cè)減少，因此可以通過檢測(cè)病變區(qū)域血管內(nèi)的血流量、血容量與正常腦組織的差異分析病變的性質(zhì)。Patel等[22]證實(shí)了DSC-MRI在鑒別PsP和PD方面具有較高的準(zhǔn)確性，rCBVmean和rCBVmax的總敏感性和特異性大約為90%，但這一結(jié)果僅適用于具有特定度量和閾值的單一機(jī)構(gòu)中。而且在各機(jī)構(gòu)之間很難對(duì)rCBV閾值進(jìn)行統(tǒng)一，因?yàn)閷?duì)比劑的量、推注時(shí)間和掃描參數(shù)都可能影響DSC信號(hào)，而且該影響在一定程度上比醫(yī)師后處理造成的變化更大[23-24]。

出于這些考慮，再加上對(duì)所有新的rCBV升高的病變?nèi)』顧z是不切實(shí)際的，所以需要通過短期內(nèi)DSC復(fù)查觀察rCBV升高是一過性還是持續(xù)性，以此來幫助判斷是什么原因引起的rCBV升高。事實(shí)上，rCBV值的變化趨勢(shì)在鑒別PsP與PD方面可能比單一的rCBV值更有用[24]。 其次，這里可以考慮多參數(shù)方法，例如Wang等[25]發(fā)現(xiàn)將DSC與DTI結(jié)合起來應(yīng)用具有較高的準(zhǔn)確度(曲線下面積為0.91)，這樣不僅可以鑒別PsP和PD，還可以鑒別混合反應(yīng)(假性反應(yīng)與假性進(jìn)展同時(shí)存在)和PD。

盡管DSC-MRI可用于治療監(jiān)測(cè)，但是抗血管生成藥物治療如貝伐單抗等可能對(duì)病灶灌注和通透性產(chǎn)生直接影響，在已接受抗血管生成治療的患者中重新界定鑒別PsP和PD的rCBV閾值的困難加劇[26]。

4.2 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI

DCE-MRI以雙室血流動(dòng)力學(xué)為模型，通過線性定量分析血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲透量，聯(lián)合多個(gè)參數(shù)評(píng)估膠質(zhì)瘤微環(huán)境的變化，反映腫瘤新生不成熟血管的滲漏情況，可輔助用于病灶出血、鈣化引起較大的磁敏感偽影干擾DSC-MRI評(píng)價(jià)病變的情況。DCE-MRI的定量參數(shù)主要有容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)、血漿容積分?jǐn)?shù)(blood plasma fraction，Vp)、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(extracellular extravascular volume fraction，Ve)。Yun等[27]比較了Ktrans、Ve、Vp在治療后有PD的17例和PsP的16例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)患者間的差異，認(rèn)為Ktrans和Ve具有區(qū)分價(jià)值。以Ktrans=0.347 min-1為閾值，敏感度較低(59%)但特異度非常高(94%)，對(duì)進(jìn)一步選擇治療方案具有重要指導(dǎo)意義。Thomas等[28]認(rèn)為與PD相比，PsP具有較低的Vp灌注值(P=0.0002)，Vp(平均值)閾值3.6 min-1在鑒別PsP和PD的方面具有69%的靈敏度和79%的特異性。

然而，擬合適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)模型進(jìn)行定量分析是有困難的，因此文獻(xiàn)[22]中描述了成像和后處理分析的多種方法，其中一些生理機(jī)制不清楚，這導(dǎo)致DCE-MRI在療效監(jiān)測(cè)中的使用不太普遍。

4.3 動(dòng)脈自旋標(biāo)記

ASL通過反轉(zhuǎn)標(biāo)記自體動(dòng)脈血中的氫質(zhì)子來評(píng)價(jià)腦組織灌注，與DSC-MRI和DCE-MRI技術(shù)相比，具有無需外源性對(duì)比劑、完全無創(chuàng)、可重復(fù)性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。目前ASL技術(shù)僅可獲得CBF參數(shù)。最近，Choi等[29]探究了DSC-MRI聯(lián)合ASL在區(qū)分PsP和PD方面的應(yīng)用價(jià)值。在定性分析中，聯(lián)合使用ASL后的診斷準(zhǔn)確性從75.8%提高到88.7%，但是此改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于半定量分析，ASL Ⅲ級(jí)(即與血管灌注相當(dāng)?shù)哪[瘤灌注)的發(fā)生率在PD中顯著高于PsP。此外，根據(jù)ASL等級(jí)，DSC-MRI灌注直方圖參數(shù)的最大值和范圍也顯著不同。隨后的分析顯示ASL分級(jí)(白質(zhì)Ⅰ級(jí)、灰質(zhì)Ⅱ級(jí)和血管Ⅲ級(jí))是腫瘤早期進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(比值比為4.73，P=0.0017)，曲線下面積為0.774，敏感性為79.4%，特異性為64.3%。然而，盡管ASL不太容易受到血腦屏障破壞和易感性偽影的影響，但與DSC-MRI相比，它具有較低的空間分辨率和較長(zhǎng)的掃描時(shí)間，這可能會(huì)降低其臨床效用。

5 波譜分析

MR波譜(MR spectroscopy，MRS)是一種無創(chuàng)性的測(cè)定活體組織代謝與生化指標(biāo)的MRI技術(shù)，它可以作為單體素(single voxel technique，SVS)進(jìn)行，或通過同時(shí)分析幾個(gè)體素以獲得ROI的平均代謝物值。SVS在大多數(shù)臨床MRI系統(tǒng)中作為標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)是可以快速和容易獲得的，但其不能捕獲空間組織異質(zhì)性；而多體素技術(shù)在準(zhǔn)備步驟和數(shù)據(jù)后處理方面要求更高。MRS在區(qū)分膠質(zhì)瘤與其他顱內(nèi)腫瘤和膠質(zhì)瘤分級(jí)[30]方面具有很大的價(jià)值，其最佳驗(yàn)證比是膽堿/N-乙酰天門冬氨酸(choline/N-acetyl-aspartate，Cho/NAA)和膽堿/肌酸(Cho/creatine，Cho/Cr)。

Kazda等[31]發(fā)現(xiàn)，將Cho/NAA比值分水嶺定在1.3，高于1.3代表腫瘤進(jìn)展，小于1.3代表假性進(jìn)展，靈敏度為100.0%，特異性為94.7%，但此研究的局限性在于患者不足40名，仍需前瞻性多中心研究。由于膠質(zhì)瘤的PD和PsP過程中都會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)元的缺失或功能低下、無氧代謝增強(qiáng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，因而會(huì)同時(shí)伴隨NAA減少、Cho值升高以及大量無氧代謝產(chǎn)物的蓄積(主要是乳酸鹽堆積)，因此MRS在治療后成像中的實(shí)用性不太有效。最近一項(xiàng)對(duì)455例放療后疑似膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的Meta分析結(jié)果表明，單獨(dú)使用Cho/Cr和Cho/NAA比值在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死方面的診斷性能中等，強(qiáng)烈建議將MRS與其他先進(jìn)的成像技術(shù)相結(jié)合[32]。

6 多參數(shù)成像

由于DTI、PWI、MRS分別反映腫瘤的不同生物學(xué)特征和行為，所以有許多研究通過將上述多個(gè)檢查方法進(jìn)行結(jié)合，來提高區(qū)分PsP和PD的準(zhǔn)確性。在一項(xiàng)研究中，與單個(gè)磁共振參數(shù)診斷結(jié)果相比，聯(lián)合多個(gè)參數(shù)(ADC比值、Cho/Cr值、Cho/NAA值)評(píng)分結(jié)果建立多參數(shù)評(píng)分系統(tǒng)，可明顯提高鑒別HGGs術(shù)后復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的準(zhǔn)確性，從單一參數(shù)的84%～87%增長(zhǎng)到多參數(shù)的93%[33]。有研究通過機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，對(duì)病灶形態(tài)、DTI、PWI等多參數(shù)進(jìn)行分析，就能依靠術(shù)前的圖像推斷未來復(fù)發(fā)的位點(diǎn)和嚴(yán)重程度，其靈敏度和特異度都超過了90%[34]。盡管多參數(shù)成像方法的診斷性能往往高于單參數(shù)分析方法，但仍需進(jìn)一步研究其他各種參數(shù)組合的閾值，以提高診斷性能。

綜上所述，隨著影像學(xué)的進(jìn)步，越來越多的MR新技術(shù)應(yīng)用于臨床，為膠質(zhì)瘤的療效監(jiān)測(cè)提供了更加全面的信息，使得準(zhǔn)確性和敏感性也逐漸提高。但PD和PsP之間仍有交叉，有時(shí)還是難以鑒別，這些技術(shù)依舊有各自的不足之處。而且MR常規(guī)檢查所提供的形態(tài)學(xué)信息對(duì)于膠質(zhì)瘤療效監(jiān)測(cè)依然有非常重要的意義，如何將這些功能性成像技術(shù)與常規(guī)檢查結(jié)合，優(yōu)化檢查方案對(duì)將來可能更有意義。目前這些新技術(shù)的一部分仍處于臨床前科研階段，還有大量的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)需要總結(jié)，未來需要多中心的研究來更加科學(xué)和全面地進(jìn)行評(píng)價(jià)。

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