任 松 許明杰 孟祥龍 趙玉容 洪大情 張 淵 李貴森

慢性腎臟病(CKD)是影響人類健康的最主要的慢性疾病之一，其病程長，花費(fèi)大，已成為全球性的健康問題。部分CKD患者逐漸進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)并出現(xiàn)高鉀血癥、高磷血癥、貧血、高血壓、酸中毒等并發(fā)癥，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約90%的CKD患者合并上述2～4個(gè)并發(fā)癥[1]。維持性血液透析(MHD)是ESRD患者最主要的治療方式，盡管可清除患者體內(nèi)大部分毒素，但代謝性骨病(MBD)依然是MHD患者最常見的并發(fā)癥之一。

高磷血癥作為代謝性骨病的始動(dòng)因素，越來越受到醫(yī)務(wù)人員和患者的重視。長期高磷血癥可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而出現(xiàn)礦物質(zhì)及骨代謝異常[2]，還有研究發(fā)現(xiàn)高磷血癥可增加患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[3]。飲食是導(dǎo)致患者高磷血癥的最主要原因，近年來，對于多種慢性病管理中，都特別強(qiáng)調(diào)生活方式改變。對于ESRD高磷血癥患者，生活方式改變，尤其是加強(qiáng)飲食管理，是磷管理的重要內(nèi)容。由于磷管理中涉及的知識專業(yè)性較強(qiáng)，需要對患者進(jìn)行系統(tǒng)性地教育培訓(xùn)。有研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化飲食教育可降低患者出現(xiàn)高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)，本文將使用Meta分析的方法探討強(qiáng)化教育對MHD患者高磷血癥影響。

資料與方法

納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)/Cochrane 協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn)，制定本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)。(2)研究對象均為維持性血液透析患者，且透析時(shí)間>6個(gè)月，同時(shí)合并高磷血癥。(3)干預(yù)措施：強(qiáng)化患者的飲食教育，包括醫(yī)護(hù)人員定期開展講座、發(fā)放宣傳手冊及營養(yǎng)師制定營養(yǎng)計(jì)劃等對患者飲食進(jìn)行教育。(4)觀察指標(biāo)：治療前后患者血清鈣、磷、鈣磷乘積和知識評分等相關(guān)指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究類型非RCTs；研究對象為非透析患者；試驗(yàn)組的干預(yù)措施除了患者教育以外，還給予了對照組未使用的其他方法；統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)；數(shù)據(jù)不完整；重復(fù)發(fā)表的文章。

檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，檢索的時(shí)間范圍為建庫至2018-01-15，檢索詞包括“patient education”、“hemodialysis”、“hyperphosphatemia”和“randomized controlled trial”等。

文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價(jià)由兩名研究者獨(dú)立對檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。使用Jadad量表對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，評分1～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分則為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

數(shù)據(jù)收集制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，若存在分歧，則由第三名研究者裁決。提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)作者及發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究對象的基本資料、干預(yù)的具體措施、結(jié)局指標(biāo)等。

統(tǒng)計(jì)分析采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Review Manager 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)來判斷各個(gè)臨床試驗(yàn)是否存在異質(zhì)性，若I2≤50%，認(rèn)為各個(gè)研究間同質(zhì)性較好，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若I2>50%，則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并根據(jù)異質(zhì)性來源進(jìn)一步行行亞組分析或敏感度分析。

二分類變量用相對危險(xiǎn)度(RR)及95%置信區(qū)間(95%CI)作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，連續(xù)型變量則根據(jù)測量尺度相同與否分別采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)及其95%置信區(qū)間作為統(tǒng)計(jì)量。

結(jié) 果

文獻(xiàn)篩選結(jié)果共檢出相關(guān)文獻(xiàn)173篇，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題及摘要，排除無關(guān)的研究后，納入26篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入10篇文獻(xiàn)[4-13](文獻(xiàn)篩選流程見圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

10篇文獻(xiàn)均以英文的方式發(fā)表，共包括908例患者，其中強(qiáng)化教育組525例，對照組383例。有兩篇文獻(xiàn)[11,13]將患者分為三組，其中有兩組同為強(qiáng)化

教育組，僅教育方式不同，故將其數(shù)據(jù)進(jìn)行合并。10篇文獻(xiàn)中僅一篇文獻(xiàn)Jadad評分為2分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)，其余9篇均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，10篇文獻(xiàn)的基本信息詳見表1。10篇文獻(xiàn)中有兩篇文獻(xiàn)[8,12]提及血樣本采集時(shí)間為透析前，另一篇文獻(xiàn)[4]為透析后2天，其余7篇文獻(xiàn)未提及樣本采集時(shí)間。

meta分析結(jié)果

強(qiáng)化教育對維持性血液透析患者血鈣的影響 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=5.12，I2=22%，P=0.27。異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，和對照組相比，強(qiáng)化教育能顯著提升維持性血液透析患者血鈣離子水平0.07 mmol，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)，根據(jù)教育實(shí)施者不同進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示兩亞組之間患者差異不明顯(P=0.13)(圖2)。

表1 納入研究的基本特征

Ca：鈣；P：磷；Ca×P：鈣磷乘積；knowledge score:知識得分

圖2 強(qiáng)化教育對維持性血液透析患者血清鈣離子影響的森林圖

強(qiáng)化教育對MHD患者血磷的影響 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=21.72，I2=59%，P=0.01。異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，和對照組相比，強(qiáng)化教育能顯著降低患者血清磷水平(WMD=-0.20，95%CI:-0.32～-0.09，P<0.01)，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)教育實(shí)施者不同進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示和非營養(yǎng)師教育相比，營養(yǎng)師教育組患者在降低血磷方面效果更佳，兩亞組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)(圖3)。

圖3 強(qiáng)化教育對維持性血液透析患者血清磷影響的森林圖

強(qiáng)化教育對MHD患者鈣磷乘積的影響 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=7.40，I2=32%，P=0.19。異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，強(qiáng)化教育能顯著降低患者鈣磷乘積水平(WMD=-0.62，95%CI:-0.86～-0.38，P<0.01)，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而根據(jù)教育實(shí)施者不同行亞組分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。

圖4 強(qiáng)化教育對維持性血液透析患者鈣磷乘積影響的森林圖

強(qiáng)化教育對MHD患者知識得分的影響 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=16.04，I2=88%，P<0.01。異質(zhì)性檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，強(qiáng)化教育組患者知識得分較對照組明顯提升(SMD=0.78，95%CI:0.06～1.51，P=0.03)，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。

圖5 強(qiáng)化教育對維持性血液透析患者知識得分影響的森林圖

討 論

慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CDK-MBD)是維持性血液透析患者最常見的并發(fā)癥之一，2009年，改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)頒布了適用于全球的CKD-MBD 的臨床實(shí)踐指南[14]，為CKD-MBD的診斷、預(yù)防和治療提供和參考。指南建議CKD 3～5D 期的患者應(yīng)進(jìn)行低磷飲食，同時(shí)聯(lián)合其他降磷治療(充分透析，磷結(jié)合劑的使用)，即3D(diet, dialysis, drug)降磷治療，其中飲食控制是磷管理的基礎(chǔ)。

磷主要來源于食物，經(jīng)過消化道吸收進(jìn)入體內(nèi)，并由腎臟排出體外，CKD患者由于腎功能不全，磷排出減少，因此常出現(xiàn)高磷血癥。持續(xù)性的高磷血癥可刺激甲狀旁腺分泌大量的甲狀旁腺激素(PTH)，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，并出現(xiàn)腎性骨病等一系列繼發(fā)性并發(fā)癥[15]。高磷血癥還可增加患者出現(xiàn)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，其可通過破壞細(xì)胞骨架，促使鈣沉積于血管平滑肌細(xì)胞，從而促進(jìn)血管鈣化[16]。

大量的研究還發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的高磷血癥與患者出現(xiàn)全因死亡密切相關(guān)。Palmer等[17]納入47篇研究進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，血清磷水平每升高10 mg/L，患者死亡率增加18%。Floege等[18]則發(fā)現(xiàn)血磷水平和患者死亡率呈U型關(guān)系，當(dāng)血磷水平<1.13 mmol/L，或>1.78 mmol/L時(shí)，患者死亡率明顯升高。

大部分患者由于缺乏CKD-MBD相關(guān)的知識，因此容易忽視該并發(fā)癥?；颊呓逃荂KD-MBD長期管理的重要組成部分，教育的方式多樣化，包括制作宣傳手冊、定期舉行講座、制定飲食計(jì)劃等，而教育的實(shí)施人員包括醫(yī)生、護(hù)士和營養(yǎng)師等，長期患者教育可減低患者出現(xiàn)CKD-MBD的風(fēng)險(xiǎn)。營養(yǎng)師由于接受過更加專業(yè)的學(xué)習(xí)，其在食物成分，營養(yǎng)搭配等方面更具有優(yōu)勢，因此更適合進(jìn)行患者飲食教育工作。

本研究納入10篇隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，對于MHD患者，強(qiáng)化教育可升高患者血鈣水平，降低血磷和鈣磷乘積的水平，并顯著提高患者知識水平，營養(yǎng)師教育在改善患者高磷血癥方面較非營養(yǎng)師教育效果更佳。由于本文納入的研究隨訪時(shí)間差異較大，進(jìn)一步根據(jù)隨訪時(shí)間不同(<6個(gè)月和≥6個(gè)月)行亞組分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管本文納入分析的各研究間觀察指標(biāo)的基線數(shù)據(jù)差異較大，但在同一研究的兩個(gè)組中基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此本文的陽性分析結(jié)果仍具有意義。本研究納入的文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)提及PTH，但使用的單位不盡相同，經(jīng)換算后差異巨大，同時(shí)文獻(xiàn)中的PTH結(jié)果數(shù)據(jù)均以中位數(shù)表示，提示該數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，在缺乏原始數(shù)據(jù)情況下不宜直接轉(zhuǎn)換為均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行比較，故本文未對PTH進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

本文的局限性：(1)納入的研究較少，總樣本量偏少，從而影響證據(jù)的力量；(2)納入研究的各試驗(yàn)干預(yù)措施差異較大，導(dǎo)致各研究間異質(zhì)性較大；(3)部分研究數(shù)據(jù)不完整，勢必會影響研究的結(jié)果；(4)本研究納入的文獻(xiàn)隨訪時(shí)間均較短，大部分文獻(xiàn)隨訪時(shí)間<6個(gè)月，影響需長時(shí)間觀察指標(biāo)如全因死亡等終點(diǎn)事件的結(jié)果。綜上所述，強(qiáng)化教育可顯著降低MHD患者血清磷水平，同時(shí)提高血清鈣水平和患者知識得分，提高患者對疾病的認(rèn)知程度，有助于改善患者生活質(zhì)量，營養(yǎng)師教育在改善患者高磷血癥方面較非營養(yǎng)師教育效果更佳，在后期的患者管理中可進(jìn)一步推廣。

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