沈有碧 鄭都 黃濤 薛道金 彭子壯

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院）神經(jīng)外科（廣州510405）

腦轉(zhuǎn)移瘤是顱內(nèi)常見的惡性腫瘤，占顱內(nèi)惡性腫瘤的10%～20%；大范圍腦水腫是轉(zhuǎn)移瘤的特征之一，腦水腫可以引起患者頭痛、惡心、嘔吐、語言障礙、肢體肌力減退、共濟(jì)失調(diào)、顱神經(jīng)麻痹等臨床癥狀，上述癥狀往往貫穿患者整個(gè)病程，減輕腦水腫是改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者臨床癥狀、提高其生存質(zhì)量的關(guān)鍵。西醫(yī)治療常規(guī)使用脫水藥、利尿藥、激素等減輕腦水腫，長期的西藥治療容易引起腎功能損害、離子紊亂、消化道潰瘍等不良反應(yīng)，如中斷治療后有可能引起腦水腫反彈效應(yīng)［1］。目前中醫(yī)輔助治療腫瘤為臨床研究熱點(diǎn)之一，而運(yùn)用中藥輔助治療腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫有其重要的臨床意義，五苓散作為治療“太陽經(jīng)腑同病之蓄水證”的經(jīng)方，其用于治療各種原因?qū)е碌哪X水腫的效果得到臨床的肯定［2?5］。本研究自2014年3月至2017年8月，使用五苓散治療腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫患者30例，取得滿意的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均為經(jīng)頭顱磁共振成像（magnetic resonance imag?ing，MRI）或病理檢查臨床確診為腦轉(zhuǎn)移瘤患者；②中醫(yī)辯證為水濕內(nèi)停證；③能夠正常進(jìn)食及配合口服中藥者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)抽血檢查提示有離子紊亂、腎功能損害的患者；②合并有凝血機(jī)制障礙、低蛋白血癥，嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病及嚴(yán)重糖尿病的患者；③患者在近1個(gè)月內(nèi)有顱腦手術(shù)史或口服其他中藥治療。

1.2 一般資料按照病例入選標(biāo)準(zhǔn)，60例患者按隨機(jī)數(shù)表法分為治療組和對照組（本研究經(jīng)過廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對象均全部簽署知情同意書）。采用單盲法，即對患者采取盲法，在不告知患者所進(jìn)入組別下進(jìn)行干預(yù)治療。治療組30例中，男20例，女10例；年齡40～68歲，平均（56.3± 8.04）歲；大腦半球轉(zhuǎn)移瘤24例，小腦轉(zhuǎn)移瘤6例，轉(zhuǎn)移瘤平均個(gè)數(shù)（2.03±1.32）個(gè)。對照組30例中，男19例，女11例；年齡39～74歲，平均（55.6± 8.25）歲；大腦半球轉(zhuǎn)移瘤23例，小腦轉(zhuǎn)移瘤7例，轉(zhuǎn)移瘤平均個(gè)數(shù)（1.97±1.27）個(gè)。兩組年齡、性別、轉(zhuǎn)移瘤所在位置及個(gè)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法兩組患者均按常規(guī)方法給予20%甘露醇125 mL每8～12小時(shí)1次，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg每12小時(shí)1次；并分別根據(jù)不同情況予調(diào)整血壓、降糖、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡等治療。治療組：在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上使用五苓散口服：茯苓9 g、豬苓9 g、澤瀉15 g、白術(shù)9 g、桂枝6 g（上藥均采用廣州康美中藥材公司制作的中藥飲片）。每日1劑，水煎2遍，共煎藥汁600 mL，早晚2次分服，治療14 d為1個(gè)療程，服藥期間忌食油膩、生冷食物。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效比較：參考《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)（表1）［6］，制定腦轉(zhuǎn)移瘤引起腦水腫的伴隨癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，給治療前后癥狀評分，比較兩組間治療前后的療效差異。（2）腦水腫吸收率：所有病例均于治療開始時(shí)行頭顱MRI檢查，測量腦水腫容積；治療2周復(fù)查MRI，測量腦水腫容積。腦水腫容積（已減去腦轉(zhuǎn)移瘤本身容積）計(jì)算：參照多田氏公式（V＝1/2×長×寬×層面厚數(shù)）測量出開始治療時(shí)水腫容積V1，治療2周后腦水腫的容積V2，水腫吸收率由（V1?V2）／V1×100%表示，比較2周后兩組腦水腫吸收率差異。（3）神經(jīng)功能缺損評分：按《美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評》（NIHSS）評定，體征評分在治療開始前和治療2周后各評定1次，比較其評分差異。（4）血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平：治療前及治療2周后各測定1次，比較其差異。（5）治療2周內(nèi)兩組出現(xiàn)離子紊亂、腎功能損害情況：治療第4、7、10、13天兩組均分別抽血行離子、腎功能檢查，比較兩組治療2周內(nèi)出現(xiàn)低鉀血癥、低鈉血癥及腎功能損害患者的例數(shù)的差異。（6）利尿效果的差異：統(tǒng)計(jì)治療2周內(nèi)患者每天的24小時(shí)入量及尿量，比較其差異。

表1 腦轉(zhuǎn)移瘤引起腦水腫的伴隨癥狀量化評分表Tab.1 Brain metastasis is an associated symptom of cerebral edema

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療2周后臨床療效比較治療組于治療2周后總有效率以及顯效率均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療2周后臨床療效比較Tab.2 Comparison of the clinical efficacy between two groups after 2 weeks 例

2.2 兩組治療2周后腦水腫吸收率、NIHSS評分、血清VEGF水平比較治療組治療2周后腦水腫吸收率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間NIHSS評分在治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在2周后治療組優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療前兩組血清VEGF水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），2周后治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療2周后腦水腫吸收率、NIHSS評分及血清VEGF水平比較Tab.3 Comparison of cerebral edema absorption rate，NIHSS score and serum VEGF level between two group in two weeks after treatment ±s

組別 例數(shù)治療組對照組t值P值30 30腦水腫吸收率（%）22.52±8.13 15.23±7.26 3.663 0.000 NIHSS評分治療前10.63±3.98 10.2±5.66 0.340 0.367治療后4.30±2.10 6.17±3.45 2.527 0.007血清VEGF水平（pg/mL）治療前413.82±63.48 419.26±67.97 0.320 0.375治療后273.78±26.56 304.91±39.94 3.554 0.000

2.3 兩組治療2周內(nèi)出現(xiàn)離子紊亂及腎功能損害情況比較治療2周治療組出現(xiàn)低鉀血癥的例數(shù)低于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組出現(xiàn)低鈉血癥的例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組出現(xiàn)腎功能損害的例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療2周內(nèi)電解質(zhì)紊亂及腎損害的例數(shù)比較Tab.4 Comparison of electrolyte disorder and renal damage between two group within two weeks例

2.4 24 h出入量比較兩組24 h入量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療組的尿量多于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 24 h出入量比較Tab.5 Comparison of input and output in 24 hours ±s

表5 24 h出入量比較Tab.5 Comparison of input and output in 24 hours ±s

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3 討論

3.1 五苓散治療腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫中醫(yī)基礎(chǔ)及臨床效果中醫(yī)關(guān)于腦水腫的認(rèn)識(shí)，明代醫(yī)家王肯堂明確提出：“瘀則成水，瘀則液外滲，則成水也”。認(rèn)為瘀、水積滯于腦府而成腦水腫；故有學(xué)者認(rèn)為腦水腫是“顱腦水瘀”證，認(rèn)為該證是以水瘀互阻于腦內(nèi)為主要病機(jī)，而表現(xiàn)出神明失主、頭痛、煩躁等腦水腫癥狀。五苓散出自《傷寒雜病論》，具有溫陽利水之效，由豬苓、茯苓、澤瀉、白術(shù)、桂枝五味藥組成，茯苓、豬苓、澤瀉淡滲利水，白術(shù)健脾燥濕，桂枝溫陽化氣利水，用于治療太陽蓄水證，隨著近代藥理研究及臨床應(yīng)用逐漸深入，廣泛用于與水液代謝障礙有關(guān)的各系統(tǒng)疾病，其可系統(tǒng)調(diào)節(jié)水液代謝每個(gè)階段，當(dāng)血管外之水分，即體腔及組織內(nèi)水平衡被破壞時(shí)，或有多余水分，五苓散可調(diào)節(jié)使之平衡，并非單純的利水劑［7］。腦轉(zhuǎn)移瘤的腦水腫是以水濕內(nèi)停為主要病機(jī)之一的水液代謝失常，根據(jù)“異病同治”的中醫(yī)治療原則，五苓散通過利水祛濕的作用，可調(diào)節(jié)腦內(nèi)的水液代謝，繼而減輕腦水腫。本研究結(jié)果表明，使用五苓散＋西醫(yī)常規(guī)治療組的中醫(yī)癥候評分總有效率明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組（P＜0.05），且治療組的NIHSS評分優(yōu)于對照組，能明顯減輕患者的臨床癥狀，具有良好的臨床效果。

3.2 五苓散減輕腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫的機(jī)制探討腦轉(zhuǎn)移瘤在CT和MRI上的典型特征為“小瘤體，大水腫”，目前對于腦腫瘤引起的腦瘤周圍水腫的發(fā)生機(jī)制有多種不同的觀點(diǎn)，涉及4個(gè)動(dòng)力學(xué)過程：（1）繼發(fā)于腫瘤發(fā)生的異常血管內(nèi)皮通透性增加；（2）腫瘤細(xì)胞分泌的一些細(xì)胞因子對血管通透性的影響，例如VEGF；（3）免疫學(xué)機(jī)制；（4）炎癥反應(yīng)及其他［8］。VEGF是一種內(nèi)皮細(xì)胞分裂原，由健康的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，其可擴(kuò)散的同二聚體糖蛋白是在生理和病理情況下血管生成的啟動(dòng)因子，腫瘤進(jìn)展與之密切相關(guān)［9］。VEGF被認(rèn)為是腫瘤中血管生長最重要的因素之一［10］，臨床研究［11］表明，腦轉(zhuǎn)移瘤中VEGF表達(dá)與腦水腫呈正相關(guān)。同時(shí)越來越多的研究［12?13］表明血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑治療不同腫瘤伴腦轉(zhuǎn)移瘤，均取得一定療效。本研究中治療組治療2周后的VEGF水平較對照組明顯降低（P＜0.05），而治療組的腦水腫吸收率優(yōu)于對照組（P＜0.05），因此，五苓散結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療比單純西醫(yī)的治療，更能明顯減輕腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫，其作用機(jī)制與降低血清VEGF水平有關(guān)。

3.3 五苓散對腎功能及內(nèi)環(huán)境的影響五苓散的現(xiàn)代藥理研究表明，五苓散中茯苓、桂枝、白術(shù)、豬苓、澤瀉在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均有明確的利尿作用，該方劑廣泛參與水、電解質(zhì)、脂肪、糖、蛋白等方面的代謝，對水、電解質(zhì)代謝有調(diào)整作用，能提高滲透壓的調(diào)定點(diǎn)。五苓散的利尿效果明顯，而且緩和、維持利尿時(shí)間更久，并參與到水和電解質(zhì)的代謝［14］。本研究也發(fā)現(xiàn)治療組利尿效果優(yōu)于對照組，且出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂例數(shù)明顯少于對照組（P＜0.05），這也提示相對西醫(yī)治療組，五苓散在利尿的同時(shí)并不會(huì)加重體內(nèi)電解質(zhì)的丟失。同時(shí)，兩組出現(xiàn)腎功能損害的例數(shù)無顯著差異（P＞0.05），提示口服五苓散并不會(huì)加重腎功能損害。

腦轉(zhuǎn)移瘤引起腦水腫，水腫體積越大一定程度上病情越嚴(yán)重，同時(shí)出現(xiàn)的臨床癥狀越多，減輕腦水腫為藥物治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要目標(biāo)之一。中藥在腦轉(zhuǎn)移瘤引起的腦水腫方面配合西醫(yī)的常規(guī)治療，更好地提高了臨床療效，不同的切入點(diǎn)，為中醫(yī)藥在治療腦腫瘤方面提供了更為廣闊的思路。本研究表明五苓散聯(lián)合西醫(yī)治療腦轉(zhuǎn)移瘤腦水腫的療效比單純的西醫(yī)治療效果更加明顯，能改善神經(jīng)功能及臨床癥狀，值得臨床應(yīng)用及推廣。

［1］王倫軍，劉存文.創(chuàng)傷性腦水腫的臨床治療措施［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2009，16（z1）：68?69.

［2］劉豐年.五苓散加味治療顱腦損傷腦水腫的臨床觀察［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33（12）：33?34.

［3］翟瑞華，張欽樸，袁素萍，等.五苓散治療腦水腫的療效分析［J］. 中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2016，19（7）：112?114.

［4］王躍.五苓散治療顱腦損傷腦水腫的療效觀察［J］.中國生化藥物雜志，2017，37（6）：124?125.

［5］劉芳芳，王愛梅，張軒萍.中西醫(yī)結(jié)合治療腦水腫臨床療效觀察［J］. 光明中醫(yī)，2011，26（1）：127?128.

［6］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002.

［7］王元飛，劉舫.五苓散的現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用概述［J］. 環(huán)球中醫(yī)藥，2010，3（1）：70?72.

［8］羅國才，劉建雄.腫瘤血管源性腦水腫研究進(jìn)展［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2005，4（8）：860?861.

［9］DVORAK H F.Discovery of vascular permeability factor（VPF）［J］.Exp Cell Res，2006，312（5）：522?526.

［10］FERRARA N.VEGF and the quest for tumour angiogenesis fac?tors［J］.Nature Reviews Cancer，2002，2（10）：795.

［11］ARII S，M A，UCHIDA S，et al.Implication of vascular endo?thelial growth factor in the development and metastasis of human cancers［J］.Human Cell，1999，12（1）：25?30.

［12］SANDLER A，HIRSH V，RECK M，et al.An evidence?based review of the incidence of CNS bleeding with anti?VEGF therapy in non?small cell lung cancer patients with brain metastases［J］.Lung Cancer，2012，78（1）：1?7.

［13］TT B，AG S，DI TOMASO E，et al.AZD2171，a pan?VEGF re?ceptor tyrosine kinase inhibitor，normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients［J］.Cancer Cell，2007，11（1）：83.

［14］張廷模.臨床中藥學(xué)［M］.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2012.