任超鑫

摘要：醫(yī)藥中間體是藥物合成所需要的一些化工產(chǎn)品或者化工原料，是精細(xì)化工的重要組成部分。醫(yī)藥中間體的種類多樣，具有更新?lián)Q代快、需求量大等特點(diǎn)。醫(yī)藥中間體的合成方式多樣，包括脫水縮合反應(yīng)、定向硝化反應(yīng)、醇的催化胺化反應(yīng)、羰基化合物還原反應(yīng)等等?；瘜W(xué)工業(yè)隨著時(shí)代發(fā)展，對(duì)于環(huán)境的保護(hù)要求越來越重視，醫(yī)藥中間體合成工藝在環(huán)保處理方面仍有較大發(fā)展空間。

關(guān)鍵字： 醫(yī)藥中間體 合成工藝 合成方式 環(huán)保處理

醫(yī)藥中間體是合成藥物的重要化工產(chǎn)品及化工原料，許多化學(xué)藥物的合成依賴于高品質(zhì)的醫(yī)藥中間體。為了獲得高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體，醫(yī)藥中間體的合成工藝廣受關(guān)注。醫(yī)藥中間體具有較大的生產(chǎn)價(jià)值，因其可用之生產(chǎn)藥品，其生產(chǎn)利潤(rùn)相對(duì)于普通的化工產(chǎn)品更高；我國(guó)的原材料豐富、原料成本較低，可大批量生產(chǎn)滿足我國(guó)需求的同時(shí)可大量供應(yīng)國(guó)際市場(chǎng)；市場(chǎng)需求量大，如可用于抗生素類生產(chǎn)的苯乙酸在2005年的需求量就達(dá)到了1.8萬噸。醫(yī)藥中間體種類繁多，有數(shù)百種，主要包括頭孢類中間體、喹諾酮類藥物中間體、含氟吡啶類中間體等，可用于合成各種抗生素類藥物、抗病毒類藥物、心臟病類藥物等。

1. 醫(yī)藥中間體研究進(jìn)展

我國(guó)西藥類藥品主要還是參考國(guó)外大制藥公司已有藥品，很少有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥品。國(guó)際上知名的醫(yī)藥中間體企業(yè)有荷蘭帝斯曼（DSM）公司、德國(guó)德固賽（Degussa）公司、英國(guó)科萊恩（Clariant）公司、瑞士龍沙（Lonza）公司等，國(guó)內(nèi)較領(lǐng)先的醫(yī)藥中間體企業(yè)有浙江新和成股份有限公司、普洛股份有限公司、聯(lián)化科技股份有限公司、安徽八一化工股份有限公司等。針對(duì)醫(yī)藥中間體更新?lián)Q代快的問題，我國(guó)醫(yī)藥中間體的發(fā)展方向主要是新的醫(yī)藥中間體的研發(fā)或者新的生產(chǎn)工藝的使用，增強(qiáng)企業(yè)自主研發(fā)與創(chuàng)新能力。關(guān)于含氟吡啶類中間體的合成國(guó)內(nèi)只有少數(shù)研究單位、生產(chǎn)廠家在研究，有較高的研發(fā)價(jià)值。我國(guó)是解熱鎮(zhèn)痛類藥物的出口大國(guó)，國(guó)際市場(chǎng)上關(guān)于此類藥物的需求量仍居高不下，帶動(dòng)了解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體的發(fā)展，研發(fā)創(chuàng)新前景廣闊。

2. 醫(yī)藥中間體合成工藝

傳統(tǒng)醫(yī)藥中間體合成工藝也是多樣的，如苯乙酸的合成可通過不同的水解反應(yīng)獲得。苯乙酸是青霉素的中間體，青霉素起活性的是β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)。合成苯乙酸可通過酸性水解法將氯芐先用NaCN氰化再經(jīng)過H2SO4水解獲得。也可通過堿性水解法將將氯芐先用NaCN氰化再經(jīng)過氫氧化鈉水解，水解后經(jīng)過鹽酸酸化獲得苯乙酸。

重要的一些醫(yī)藥中間體今年來研發(fā)出一些新的合成工藝，克服了傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝中容易出現(xiàn)的環(huán)境污染問題、合成條件苛刻問題、合成產(chǎn)率低問題等。

頭孢克洛的中間體是C3-氯代頭孢烯酸，傳統(tǒng)的C3-氯代頭孢烯酸合成方法有兩種，其中以是青霉素G鹽為原料，需要經(jīng)過多步氧化、還原，還必須經(jīng)過酯化、擴(kuò)環(huán)、去乙酰基、水解等步驟合成，步驟繁瑣且合成收率較低，不利于大規(guī)模生產(chǎn)；新方法是以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為原料時(shí)，需要先進(jìn)行7-ACA的 7-氨基和4-羧基保護(hù)，維持其高活性，再進(jìn)行親核取代反應(yīng)，然后展開對(duì)環(huán)外雙鍵的氧化還原，經(jīng)過氯代反應(yīng)、脫保護(hù)基及水解反應(yīng)一步完成得到C3-氯代頭孢烯酸。

2-四氫萘酮近期國(guó)內(nèi)需求量大且國(guó)際市場(chǎng)空缺，傳統(tǒng)合成工藝是以取代苯乙酸為原料，取代苯乙酸與氯化亞砜反合生成酰氯，酰氯與烯發(fā)生酰化反應(yīng)進(jìn)而合成2-四氫萘酮，傳統(tǒng)方法存在生產(chǎn)成本較高的問題，且溶劑不易回收造成了資源浪費(fèi)；新方法是采用三氟乙酸酐/磷酸催化反應(yīng)體系，首先通過取代苯乙酸與乙烯發(fā)生反應(yīng)，在其反應(yīng)過程中三氟乙酸可以被轉(zhuǎn)化，形成三氟乙酸酐，三氟乙酸酐可以在反應(yīng)中回收利用，新方法節(jié)約了生產(chǎn)成本，對(duì)溶劑更好的回收利用，并且溶劑對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備具有更小的腐蝕性，一步式反應(yīng)簡(jiǎn)化了生產(chǎn)條件具有良好的大規(guī)模生產(chǎn)前景。

對(duì)氯苯基丙酮是對(duì)氯安非他明的重要中間體，傳統(tǒng)的合成工藝是采用苯乙腈為原料，乙酸鈉條件下，苯乙腈與乙酸乙酯反應(yīng)，再經(jīng)過酸化反應(yīng)獲得對(duì)氯苯基丙酮，傳統(tǒng)合成工藝對(duì)于環(huán)境污染較大，不符合當(dāng)今時(shí)代綠色化工的合成生產(chǎn)主題，且苯乙腈成本較高，不利于企業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)；新合成工藝采用對(duì)氯氯芐為合成原料，對(duì)氯氯芐與鋅粉在四氫呋喃為溶劑的條件下反應(yīng)，反應(yīng)生成對(duì)氯芐基鋅四氫呋喃；在對(duì)氯芐基氯化鋅的四氫呋喃溶進(jìn)中加入乙酸酐，然后再加入硫酸通過酸化反應(yīng)得到對(duì)氯苯基丙酮。新合成工藝簡(jiǎn)單易操作，對(duì)氯氯芐原料成本較低，獲得的對(duì)氯苯基丙酮產(chǎn)量更高，具有更好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

3. 醫(yī)藥中間體合成工藝展望

近年來國(guó)家對(duì)于科技創(chuàng)新大力支持，每年都投入數(shù)千萬元用于醫(yī)藥新藥研發(fā)工作。藥品的專利保護(hù)工作維護(hù)了藥品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，促使原來的仿制藥品企業(yè)向技術(shù)開發(fā)轉(zhuǎn)型。為了得到更好的創(chuàng)新藥品，醫(yī)藥中間體作為藥品的基礎(chǔ)，研究者對(duì)于醫(yī)藥中間體的研發(fā)與合成工藝創(chuàng)新勢(shì)在必行。上述幾例重要醫(yī)藥中間體的合成在經(jīng)過不斷的創(chuàng)新，產(chǎn)生了更適應(yīng)于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝，降低了生產(chǎn)成本、簡(jiǎn)化了生產(chǎn)步驟與過程、優(yōu)化了生產(chǎn)條件、向更符合綠色化工的生產(chǎn)工藝上靠攏，同時(shí)滿足了社會(huì)市場(chǎng)需求與環(huán)境需要。對(duì)于未來更多的醫(yī)藥中間體合成工藝發(fā)展，應(yīng)繼續(xù)保持這一基本步調(diào)，更好的滿足生產(chǎn)與社會(huì)需求，。

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