鄒 珺， 廖躍華， 劉 陽， 周 騖， 陳 嵐

（1. 上海理工大學 醫(yī)療器械與食品學院，上海 200093； 2. 上海健康醫(yī)學院 醫(yī)療器械學院，上海 201318；3. 上海理工大學 能源與動力工程學院，上海 200093）

粉霧劑的分散和沉積效果是影響其療效的重要因素之一[1-4]。目前粉霧劑分散效果的評價方法包括撞擊器法[5]、飛行時間法[6-7]、激光衍射法[8-9]等。這些方法大多只關(guān)注顆粒分散后的粒徑分布，對顆粒速度與細微粒子沉積含量（fine particle fraction，F(xiàn)PF）的關(guān)系研究得較少。顆粒在流體中運動時的阻力、運動狀態(tài)等與顆粒粒徑、顆粒速度和流體黏度有關(guān)[10]；在吸入氣流的作用下，顆粒在吸入裝置出口的速度和粉霧劑微細顆粒沉積情況有可能具有一定的相關(guān)性[11-12]。因此，在評價吸入氣流作用下粉末霧化效果時，對顆粒粒徑分布和速度分布同時進行分析具有重要意義。

單幀單曝光圖像法（single frame single exposure image，SFSEI）是一種基于粒子圖像測速技術(shù)（particle imaging velocimetry，PIV）發(fā)展而來的圖像技術(shù)[13]，該方法能夠同時得到運動顆粒的粒徑和速度[14]，可以較全面地分析粉霧劑分散效果。目前已經(jīng)運用于發(fā)電廠煤粉顆粒的濃度檢測[15]，汽輪機濕熱蒸汽水滴的大小、速度、運動方向[16-17]檢測等領(lǐng)域。在制藥方面，劉陽等[18]應(yīng)用此方法對粉霧劑分散效果進行了初步評價。

本文通過SFSEI法，基于一個自制的流道，從視窗的水平和豎直2個方向拍攝，在3個流速下對粉霧劑粉末模型分散效果進行實驗，探討影響該方法測量準確性的條件。此外，分別運用激光衍射法（laser diffraction，LD）和數(shù)值模擬方法對SFSEI測得的粒徑及粒徑分布、顆粒運動速度等指標進行比較研究。

1 材料和方法

1.1 試藥與儀器

使用的乳糖顆粒為粉霧劑粉末模型，其型號為 Respitose? SV003（荷蘭 DFE公司），密度為1.53 g/cm3，折射率為1.533，中值粒徑為 59.5 μm。

SFSEI測量系統(tǒng)由上海理工大學顆粒與兩相流測量研究所研制，鏡頭放大倍率選取為 4 倍；HVP 1000型真空泵（德國Erweka公司）、TPK2型氣流控制器和數(shù)字流速計（德國Erweka公司）；VM510L計算機（華碩電腦公司）；LED背光光源[13]。

激光衍射設(shè)備：Mastersizer2000型激光粒度儀和Spraytec實時噴霧粒度分析儀及其配套裝置（英國Malvern公司）。用于比較SFSEI的粒徑測量結(jié)果。

分散通道及吸入裝置中其他部件的實物模型、支撐結(jié)構(gòu)、固定裝置等均為自研。

1.2 單幀單曝光圖像法實驗原理

拍攝氣固兩相流動狀態(tài)時，采用恰當?shù)钠毓鈺r間，顆粒的流動軌跡清晰地記錄在一幀圖像中，如圖1所示[19]。

圖1 顆粒運動模糊圖像Fig.1 Blurred image of moving particles

因曝光時間Δt已知且相對較短（本文中為0.01～0.02 ms），在假設(shè)物體勻速直線運動的前提下可以計算出運動速度

式中：V為示蹤粒子的運動速度；S為示蹤粒子的總軌跡長度；D為軌跡寬度；K為相機鏡頭的放大倍率。

示蹤粒子運動模糊圖像同時也包含了顆粒的粒度信息D，即軌跡寬度反映了顆粒的粒度。

本文采用的單幀單曝光圖像法實驗臺如圖2所示（見下頁）。真空泵產(chǎn)生負壓，氣流控制器用于控制氣流的流速，氣流通過藥物分散裝置的氣口進入，將乳糖顆粒從裝置中帶出。被氣流攜帶的乳糖顆粒流經(jīng)視窗而被拍攝，在過濾器中被攔截，避免對真空泵和氣流控制器造成損害。

圖2 SFSEI法實驗裝置示意圖Fig.2 Schematic of the SFSEI experimental device

使用SFSEI從視窗的水平和豎直2個方向進行拍攝，調(diào)節(jié)氣體流量分別為30，60，90 L/min，為了使SFSEI圖像中顆粒軌跡的長度為粒徑的3～5倍而使得數(shù)據(jù)處理較為準確[18]，調(diào)節(jié)各氣體流量下的相機曝光時間分別為0.01，0.015，0.02 ms。

1.3 顆粒數(shù)敏感性分析

首先確定SFSEI各工況下統(tǒng)計顆粒數(shù)量對其平均粒徑、顆粒平均速度結(jié)果的影響。以氣體流量60 L/min，水平拍攝的實驗結(jié)果為例，隨機選取750，1 000，1 250，1 500個顆粒，實驗次數(shù)n=3，如圖3所示，所得到的顆粒粒徑和速度變化不明顯，4次實驗的平均粒徑為59.57±0.32 μm，而平均速度為16.69±0.19 m/s。即測量的顆粒數(shù)目在750～1 500區(qū)間內(nèi)對所需測量的目標參數(shù)基本無影響，與張琮昌等[20]的研究結(jié)果一致。綜合考慮實驗測量結(jié)果的精確性等問題，最終確定本實驗每個工況統(tǒng)計1 000個顆粒。

圖3 統(tǒng)計顆粒數(shù)敏感性分析（n=3）Fig.3 Sensitivity analysis of the statistical quantity of particles (n=3)

1.4 激光衍射實驗方法

研究使用的是英國Malvern公司的實時噴霧粒度分析儀Spraytec，采用激光衍射技術(shù)測量噴霧顆粒粒度。使用鏡頭的焦距為300 mm，測試顆粒粒度范圍為0.1～900 μm，乳糖折射率為1.533，激光透射率低于95%時開始收集散射光信號。

1.5 數(shù)值模擬方法

研究所用的計算流體力學（CFD）軟件為ANSYS Fluent 12.1（美國ANSYS公司）。分散流道流場區(qū)域網(wǎng)格劃分采用四面體非結(jié)構(gòu)網(wǎng)格，流場區(qū)域網(wǎng)格數(shù)量約160萬，使用雅可比行列式評價網(wǎng)格質(zhì)量，網(wǎng)格質(zhì)量大于0.3，滿足計算要求。

設(shè)定離散格式為二階迎風格式，選用模型進行求解。設(shè)置出入口條件為：3個流速下分散流道的入口壓力均為0，出口壓力分別為-0.977，-3.85，-7.97 kPa，誤差小于5%。

2 結(jié) 果

2.1 拍攝方向?qū)α綑z測的影響

如圖4所示，實驗次數(shù)n=3，2個方向上得到的粒徑結(jié)果雖有差異，但均與Spraytec結(jié)果較為接近，且隨著氣體流量的增加，粉霧劑分散后顆粒的平均粒徑減小，分散得更好（除了90 L/min水平拍攝的粒徑較大）；從實驗結(jié)果還可以看出，3個流速下豎直方向拍攝得到的平均粒徑均大于水平方向的平均粒徑，且趨勢上更接近Spraytec的測試結(jié)果。由此可初步判斷，在本實驗條件下，SFSEI豎直方向拍攝的結(jié)果更準確。究其原因，流道截面為8 mm×5 mm的矩形，在水平拍攝時，拍攝方向上流道空間前后距離為8 mm，顆粒的運動范圍較大，拍攝到較多不在焦平面上的顆粒，造成圖像處理時粒徑統(tǒng)計不夠準確。而在豎直拍攝時，拍攝方向上流道空間前后距離為5 mm，顆粒的運動范圍較小，不在焦平面上的顆粒較少，結(jié)果更趨于真實。

圖4 各工況下得到的粒徑分布（n=3）Fig.4 Particle size distribution obtained under different working conditions (n=3)

對不同流速下的情況進行對比，從圖5可以看出，激光衍射法測得的100 μm以上的大顆粒所占百分率均大于SFSEI兩個拍攝方向的結(jié)果；由圖5還可以看出，3根曲線在60 μm以下的粒徑分布較為接近，說明本實驗條件設(shè)置，尤其是鏡頭的選擇，更適合較小粒徑的跟蹤測量；而只有氣流流速在60 L/min時，SFSEI水平方向檢測到的40 μm以下的顆粒百分率大于豎直方向和Spraytec的結(jié)果；氣體流量在90 L/min時，水平拍攝的粒徑百分率在60～80 μm范圍內(nèi)大于豎直拍攝的顆粒百分率，這兩個原因造成了60 L/min的SFSEI水平方向拍攝得到的平均粒徑出現(xiàn)了較低的拐點，而在90 L/min時測得的平均粒徑較大。導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因與實驗所用的顆粒分散裝置在高流速下產(chǎn)生的作用增強有關(guān)，給測量帶來了難度，且導(dǎo)致圖4中90 L/min的水平拍攝的平均粒徑結(jié)果偏差較大。

圖5 SFSEI和Spraytec在不同氣體流量下得到的顆粒分散結(jié)果Fig.5 Particle dispersion results by SFSEI and Spraytec at different gas flow

2.2 拍攝方向?qū)λ俣葯z測的影響

從2個拍攝方向得到的顆粒運動軌跡圖像均可以發(fā)現(xiàn)，運動顆粒的軌跡基本都是同一個方向，因此，不同方向的分速度對顆粒運動速度統(tǒng)計的影響可忽略。

實驗次數(shù)n=3，從圖6可知，2個方向上得到的平均速度結(jié)果雖有差異但仍較為接近，且與數(shù)值模擬結(jié)果亦比較吻合，說明SFSEI用于測量粉霧劑分散后的顆粒速度比較可行；豎直拍攝得到的顆粒平均速度在各氣流流速下均小于水平拍攝的速度，且與數(shù)值模擬結(jié)果更接近。

由于SFSEI得到的速度結(jié)果是由顆粒對應(yīng)的粒徑計算得到的，在氣流流速、曝光時間、鏡頭放大倍率等條件一定時，粒徑越大，得到的速度就會越小，這可以在一定程度上解釋本實驗中豎直拍攝得到的顆粒粒徑較水平方向大，計算得到的顆粒平均速度小于水平方向得到的顆粒平均速度。

另外，導(dǎo)致以上結(jié)果的原因，可能是水平拍攝的實驗條件對粒徑檢測不利。視窗結(jié)構(gòu)在水平方向上較長，帶來較多離焦顆粒，從而干擾了粒徑結(jié)果，因此，該方向上的粒徑檢測結(jié)果不穩(wěn)定，影響了顆粒速度的檢測結(jié)果。

圖6 2個拍攝方向得到的顆粒平均速度和數(shù)值模擬結(jié)果比較（n=3）Fig.6 Average velocity of the particles in both directions and the numerical simulation results (n=3)

圖7 （見下頁）是各工況下顆粒粒徑對應(yīng)顆粒速度的分布，每個工況取1 000個顆粒，每個點代表1個顆粒。各流速下得到的粒徑分布較為接近，流速增大，粒徑減小。相對來說，速度結(jié)果差異較明顯：30 L/min時，水平和豎直拍攝得到的結(jié)果重合度較高；60 L/min時，水平和豎直方向得到的結(jié)果有一定的差異；90 L/min時的差異更為明顯，此結(jié)果可能是高流速下測試段幾何結(jié)構(gòu)影響趨于明顯、離焦顆粒增多所致，因此，判斷豎直方向拍攝結(jié)果更趨于真實。

圖7 不同氣體流量下顆粒粒徑與速度分布Fig.7 Particle size and velocity distributions at different gas flow

3 討 論

使用SFSEI測得的粒徑結(jié)果表明，選取750個以上的顆粒，測量結(jié)果差異不明顯，較為可信。在本研究條件下，拍攝方向?qū)︻w粒粒徑結(jié)果有一定的影響，對顆粒速度的影響不僅來自于對粒徑結(jié)果的影響，還有來自不同氣體流量下離焦顆粒數(shù)量的影響。由于本實驗的流道幾何形狀、視窗尺寸等因素，無論是粒徑還是顆粒速度，都是豎直方向得到的結(jié)果與參照方法（激光衍射法和數(shù)值模擬）的趨勢更加接近，但是，SFSEI和參照方法在原理和定義上有所不同，因此，在數(shù)值上也有所差異。另外，在氣體流量較低的情況下，更容易提高準確性。因此，在本實驗工況下，提高準確性需要選擇離焦顆粒較少的方向和相對較低的流速進行拍攝。另一方面，本文研究的是粉霧劑載體顆粒的分散效果，未涉及藥物顆粒的分散效果，即藥物顆粒從載體顆粒表面分離的效果，因此，本研究評價的粉霧劑分散效果相對粗略，對于真實的藥物顆粒的分散效果還需要進一步研究?？傊?，SFSEI在粉霧劑分散測試中將會是一種有效的研究評價手段。

參考文獻：

[1]李想, 湯玥, 朱家壁. 吸入粉霧劑的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2010, 41(3)： 219-223.

[2]繆旭, 劉旭, 蘇健芬, 等. 影響干粉吸入劑霧化和沉積性能的制劑因素[J]. 國際藥學研究雜志, 2011, 38(1)：42-46.

[3]ISLAM N, CLEARY M J. Developing an efficient and reliabledry powder inhaler for pulmonary drug delivery--a review for multidisciplinary researchers[J]. Medical Engineering Physics, 2012, 34(4)： 409-427.

[4]周恩龍, 郭靜, 陳曦, 等. 干粉吸入器的發(fā)展與設(shè)計[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2013, 44(10)： 1047-1053.

[5]嚴翠霞, 陳桂良, 王麟達. 撞擊器法對吸入粉霧劑粒徑分布的測定[J]. 實驗室研究與探索, 2010, 29(11)： 267-269.

[6]MITCHELL J P, NAGEL M W. Time-of-flight aerodynamic particle size analyzers： their use and limitations for the evaluation of medical aerosols[J].Journal of aerosol medicine, 1999, 12(4)： 217-240.

[7]ICHITSUBO H, OTANI Y. Development of variable flow rate isokinetic sampling system for 0.5-15 μm aerodynamic diameter particles[J]. Aerosol Science and Technology,2012, 46： 1286-1294.

[8]DEPRETER F, AMIGHI K. Formulation and in vitro evaluation of highly dispersive insulin dry powder formulations for lung administration[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2010, 76(3)：454-463.

[9]CORDTS E, STECKEL H. Capabilities and limitations of using powder rheology and permeability to predict dry powder inhaler performance[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2012, 82(2)：417-423.

[10]張鳴遠. 流體力學[M]. 北京： 高等教育出版社, 2010.

[11]CHEN L, HENG R L, DELELE M A, et al. Investigation of dry powder aerosolization mechanisms in different channel designs[J]. International Journal of Pharmaceutics,2013, 457(1)： 143-149.

[12]周緣, 陳嵐, 陸向云, 等. 吸入器格柵對甘露醇粉末分散效果的影響[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2016, 47(11)：1423-1429.

[13]張晶晶, 范學良, 蔡小舒. 單幀單曝光圖像法測量氣固兩相流速度場[J]. 工程熱物理學報, 2012, 33(1)： 79-82.

[14]周騖, 胡嘉睿, 蔡小舒. 管道內(nèi)稀疏顆粒相圖像法多參數(shù)測量[J]. 工程熱物理學報, 2015(3)： 541-544.

[15]CHINNAYYA A, CHTAB A, SHAO J Q, et al.Characterization of pneumatic transportation of pulverised coal in a horizontal pipeline through measurement and computational modelling[J]. Fuel, 2009, 88(12)：2348-2356.

[16]張弘, 蔡小舒, 尚志濤, 等. 單幀圖像二次水滴粒徑、速度和流動角度測量方法研究[J]. 熱力透平, 2008, 37(1)：26-29.

[17]劉浩, 周騖, 蔡小舒, 等. 基于RGB三波段消光法和單幀單曝光圖像法的汽輪機濕蒸汽測量實驗研究[J]. 動力工程學報, 2015, 35(10)： 816-823.

[18]劉陽, 陳嵐, 鄒珺, 等. 單幀單曝光圖像法評價粉霧劑吸入裝置的分散性能[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2016, 47(5)：592-596.

[19]陳晶麗, 李琛, 蔡小舒, 等. 流動多參數(shù)場的單幀圖像法測量方法研究[J]. 實驗流體力學, 2015, 29(6)： 67-73.

[20]張琮昌, 吳學成, 吳迎春, 等. 煤粉顆粒速度和粒徑在線測量的軌跡成像法[J]. 中國電機工程學報, 2011, 31(S1)：108-113.