賴愛云　徐健　陶麗

[摘要] 目的 觀察非布司他片聯(lián)合依托考昔對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效及對(duì)血清炎癥指標(biāo)的影響。 方法 選擇2015年10月～2016年10月就診于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的76例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，按照奇偶數(shù)法隨機(jī)平均分為兩組，各38例。對(duì)照組患者給予依托考昔片口服治療，120 mg/次，1次/d，連續(xù)服用1周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用非布司他片聯(lián)合治療，口服，40 mg/次，1次/d，連續(xù)服用1周。觀察兩組患者臨床療效，疼痛改善及尿酸（UA）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平變化情況，比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組患者治療后視覺模擬評(píng)分（VAS評(píng)分）均明顯降低，觀察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組患者治療后UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平均較治療前明顯降低，觀察組各因子降低水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組的不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 非布司他片聯(lián)合依托考昔在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中效果顯著，優(yōu)于單用依托考昔，顯著改善了患者臨床癥狀及血清炎癥因子水平，安全性較好，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 非布司他片；依托考昔；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；炎癥因子

[中圖分類號(hào)] R259 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）03（c）-0101-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Febuxostat combined with Etoricoxib in the treatment of patients with gout arthritis and its effect on serum inflammatory factors. Methods Seventy-six patients with gout arthritis from October 2015 to October 2016 in the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University were selected and randomly divided into control group and observation group by the odd even method， with 38 cases in each group. Patients in the control group were treated with Etoricoxib， 120 mg/time， once per day， for 1 week in a row. The observation group was treated with a combination of Febuxostat on the basis of the control group， 40 mg/time， once per day， for 1 week in a row. The clinical efficacy， pain relief and uric acid （UA）， interleukin 1 （IL-1β）， tumor necrosis factor （TNF-α）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， c-reactive protein （CRP） level of the two groups were observed and the adverse reaction were compared. Results The total effective rate of observation group was higher than control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the visual simulation score （VAS score） of the two groups was significantly reduced， and the VAS score in the observation group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the level of UA， IL-1β， TNF-α， ESR and CRP level in two groups were significantly lower than before treatment， and the levels of each factor in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant of adverse reaction rates between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The efficacy of Febuxostat combined with Etoricoxib in the treatment of gout arthritis has significantly efficiency， it is superior to use Etoricoxib singly. The clinical symptoms and serum inflammatory factors were significantly improved， and the safety is good， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Febuxostat； Etoricoxib； Gout arthritis； Inflammatory cytokines

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（goutyarthritis）是一種長(zhǎng)期嘌呤代謝異常引起尿酸結(jié)晶沉積于軟組織的疾病[1]，其致病因素復(fù)雜，有遺傳傾向，遺傳方式尚不清楚[2]，好發(fā)于40歲以上男性。主要臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛，尿酸鹽最常見的沉積部位有關(guān)節(jié)、軟骨、肌腱、韌帶等，尤其好發(fā)于足部的第一趾關(guān)節(jié)，形成典型的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。隨著病情加重，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，具有一定的致殘性；同時(shí)可伴有痛風(fēng)的常見表現(xiàn)，如高尿酸血癥等，常常累積腎臟，引起慢性間質(zhì)性腎炎、尿酸腎結(jié)石等。因此，對(duì)疾病進(jìn)展的控制至關(guān)重要，有效的治療可顯著提高患者生活質(zhì)量并降低致殘率。該疾病的一般治療包括飲食治療，限制高嘌呤、高蛋白、高熱量食物的攝入，多食堿性食物，多飲水促進(jìn)尿酸的排出等；還應(yīng)積極治療與痛風(fēng)有關(guān)的疾病，如高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖等，盡量避免誘發(fā)因素，如飲酒、創(chuàng)傷、勞累、感染、精神因素及引起尿酸增高的藥物。在臨床中主要以藥物治療為主，包括非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素三類[3]，但常規(guī)控制病情一般使用非甾體類抗炎藥，如非布司他片和依托考昔片，臨床常選擇單用依托考昔片，有效率不高，仍有提高療效空間[4]，本研究通過分組觀察兩種藥物的聯(lián)合使用是否比單用依托考昔片在病情控制和降低炎癥因子方面具有優(yōu)勢(shì)，取得明顯的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年10月～2016年10月就診于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）的76例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，奇偶數(shù)法隨機(jī)平均分為對(duì)照組和觀察組，各38例，年齡35～60歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具可比性。見表1。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷符合1997版美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)《痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]；②具有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限等臨床癥狀；③入院前2個(gè)月未服用治療痛風(fēng)相關(guān)藥物；④近6個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎、心功能疾?。虎诤喜⑾到y(tǒng)潰瘍疾??；③合并血液系統(tǒng)疾?。虎芎喜⑼砥陉P(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形；⑤有精神系統(tǒng)疾病不能配合治療者。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予依托考昔片（杭州默沙東制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：N028618）60 mg/片，口服，120 mg/次，1次/d，連續(xù)服用1周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上再給予非布司他片（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1801739）40 mg/片，口服，40 mg/次，1次/d，連續(xù)服用1周。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者臨床療效及疼痛癥狀改善，采用視覺模擬評(píng)分（VAS）進(jìn)行疼痛評(píng)分，VAS評(píng)分具體方法：卡片制作標(biāo)注等間距刻度的線段，起點(diǎn)為0分，表示無痛；3分以下為輕微疼痛且能忍受；4～6分為疼痛影響睡眠，尚能忍受；7～10分為疼痛難忍，終點(diǎn)為10分，患者根據(jù)疼痛程度進(jìn)行打分。利用尿酸酶法（尿酸測(cè)定試劑盒，基蛋生物科技股份有限公司）檢測(cè)尿酸水平（奧林巴斯AU400全自動(dòng)生化分析儀）。酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)白細(xì)胞介素1（IL-1β）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平，采用相應(yīng)的ELISA試劑盒（美國R&D;公司，購自上海扶生實(shí)業(yè)公司）使用HBS-1096A全自動(dòng)酶標(biāo)儀進(jìn)行定量檢測(cè)。全自動(dòng)SD-100動(dòng)態(tài)血沉壓積測(cè)試儀（北京慧佳美康生物科技有限公司）檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR），全血快速C反應(yīng)蛋白（CRP）測(cè)定儀（TD3）（購自北京北瑞達(dá)醫(yī)藥科技有限公司）檢測(cè)CRP。比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

顯效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限等臨床癥狀和體征完全消失；有效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限等臨床癥狀明顯緩解；無效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限等臨床癥狀和體征無改善或加重[6]?？傆行?（顯效+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較

治療前，兩組VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組VAS評(píng)分均顯著降低（P < 0.05），且觀察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平比較

兩組患者治療后UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平均較治療前顯著降低；治療后，觀察組炎癥因子水平的改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

隨著人民物質(zhì)生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了很大變化，快節(jié)奏的生活，使得痛風(fēng)的發(fā)生率逐年增加，嚴(yán)重影響了正常的生活質(zhì)量[7]。痛風(fēng)是一種嘌呤代謝異常的全身性疾病，血液中尿酸增高引起尿酸鹽在關(guān)節(jié)及周圍組織的結(jié)晶沉積，產(chǎn)生一系列急性炎癥反應(yīng)癥狀，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的反復(fù)紅、腫、疼痛及活動(dòng)受限，也可在腎臟沉積形成結(jié)石。一般建議低嘌呤低能量飲食，控制體重，戒煙酒，多飲水，避免誘發(fā)加重病情[8]。藥物治療中秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素是其治療的三大法寶，秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素副作用大，急性期或非甾體類抗炎藥無效時(shí)使用[9]。因此，控制病情常規(guī)使用非甾體類抗炎藥依托考昔，但其單用有效率及療效仍有待提高，本研究引入減少尿酸產(chǎn)生類藥物非布司他片，擬兩種藥物聯(lián)合使用，對(duì)比觀察臨床效果有無改善。

依托考昔是一種選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑類非甾體抗炎藥，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用[10]，COX-2參與前列腺素的合成，前列腺素引起疼痛、炎癥、發(fā)熱等癥狀，該藥物可特異性抑制COX-2合成，但對(duì)環(huán)氧化酶-1（COX-1）無抑制作用，對(duì)患者無胃黏膜損傷、血小板凝集風(fēng)險(xiǎn)，起到較好的治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用[11]。非布司他片主要成分為非布佐司他，是一種黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，通過減少血清中尿酸水平達(dá)到治療目的，而不抑制嘌呤和嘧啶合成及代謝過程中的其他酶[12]，適合具有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療，其降尿酸水平能力強(qiáng)，可短期見效，不良反應(yīng)較少[13]，在較傳統(tǒng)的同類藥物別嘌呤醇基礎(chǔ)上進(jìn)行了明顯的改進(jìn)，與非甾體類藥物聯(lián)合應(yīng)用報(bào)道較少。

本研究結(jié)果顯示，非布司他片聯(lián)合依托考昔片治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的總有效率明顯高于單用依托考昔片，提示聯(lián)合用藥在改善患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限等臨床癥狀體征方面具有優(yōu)勢(shì)。量化疼痛的VAS評(píng)分也顯示了聯(lián)合用藥組患者疼痛緩解較單用依托考昔具有優(yōu)勢(shì)，兩組患者治療前均處于中度疼痛狀態(tài)，治療后兩組患者均處于低度疼痛，但聯(lián)合組評(píng)分更低，疼痛緩解更明顯，大部分患者疼痛完全緩解。依托考昔片為基礎(chǔ)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎用藥，屬非甾體類抗炎藥，具有抗炎、止痛、解熱等作用，可一定程度緩解癥狀，但患者體內(nèi)的尿酸水平仍較高，病情仍有進(jìn)展的可能，而聯(lián)合使用的非布司他片是一種減少尿酸合成的藥物，可從根本上緩解尿酸結(jié)晶沉積的加重，雙重作用顯示出的良好臨床療效。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎主要特點(diǎn)是尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)周圍的沉積，可刺激活化內(nèi)皮細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞主動(dòng)吞噬尿酸結(jié)晶產(chǎn)生免疫因子，進(jìn)而發(fā)生免疫反應(yīng)，出現(xiàn)一系列炎性反應(yīng)癥狀[14]，患者體內(nèi)的炎癥因子水平也明顯升高，如TNF-α可進(jìn)一步刺激單核巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，加速病情的進(jìn)展[16]；IL-1β作為白細(xì)胞的趨化因子，亦可發(fā)揮瀑布效應(yīng)激發(fā)炎性反應(yīng)[17]。急性炎性反應(yīng)期，常見的炎癥指標(biāo)ESR、CRP在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中同樣有顯著升高，可反映機(jī)體的炎性反應(yīng)狀態(tài)[17]。本研究通過對(duì)UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平的檢測(cè)，綜合反映患者體內(nèi)尿酸變化水平、炎性反應(yīng)狀態(tài)，對(duì)病情的判斷至關(guān)重要。結(jié)果表明，兩組患者治療后體內(nèi)尿酸和炎癥因子水平均顯著降低，且非布司他片聯(lián)合依托考昔片治療組顯著優(yōu)于依托考昔片組。兩組患者均服用了非甾體抗炎藥依托考昔，藥理作用一致，但聯(lián)合組加用非布司他片后明顯減少了患者UA的合成[20]，從根本上減少了血清尿酸鹽濃度，尿酸鹽析出結(jié)晶的可能性減小，同時(shí)減少了炎癥刺激，體內(nèi)炎性反應(yīng)減輕，治療后測(cè)得炎癥因子及炎性反應(yīng)標(biāo)志位水平也顯著降低，基本接近正常水平[21]，間接反映了聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢(shì)。

在治療期間，兩組患者均出現(xiàn)少量不良反應(yīng)情況，肝功能異常、惡心嘔吐、頭痛、腹瀉等[22]，但兩組總的不良反應(yīng)率無顯著差異，即聯(lián)合用藥后無增加不良反應(yīng)發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)癥狀均可在患者休息或?qū)ΠY處理后緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生而退出研究者。

綜上所述，非布司他片聯(lián)合依托考昔在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中療效顯著優(yōu)于單用依托考昔，顯著改善了患者疼痛癥狀及UA、IL-1β、TNF-α、ESR、CRP水平，安全性較好，無增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Tausche AK，Aringer M. Gouty arthritis [J]. Z Rheumatol，2016，75（9）：885-898.

[2] 鐘曉武，姚承佼，青玉鳳，等.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者中長(zhǎng)鏈非編碼RNA的表達(dá)譜研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2017， 21（2）：74-78.

[3] 陳光亮，周媛鳳，張穎.治療痛風(fēng)和高尿酸血癥藥物研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2017，22（1）：104-109.

[4] 匡麗.依托考昔治療急性痛風(fēng)的療效觀察[J].中國保健營(yíng)養(yǎng)，2015，25（15）：247-248.

[5] 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.

[6] 張乃崢.臨床風(fēng)濕病學(xué)[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1999，367-371.

[7] 武東，劉湘源.痛風(fēng)的治療進(jìn)展[J].臨床薈萃，2015，33（12）：1344-1346.

[8] 李朝霞，戴冽，莫穎倩，等.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的疾病負(fù)荷及診療狀況[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（19）：2953-2956.

[9] Terkeltaub RA，Schumacher HR，Carter JD，et al. Rilonacept in the treatment of acute gouty arthritis：a randomized，controlled clinical trial using indomethacin as the active comparator [J]. Arthritis Res Ther，2013，15（1）：R25-R32.

[10] Croom KF，Siddiqui MAA. Etoricoxib [J]. Drugs，2009，69（11）：1513-1532.

[11] 徐玲玲，李琳娜，薛耀明.依托考昔治療急性重度痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效及影響因素[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2015， 21（2）：96-97.

[12] 江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司.治療痛風(fēng)新藥--非布司他片[J].上海醫(yī)藥，2015，26（11）：38.

[13] Pascual E，Sivera F，Yasothan U，et al. Febuxostat [J]. Nat Rev Drug Discov，2009，8（3）：191-197.

[14] 王麗堅(jiān)，趙衛(wèi)佐，朱小春.依托考昔對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者IL-1β、TNF-α的影響[J].中國生化藥物雜志，2016， 36（12）：69-71.

[15] 陳春毅.依托考昔和美洛昔康在治療膝骨關(guān)節(jié)炎中的可行性對(duì)比[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2015，（11）：77-79.

[16] 張徐明，姬森國，劉群，等.非布司他對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者氧化應(yīng)激的影響[J].上海醫(yī)藥，2015，43（21）：28-31.

[17] 羅來敏.非布司他片治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥的臨床研究及其對(duì)炎性因子IL-1β和NALP3水平的影響[D].南昌：南昌大學(xué)，2016.

[18] 丁煥發(fā)，王尚云，徐曉辰，等.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療前后外周血單核細(xì)胞NLRP3炎性體mRNA表達(dá)及血清IL-1β水平的研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（20）：5-8

[19] Araújo F，Cordeiro I，Ramiro S，et al. Outcomes assessed in trials of gout and accordance with OMERACT-proposed domains：a systematic literature review [J]. Rheum？鄄atology，2015，54（6）：981-988.

[20] 隋磊，楊蕊菲，杜健，等.非布司他聯(lián)合手術(shù)治療痛風(fēng)結(jié)節(jié)的療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（29）：73-77.

[21] Love BL，Robert B，Angie V，et al. Urate-lowering therapy for gout：focus on febuxostat [J]. Pharmacotherapy，2010， 30（6）：594-599.

[22] Xu L，Liu S，Guan M，et al. Comparison of Prednisolone，Etoricoxib，and Indomethacin in Treatment of Acute Gouty Arthritis：An Open-Label，Randomized，Controlled Trial [J]. Med Sci Monit，2016，22：810-817.

（收稿日期：2017-12-07 本文編輯：劉學(xué)梅）