王璐　葛衛(wèi)紅　徐航

[摘要] 靜脈血栓栓塞癥是一種多基因遺傳性疾病，其基因的相關(guān)性越來越成為學(xué)術(shù)界研究的熱點。目前關(guān)于ABO、F2、G20210A、PAI-1的基因多態(tài)性與靜脈血栓栓塞癥的關(guān)系在國內(nèi)外均有報道，本文就其相關(guān)性研究進行綜述，為臨床預(yù)防、診斷及疾病治療提供新靶點和新思路。

[關(guān)鍵詞] 靜脈血栓栓塞癥；基因多態(tài)性；相關(guān)性

[中圖分類號] R543.6 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（c）-0031-05

[Abstract] Venous thromboembolism is polygenetic hereditary diseases， and the correlation of its genes has become a famous in academic research. This summary presents a review of literatures reported at home and abroad between ABO， F2， G20210A， PAI-1 in system gene polymorphism and venous thrombosis. This paper reviews the relevant research and provides new targets and new ideas for clinical prevention， diagnosis and disease treatment.

[Key words] Venous thrombosis； Gene polymorphism； Correlation

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）兩個部分。根據(jù)流行病學(xué)研究資料，西方發(fā)達國家，每年有3000萬～6000萬例VTE[1]發(fā)生，年發(fā)生率約為1%，相關(guān)病死率為12%，僅歐洲，每年有至少150萬例VTE，其中54.35萬例死亡。在發(fā)達國家，靜脈血栓栓塞被稱為沉默殺手的VTE，發(fā)生時往往沒有任何征兆[2]。尤其是PTE缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，急性PTE是VTE最嚴(yán)重的類型，從無征兆約占7%到急性肺源性心臟病、右心功能不全、休克甚至死亡差異懸殊，其誤診率接近90%[3]。患者一旦出現(xiàn)癥狀，則提示已經(jīng)發(fā)生DVT或者PE[4]。

從19世紀(jì)50年代開始，越來越多的研究表明[5]，凝血與纖溶系統(tǒng)基因突變與VTE的發(fā)病相關(guān)，并逐漸成為VTE病因?qū)W研究的熱點。迄今為止，已經(jīng)有12個基因被證明與VT風(fēng)險相關(guān)：ABO、F2、F5、F9、F11、KNG1、PROCR、SLC44A2、STXBP5、THBD、TSPAN15和VWF?，F(xiàn)就目前基因多態(tài)性與VTE的相關(guān)作一綜述。

1 ABO基因

研究證實[6]，ABO血型與VTE的發(fā)生之間存在相關(guān)性，非O型血人群比O型血人群的VTE發(fā)生率高。Wautrecht等[7]研究證實，DVT患者中B型和AB型比例明顯高于正常人群，而O型比例明顯低于正常人群。Nordstr？觟m等[8]對瑞典人口DVT發(fā)生進行前瞻性研究，結(jié)果顯示非O型血人群比O型血人群的VTE發(fā)生率高，即O型血是VTE的保護因素。2012年，覆蓋整個基因組與數(shù)十萬個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）進行關(guān)聯(lián)研究的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS研究）不僅證實了A1和B血型會使VTE風(fēng)險增加1.5倍，而且提示位于第1號rs2519093的新型常見SNP可以獨立于主要ABO血型與VTE（OR～1.60）相關(guān)聯(lián)[9]。與此相反，其他研究[10]提出ABOrs2519093是標(biāo)記ABO A1血型的基因座。因此，目前仍然需要進一步的研究來分析ABO rs2519093對VT的影響是否與ABO血型的影響有關(guān)。

2 FⅡ G20210A基因

1996年，F(xiàn)Ⅱ G20210A基因多態(tài)性（rs1799963）被鑒定為VTE的另一種遺傳風(fēng)險因子[11]。此后，凝血酶FⅡ G20210A基因多態(tài)成為血栓研究關(guān)注的熱點。就目前歐美國家研究資料表明，凝血酶原基因G20210A突變是指凝血酶原基因mRNA前體3′端未翻譯區(qū)第20 210位核苷酸發(fā)生G核苷突變[12]。G20210A突變后使得凝血酶原基因合成增多，進而使凝血酶原水平升高，從而導(dǎo)致血液高凝[13]。在對VTE病例組和健康對照組進行凝血酶原基因的外顯子和5′-和3′-非翻譯區(qū)（untranslated region，UTR）檢測[14]中發(fā)現(xiàn)，VTE患者組中，20210A突變的發(fā)生率是18%，遠遠高于對照組的1%。凝血酶原基因G20210A突變攜帶者發(fā)生VTE的風(fēng)險比未攜帶者高出3倍。G20210A突變的分布與人種和地理區(qū)域等因素有關(guān)，在西方人群中尤其是白種人中發(fā)生率較高，但在中國人群中該變異的發(fā)生率極低。文獻顯示[15]非西班牙人和墨西哥裔美國人中檢出率為1.1%，美國黑人中檢出率為0.3%。在對中國東北地區(qū)、維吾爾族地區(qū)、山東地區(qū)進一步對DVT患者展開的研究顯示，檢出率均為0%[16]，國外公認(rèn)的靜脈血栓形成危險因子G20210A突變尚不足以成為中國人群中DVT發(fā)生的危險因素[17]。

3 FⅤ Leiden

FⅤ Leiden（FⅤL）突變是指在氨基酸合成的過程中氨基酸第506位精氨酸被谷氨酸所取代（Arg506氨Gln）的現(xiàn)象。1994年，Dahlb？覿ck等[18]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Ⅴ的Q506（rs6025）等位基因被是歐洲VTE患者相當(dāng)普遍的易感等位基因。FⅤ的作用是作為活化凝血因子Ⅹ（FⅩa）的輔助因子[19]，加速FⅩa對凝血酶原的激活。活性蛋白C（activated protein C，APC）可下調(diào)FⅤa的促凝活性[20]。Bertina等[21]發(fā)現(xiàn)凝血因子FⅤ基因10號外顯子1691位核苷酸發(fā)生G→A突變，會改變凝血因子Ⅴa分子上的活化蛋白C（APC）裂解位點，使得APC無法滅活凝血因子Ⅴa。這種遺傳變異疾病最終會導(dǎo)致抗凝劑對活化蛋白C（PC）產(chǎn)生較低的抗凝反應(yīng)，即活性蛋白C抵抗（APCR），從而影響靜脈血栓風(fēng)險[22]。FⅤL的突變雜合子血栓形成的風(fēng)險增加5～10倍，而純合子血栓形成風(fēng)險增加50～100倍[23]。FⅤL突變與種族和地區(qū)分布有關(guān)，其檢出率為2%～13%[24]。在歐美白種人中，F(xiàn)ⅤL突變在靜脈血栓者中的檢測率為12%～30%，攜帶該突變可使VTE的風(fēng)險升高7倍[25]。而該基因突變在非洲、亞洲人中極為少見。我國對東北地區(qū)、北京、上海、廣東、新疆等地亦有關(guān)于該基因突變的研究，大多數(shù)表明其檢出率均為0%[26]。

4 PAI-1 4G/5G

PAI-1是纖溶酶原激活劑抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）重要的活性成分[27]。PAI-1可與組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）結(jié)合形成復(fù)合物，迅速失活而發(fā)揮抗纖溶作用[28]。此外，PAI-1能夠抑制蛋白C并與活化的蛋白C結(jié)合，從而阻斷其活性，最終導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)的活性降低。據(jù)報道[29]，一些復(fù)發(fā)性DVT家族的成員血漿PAI-1水平升高，同時PTE的發(fā)生率也增高。Yamada等[30]研究發(fā)現(xiàn)PTE組與DVT組的PAI-1水平均高于對照組，且PTE組的PAI-1水平較DVT組更高，差異均有顯著性。Warde-Farley等[31]對PAI-1基因多態(tài)性在易栓癥中作用的研究發(fā)現(xiàn)，PAI-1基因的兩種多態(tài)性A-844G和-675 4G/5G，A-844G中AA等位基因是DVT的危險因素。而-675 4G/5G多態(tài)性與VTE關(guān)系不大。馬涵英等[32]研究發(fā)現(xiàn)，實驗組4G/4G基因型頻率明顯高于對照組，且4G/4G基因型患者的血漿PAI-1活性水平最高，呈明顯低纖溶狀態(tài)。古麗尼格爾·吾布力等[33]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VTE人群PAI-1的活性較正常人群高，同樣，4G等位基因?qū)?yīng)的PAI-1水平較5G等位基因?qū)?yīng)的PAI-1水平高，進一步證實PAI-1活性高者，纖溶系統(tǒng)功能降低，導(dǎo)致靜脈血栓病理過程的發(fā)生。但是目前，PAI-1在靜脈血栓形成中的作用還存在爭議[34]，盡管大多數(shù)的研究顯示血漿t-PA和PAI-1水平和血栓形成正相關(guān)，但也有部分研究顯示PAI-I和DVT無相關(guān)性。Akar等[35]檢測了土耳其人群的4G/5G多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)PAI-1基因型與VTE無明顯相關(guān)性。在中國漢族人群的DVT患者中，陳永利等[36]研究發(fā)現(xiàn)4G/5G多態(tài)性與DVT的患病危險性間缺乏關(guān)聯(lián)性，他認(rèn)為該基因突變在DVT發(fā)病機制中沒有直接的因果效應(yīng)。根據(jù)國內(nèi)外的研究可以看出，PAI-1 4G/5G多態(tài)性與靜脈血栓的相關(guān)性目前尚未明確，仍然需要開展進一步的高質(zhì)量研究。

5 MTHFR C677T/A1298C基因

亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是同型半胱氨酸代謝過程中的關(guān)鍵酶。當(dāng)MTHFR基因發(fā)生突變時，同型半胱氨酸生成發(fā)生紊亂。目前發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因的677位堿基胞嘧啶最常見的2個基因突變位點為C677T和A1298C 。

MTHFR C677T基因（rs1801133）的第677位堿基胞嘧啶（C）突變?yōu)樾叵汆奏ぃ═），會使丙氨酸（Ala）變?yōu)槔i氨酸（Val）[37]。纈氨酸突變會導(dǎo)致MTHFR活性降低，造成血漿同型半胱氨酸在血液中堆積，損傷內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能。血管內(nèi)皮細胞損傷后，可導(dǎo)致深靜脈栓塞[45]。該突變產(chǎn)生3種基因型：C/C（野生型），C/T（雜合突變型），T/T（純合突變型）。其中純合突變型（T/T）MTHFR的酶活性最低，比野生型（C/C）MTHFR約低45%[38]。MTHFR C677T在不同國家不同種族中分布有顯著差異，歐洲人677T等位基因頻率在22%～44%，日本人為10.12%，美國人為14.14%[39]。國內(nèi)對中國6個民族MTHFR基因多態(tài)性進行研究[40]，探究不同種族群體MTHFR-C677T多態(tài)性與深靜脈血栓危險性的相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)，MTHFRC677T基漢族人677T等位基因頻率為40%。同型半胱氨酸血癥在白種人和中國臺灣人中已被證實是靜脈血栓形成的獨立危險因素[41]，但國外部分報道結(jié)果卻與此相反，通過對31個研究進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因C677T突變并未增加VTE的危險性[42]。這可能是由于MTHFR基因為微效基因，樣本不夠大容易產(chǎn)生誤差而影響結(jié)果。

目前研究表明，MTHFR A1298C多態(tài)性與VTE風(fēng)險增加無顯著相關(guān)性。在羅馬尼亞人群以及英國人群的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶和靜脈血栓栓塞的常見多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)[43]。目前，MTHFR A 1298C基因多態(tài)性在中國VTE人群中研究較少。

6 EPCR6936A/G

內(nèi)皮細胞活化蛋白C（EPCR）主要表達在大血管的內(nèi)皮細胞膜上，參與激活蛋白C系統(tǒng)。PC與EPCR的結(jié)合可增強PC的活化率，導(dǎo)致抗凝活性顯著提高[44]。最近研究表明，阻斷EPCR可以加速體內(nèi)血栓發(fā)生，這表明EPCR在靜脈血栓形成的易感性和發(fā)展中發(fā)揮作用。EPCR6936位點A/G突變會使第219位絲氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦拾被醄45]，使EPCR結(jié)構(gòu)改變，失去穩(wěn)定性，容易導(dǎo)致蛋白酶剪切，進而從內(nèi)皮細胞膜上脫落，失去抗凝功能，并使血漿中可溶性的EPCR（sEPCR）增加[46]。EPCR具有AA、AG和GG三種基因型，EPCR6936位點基因突變能夠增加下肢靜脈血栓的風(fēng)險，此基因突變頻率呈現(xiàn)種族、地區(qū)差異。孫新六等[47]研究表明G等位基因與下肢靜脈血栓發(fā)生相關(guān)。Yin等[48]研究發(fā)現(xiàn)，VTE組6936AG和6936GG基因型的頻率顯著高于對照組，這表明6936AG和6936GG基因型患者的血栓形成風(fēng)險增加，與升高的血漿sEPCR水平相關(guān)的EPCR基因6936A/G多態(tài)性是靜脈血栓栓塞的潛在候選危險因素。

7 其他

國外最新研究[49]表明編碼Thr789Ala（rs1063856-G）的Ala 789與血管性血友病因子vWF水平相關(guān)，其突變會增加VTE風(fēng)險（OR～1.15）。此外，與vWF相關(guān)的另一基因STBP5（Tomosyn-1）是編碼突觸融合蛋白5的SNP。相關(guān)研究表明[50]，Ala 789和STXBP5突變會增加VTE風(fēng)險。其主要機制可能與vWF數(shù)量減低，不能完成正常的凝血功能有關(guān)。在進一步疾病轉(zhuǎn)化方面，Morange等[51]證實了KNG1 lle581 Thr（rs710446）與VTE相關(guān)聯(lián)。KNG1基因能編碼高分子量激肽原（HK），加速激肽釋放酶對凝血因子Ⅻ的激活。當(dāng)KNG缺陷時，HK缺乏會導(dǎo)致不同程度的凝血功能障礙。除上述SNP外，PROCR是能夠編碼活化蛋白C的受體絲氨酸蛋白酶，絲氨酸蛋白酶可以由凝血途徑激活并參與血液凝途徑，最新研究[52]表明，PROCR的SNP rs867186和rs6088735突變會增加VTE風(fēng)險。F11可被凝血酶激活，促進凝血過程的發(fā)生，在F11處觀察到了3個SNP能增加VTE風(fēng)險的，它們是rs1218625、rs2036914和rs2289252。目前，國外有研究[53]通過約5000例VTE患者的研究發(fā)現(xiàn)TSPAN15 rs78707713和SLC44A2 rs2288904的基因多態(tài)性與VTE相關(guān)聯(lián)。FIX（R338L）Padua突變會使F9功能增加，相關(guān)研究在VTE患者中發(fā)現(xiàn)了比正常生理水平高8倍的凝血因子Ⅸ活性。除了上述SNP外，國內(nèi)外有實驗研究了纖維蛋白原、D-二聚體、PC、PS、AT與VTE的相關(guān)性。但是，由于研究樣本量較小，目前仍然缺乏關(guān)于該位點基因多態(tài)性對VTE進展的大規(guī)模研究。因此，對VTE基因多態(tài)性進行進一步的研究仍然是臨床研究的熱點。

8展望

VTE其發(fā)病率與基因多態(tài)性密切相關(guān)。就目前研究而言，西方國家開展較多，亞洲處于起步階段。文章中所述的PAI-1 4G/5G基因以及MTHFR C677T突變，目前已被多數(shù)學(xué)者證實是中國漢族罹患靜脈血栓的獨立危險因素。除了文中描述的SNP外，目前國內(nèi)還有少量關(guān)于SNP與少數(shù)民族靜脈血栓形成相關(guān)性的研究[40]報道，但因樣本量較小，目前需要進一步的研究證實?？傊琕TE的基因多態(tài)性影響因素復(fù)雜，目前研究結(jié)論仍然存在差異，尚需要大樣本的分層分析來驗證。隨著研究的深入，基因與疾病的相關(guān)性將會越來越受到人們的關(guān)注，相信在不久的將來，基因治療也可能會成為一種新的治療手段。

[參考文獻]

[1] Beye A，Pindur G. Clinical significance of factor V leiden and prothrombin G20210A-mutations in cerebral venous thrombosis - comparison with arterial ischemic stroke [J]. Clin Hemorheol Microcirc，2017，67（3/4）：261-266.

[2] Jordan FL，Nandorff A. The familial tendency in thrombo-embolic disease [J]. Acta Med Scand，2010，156（4）：267-275.

[3] Canero A，Parmeggiani D，Avenia N，et al. Thromboembolic tendency（TE）in IBD（inflammatory bowel disease）patients [J]. Ann Ital Chir，2012，83（4）：313-317.

[4] Griffin JH，Evatt B，Zimmerman TS，et al. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease [J]. J Clin Invest，1981，68（5）：1370-1373.

[5] Schwarz HP，F(xiàn)ischer M，Hopmeier P，et al. Plasma protein S deficiency in familial thrombotic disease [J]. Blood，1984， 64（6）：1297-300.

[6] Shukla A，Shukla S，Zhou X，et al. Association of ABO blood type A and stage IV disease with venous thromboembo？鄄lism in pancreatic cancer patients [J]. J Clin Oncol，2010， 28（15 suppl）：e14529-e14529.

[7] Wautrecht JC，Galle C，Motte S，et al. The role of ABO blood groups in the incidence of deep vein thrombosis [J]. Throm Haemost，1998，79（3）：688-689.

[8] Nordstr？觟m M，Lindblad B，Bergqvist D，et al. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population [J]. J Int Med，2010，232（2）：155-160.

[9] Heit JA，Armasu SM，Asmann YW，et al. A genome-wide association study of venous thromboembolism identifies risk variants in chromosomes 1q24.2 and 9q. [J]. J Thromb Haemost，2012，10（8）：1521-1531.

[10] Bruzelius M，Strawbridge RJ，Trégou？觕t DA，et al. Influence of coronary artery disease-associated genetic variants on risk of venous thromboembolism [J]. Thromb Res，2014，134（2）：426-432.

[11] Lin JS，Shen MC，Tsay W. The mutation at position 20210 in the 3′-untranslated region of the prothrombin gene is extremely rare in Taiwanese Chinese patients with venous thrombophilia [J]. Thromb Haemost，1998，80（2）：343.

[12] Silver RM，Saade GR，Thorsten V，et al. Factor V Leiden，prothrombin G20210A，and methylene tetrahydrofolate reductase mutations and stillbirth：the Stillbirth Collaborative Research Network [J]. Am J Obstet Gynecol，2016，215（4）：468.

[13] Attia FM，Mikhailidis DP，Reffat SA. Prothrombin Gene G20210A Mutation in Acute Deep Venous Thrombosis Patients with Poor Response to Warfarin Therapy [J]. Open Cardiovascular Medicine Journal，2009，3（1）：147-151.

[14] 趙永娟，趙鳳芹，譚平，等.凝血因子Ⅴ Leiden突變檢測對肺血栓栓塞癥的預(yù)測價值[J].中國老年學(xué)，2014， 34（17）：4747-4748.

[15] Marchiori A，Mosena L，Prins MH，et al. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor Ⅴ Leiden or prothrombin G20210A mutation. A systematic review of prospective studies [J]. Haematologica，2007，92（8）：1107.

[16] 褚國芳，趙鳳芹，石少敏.臨床高危因素及凝血酶原基因G20210A突變和FⅤL突變對肺栓塞的診斷預(yù)測價值[J].中國老年學(xué)，2016，36（5）：1136-1139.

[17] 胡雪梅，艾力曼·馬合木提，夏玉寧，等.維吾爾族靜脈血栓栓塞癥與凝血酶原G20210A和凝血因子Ⅴ Leiden突變的相關(guān)性研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，38（1）：38-43.

[18] Dahlb？覿ck B. Physiological anticoagulation. Resistance to activated protein C and venous thromboembolism [J]. J Clin Invest，1994，94（3）：923-927.

[19] Smith NL，Hindorff LA，Heckbert SR，et al. Association of genetic variations with non fatal venous thrombosis in postmenopausal women [J]. JAMA，2007，297（5）：489-498.

[20] Bezemer ID，Bare LA，Arellano AR，et al. Updated analysis of gene variants associated with deep vein thrombosis [J]. JAMAs，2010，303（5）：421-422.

[21] Bertina RM，Koeleman BP，Koster T，et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C [J]. Nature，1994，369（6475）：64-67.

[22] Androulakis NE，Tzenakis N，Nioti E，et al. Activated Protein C-Resistance Determination and Vascular Access Thrombosis in Populations with High Prevalence of Factor V Leiden [J]. Nephron，2015，131（1）：5-10.

[23] Bourdeaux C，Brunati A，Janssen M，et al. Liver retransplantation in children. A 21-year single-center experience [J]. Transpl Int，2009，22（4）：416-422.

[24] Ahmad-Nejad P，Dempfle CE，Weiss C，et al. The G534E-polymorphism of the gene encoding the Factor Ⅶ-activating protease is a risk factor for venous thrombosis and recurrent events [J]. Thromb Res，2012，130（3）：441-444.

[25] Jun ZJ，Ping T，Lei Y，et al. Prevalence of factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in Chinese patients with deep venous thrombosis and pulmonary embolism [J]. Clin Lab Haemat，2006，28（2）：111-116.

[26] 張佳，趙鳳芹，趙建軍，等.FVLeiden和FIIG20210A與中國人群肺血栓栓塞癥的相關(guān)性[J].中國免疫學(xué)雜志，2014，30（3）：396-399.

[27] Eichinger S，Sch？觟nauer V，Weltermann A，et al. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for recurrent venous thromboembolism [J]. Blood，2004，103（10）：3773-3776.

[28] Brandt JT. Plasminogen and tissue-type plasminogen activator deficiency as risk factors for thromboembolic disease [J]. Arch Pathol Lab Med，2002，126（11）：1376-1381.

[29] Vergouwen MD，F(xiàn)rijns CJ，Roos YB，et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G allele in the 4G/5G promoter polymorphism increases the occurrence of cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage [J]. Stroke，2004，35（6）：1280-1283.

[30] Yamada N，Wada H，Nakase T，et al. Hemostatic abnormalities in patients with pulmonary embolism compared with that in deep vein thrombosis [J]. Blood Coagul Fibrinolysis，1995，6（7）：627-633.

[31] Warde-Farley D，Donaldson SL，Comes O，et al. The GeneMANIA，prediction，server：biological，network，integration，for gene，prioritization，and predicting，gene，function [J]. Nucleic Acids Res，2010，38：W214-W220.

[32] 馬涵英，趙鐵夫，雒芳芳，等.肺動脈血栓栓塞與組織型纖溶酶原激活劑及纖溶酶原激活物抑制劑的關(guān)系[J].中華老年心腦血管病雜志，2010，12（11）：967-969.

[33] 古麗尼格爾·吾布力，艾力曼·馬合木提，古麗米熱·吐尼牙孜，等.纖溶酶原激活物抑制劑-1活性及其基因多態(tài)性與新疆維吾爾族靜脈血栓栓塞癥的相關(guān)性[J].臨床心血管病雜志，2014，30（7）：576-582.

[34] Colucci M，Binetti BM，Tripodi A，et al. Hyperprothrombinemia associated with prothrombin G20210A mutation inhibits plasma fibrinolysis through a TAFI-mediated mechanism [J]. Blood，2004，103（6）：2157-2161.

[35] Akar N，Yilmaz E，Akar E，et al. Effect of Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism in Turkish Deep Vein Thrombotic Patients with and without FⅤ1691 G-A [J]. Thrombosis Research，2000，97（4）：227-230.

[36] 陳永利，張敬霞，王佩顯，等.下肢深靜脈血栓形成患者PAI1啟動子4G/5G基因多態(tài)性與PAI1血漿含量的關(guān)聯(lián)性研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2005，22（6）：624-627.

[37] De Mattia E，Toffoli G. C677T and A1298C MTHFR pol′ymorphisms，a challenge for antifolate and fluoropyrimidine-based therapy personalisation [J]. Eur J Cancer，2009，45（8）：1333-1351.

[38] 趙麗，焦運，楊安寧，等.miR-124及其啟動子區(qū)DNA甲基化在同型半胱氨酸致動脈粥樣硬化中的作用[J].生理學(xué)報，2015，67（2）：207-213.

[39] 郭辰虹，郭瓊行，龔瑤琴，等.亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T突變與山東漢族人群深靜脈血栓形成的相關(guān)性[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2002，19（4）：295-297.

[40] Habib G，Zahra S，Shahram S，et al. Role of Hyperhomocysteinemia and Methylene Tetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism in Idiopathic Portal Vein Thrombosis [J]. Vasc Specialist Int，2016，32（1）：6-10.

[41] Ammouri W，Tazi ZM，Harmouche H，et al. Venous thr′omboembolism and hyperhomocysteinemia as first manifestation of pernicious anemia：a case series [J]. J Med Case Rep，2017，11（1）：250.

[42] Zhang P，Gao X，Zhang Y，et al. Association between MT？鄄HFR C677T polymorphism and venous thromboembolism risk in the Chinese population：a meta-analysis of 24 case-controlled studies [J]. Angiology，2015，66（5）：422.

[43] Daug■lait■ K，Serapinas D. The importance of MTHFR gene mutation detection in patient with recurrent miscarriages [J]. Genetika，2015，47（2）：609-616.

[44] Anil S，Liu KD，Joseph W，et al. Association of common genetic variation in the protein C pathway genes with cli？鄄nical outcomes in acute respiratory distress syndrome [J]. Critical Care，2016，20（1）：151.

[45] Van ZN，Milford EM，Diab S，et al. Activation of the pro？鄄tein C pathway and endothelial glycocalyx shedding is ass？鄄ociated with coagulopathy in an ovine model of trauma and hemorrhage [J]. J Trauma Acute Care Surg，2016，81（4）：674-684.

[46] Wildhagen KC，Lutgens E，Loubele ST，et al. The structure-function relationship of activated protein C [J]. Thr？鄄omb Haemost，2011，106（6）：1034-1045.

[47] 孫新六，陰冠程.DHPLC和PCR-RFLP技術(shù)篩查下肢靜脈血栓患者EPCR多態(tài)基因[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015， 36（2）：137-139.

[48] Yin G，Jin X，Ming H，et al. Endothelial cell protein C receptor gene 6936A/G polymorphism is associated with venous thromboembolism [J]. Exp Ther Med，2012，3（6）：989-992.

[49] Desch KC. Dissecting the genetic determinants of hemos？鄄tasis and thrombosis [J]. Curr Opinion Hemat，2015，22（5）：428-436.

[50] Huang J，Huffman JE，Yamakuchi M，et al. Gen ome-wide association study for circulating tissue plasminogen activator levels and functional follow-up implicates endothelial STXBP5 and STX2 [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34（5）：1093-1101.

[51] Morange PE，Oudot-Mellakh T，Cohen W，et al. KNG1 Ile581Thr and susceptibility to venous thrombosis [J]. Blood，2011，117（13）：3692.

[52] Raffler J，F(xiàn)riedrich N，Arnold M，et al. Genome-Wide Association Study with Targeted and Non-targeted NMR Metabolomics Identifies 15 Novel Loci of Urinary Human Metabolic Individuality [J]. Plos Genetics，2015，11（9）：e1005487.

[53] Yoshimuta T，Yokoyama H，Okajima T，et al. Impact of Elevated D-Dimer on Diagnosis of Acute Aortic Dissection With Isolated Neurological Symptoms in Ischemic Stroke [J]. Circ J，2015，79（8）：1841-1845.

（收稿日期：2017-12-01 本文編輯：張瑜杰）