鹿繼璇 詹曉蓉

[摘要] 二甲雙胍降糖已有將近60年的歷史，多個(gè)糖尿病研究學(xué)會(huì)認(rèn)為二甲雙胍能夠作為臨床上2型糖尿病治療的一線用藥。因此，在給予生活方式管理的基礎(chǔ)上，應(yīng)用二甲雙胍單藥治療是多數(shù)初診2型糖尿病患者治療的首選方案。近年來(lái)，二甲雙胍除降糖以外的其他作用越來(lái)越被重視，已有很多研究證明二甲雙胍對(duì)血壓、血脂代謝及體重等指標(biāo)也存在調(diào)控作用。本文在給予規(guī)范的生活方式（飲食和運(yùn)動(dòng)）的干預(yù)下，將二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者的相關(guān)代謝指標(biāo)的影響作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 二甲雙胍；代謝指標(biāo)；初診；2型糖尿病

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）03（b）-0032-04

Research progress of Metformin on metabolic markers in newly diagnosed type 2 diabetic patients

LU Jixuan ZHAN Xiaorong

Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin 150001， China

[Abstract] Metformin has been used as a hypoglycemic agent for nearly 60 years. A number of Diabetes Research Institute believes that Metformin can be used as first-line drugs in clinical treatment of type 2 diabetes. Therefore， based on the given lifestyle management， Metformin monotherapy is the most preferred regimen in the treatment of newly diagnosed type 2 diabetes patients. In recent years， Metformin has been paid more and more attention in addition to its hypoglycemic effects. Many studies have shown that Metformin also plays a regulatory role in blood pressure， lipids metabolism， body weight and so on. This article reviews the effects of Metformin on related metabolic parameters in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus under the influence of standardized lifestyle（diet and exercise）.

[Key words] Metformin； Metabolic markers； Preliminary diagnosis； Type 2 diabetes mellitus

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種合并多種代謝障礙的代謝性疾病。初診2型糖尿病的患者若合并血壓異常、血脂代謝紊亂等危險(xiǎn)因素，會(huì)加速疾病進(jìn)展。因此，目前治療2型糖尿病的主要目標(biāo)已由單純的降糖治療，漸漸轉(zhuǎn)向以控制血糖為核心，對(duì)血壓、血脂和其他代謝指標(biāo)全面控制，從而防治心腦血管等各種并發(fā)癥。作為當(dāng)前治療2型糖尿病的一線用藥，與大多數(shù)現(xiàn)代藥物不同，二甲雙胍是來(lái)源于草藥中的天然產(chǎn)物，并不是針對(duì)特定的途徑或疾病機(jī)制而設(shè)計(jì)的[1]。有研究統(tǒng)計(jì)，全世界已有超過(guò)一億人在服用。然而，盡管它已經(jīng)在臨床上使用了近60年，其分子作用機(jī)制仍備受爭(zhēng)議，對(duì)于其是否會(huì)影響2型糖尿病患者的相關(guān)代謝指標(biāo)也存在質(zhì)疑。因此，基于對(duì)疾病早期全面調(diào)控的重要性，現(xiàn)就二甲雙胍單藥應(yīng)用治療初診2型糖尿病對(duì)其相關(guān)代謝指標(biāo)的影響進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)師在臨床上對(duì)初診2型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍提供參考。

1 對(duì)血糖的影響

1.1 降糖機(jī)制

1.1.1 肝選擇性的作用 二甲雙胍的調(diào)控作用主要是減少肝臟葡萄糖的輸出，其次是在外周組織（肌肉組織、脂肪組織）增加攝取率。二甲雙胍能抑制糖異生，從而減少空腹肝臟葡萄糖[2-3]。在各種可能的機(jī)制中有包括胰島素受體及其底物的磷酸化作用，在糖異生途徑中關(guān)鍵酶（如：磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，果糖-1，6-二磷酸酶，葡萄糖-6-磷酸酶）的抑制作用和丙酮酸激酶的活化作用[4-5]。也有假設(shè)認(rèn)為，可能是由于細(xì)胞膜去極化，肝臟內(nèi)糖異生的底物（乳酸、丙氨酸）攝取減少。研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍抑制線粒體的呼吸作用減少了進(jìn)行糖異生所需要的能源供應(yīng)[6-8]。

1.1.2 肌肉的作用 二甲雙胍可以增強(qiáng)外周（主要在肌肉組織中）胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取。應(yīng)用二甲雙胍治療能夠恢復(fù)參與胞內(nèi)胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的酶系統(tǒng)的活性，提高肌肉對(duì)胰島素的攝取，增加胰島素受體的活性，同時(shí)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4的移動(dòng)和運(yùn)輸活動(dòng)，改善二甲雙胍對(duì)外周葡萄糖利用率[9]。正如預(yù)期的那樣，增加葡萄糖的攝取是通過(guò)細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的增加來(lái)實(shí)現(xiàn)的，盡管二甲雙胍明確的細(xì)胞作用仍有待闡明。

1.1.3 AMPK激活劑 近年來(lái)，二甲雙胍被發(fā)現(xiàn)能夠刺激腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase，AMPK），AMPK抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，刺激肌肉組織的葡萄糖攝取，并且抑制脂肪合成，使它成為二甲雙胍作用的理想介質(zhì)[10-12]。然而報(bào)道表明，AMPK可以通過(guò)格列酮類激活，也可以通過(guò)二甲雙胍激活，提高了AMPK的激活，可能是胰島素增敏的非特異性結(jié)果。

1.2 降糖優(yōu)勢(shì)

對(duì)于2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，二甲雙胍與其他藥物相比，具有更高的“性價(jià)比”。首先，作為單藥治療時(shí)，二甲雙胍與磺脲類藥物等相比，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；其次，在單藥治療效果不佳時(shí)，作為基礎(chǔ)用藥，二甲雙胍可以與其他降糖藥物聯(lián)合使用，如磺脲類口服降糖藥物、胰島素以及近些年來(lái)應(yīng)用較廣泛的人胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide1，GLP-1）等。因此，在臨床工作中，若無(wú)明顯用藥禁忌，對(duì)初診2型糖尿病患者降糖治療可首選二甲雙胍。

2 對(duì)血壓的影響

2.1 初診2型糖尿病患者引起血壓異常的機(jī)制

初診2型糖尿病患者多數(shù)合并有高胰島素血癥。高胰島素血癥可能通過(guò)幾個(gè)病理生理機(jī)制升高血壓，包括胰島素介導(dǎo)的腎鈉重吸收增加，中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和血管平滑肌細(xì)胞增殖[13-14]，從而增加血管系統(tǒng)的血容量和血管阻力，導(dǎo)致高血壓。另一方面，胰島素具有直接的血管舒張?zhí)匦?，這可能會(huì)抵消其升壓作用，胰島素的擴(kuò)血管作用與其調(diào)控作用有關(guān)，隨著程度的胰島素抵抗，降低血管擴(kuò)張能力。

2.2 二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者血壓調(diào)節(jié)的機(jī)制

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Majithiya等[15]對(duì)糖尿病合并高血壓大鼠研究表明：二甲雙胍不僅能夠修復(fù)血管內(nèi)皮功能，而且能夠降低血壓。另外，在一些基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可能通過(guò)以下途徑進(jìn)行降壓[16-18]，包括抑制α受體，介導(dǎo)交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和削弱血管平滑肌細(xì)胞對(duì)鈣離子的應(yīng)答。英國(guó)前瞻性糖尿病研究證明，與傳統(tǒng)的飲食療法相比，二甲雙胍治療能顯著降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。但是在實(shí)際臨床應(yīng)用中，二甲雙胍本身是否具有降壓作用依舊存在爭(zhēng)議。

3 對(duì)血脂的影響

3.1 初診2型糖尿病患者的脂代謝異常特點(diǎn)

2型糖尿病患者突出表現(xiàn)的血脂譜特點(diǎn)主要為：膽固醇（total cholesterol，TC）升高，三酰甘油（triglyceride，TG）升高，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降低，低密度脂蛋白膽固醇（low-den？鄄sity lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高或正常[20]。近年來(lái)，對(duì)載脂蛋白的關(guān)注逐漸提高。已有報(bào)道指出與LDL-C和HDL-C相比，血漿載脂蛋白B（apoli？鄄poprotein B，ApoB）和載脂蛋白AI（apolipoprotein AI，ApoAI）作為動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclorosis，AS）的危險(xiǎn)指標(biāo)更有意義，而ApoAI和ApoB則可以作為糖尿病合并冠心病（coronary artery heart disease，CHD）及AS的危險(xiǎn)警示因子[21-22]。本研究通過(guò)臨床對(duì)初診2型糖尿病患者的觀察，發(fā)現(xiàn)初診患者已存在明顯的脂代謝紊亂，并且類似于上述糖尿病血脂譜[23]。

3.2 二甲雙胍調(diào)節(jié)初診2型糖尿病患者脂代謝異常的機(jī)制

2型糖尿病患者的機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，尤其包括肥胖、胰島素抵抗以及高胰島素血癥者，極有可能引起血脂代謝紊亂[24]。有研究顯示，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是脂肪組織中主要表達(dá)的一種細(xì)胞因子，可刺激脂肪慢性分解。二甲雙胍不僅能抑制高葡萄糖濃度誘導(dǎo)的基礎(chǔ)脂肪分解，而且能抑制誘導(dǎo)的TNF-α或異丙腎上腺素的脂肪分解反應(yīng)，使得循環(huán)中游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）降低，從而減輕胰島素抵抗[25-26]。

然而，通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的檢索閱讀可以發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對(duì)血壓及脂代謝的調(diào)節(jié)多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行論證分析，而對(duì)于這種多可能性的、復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制，仍需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)和研究來(lái)證實(shí)。

4 對(duì)體重的影響

身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）對(duì)于2型糖尿病來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)十分重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。例如：每公斤體重的增長(zhǎng)將增加近5%患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。為大家所熟知，二甲雙胍已經(jīng)在許多研究證實(shí)對(duì)2型糖尿病患者有減輕體重的效果，鑒于此，甚至有些非2型糖尿病的肥胖人群也將二甲雙胍作為一種減重藥物[27-28]。并且在與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，能一定程度抵消某些藥物的增重作用，尤其與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，還能夠相對(duì)減少胰島素的使用量，從而降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，更好的控制糖化血紅蛋白等指標(biāo)。但是，在一些英國(guó)前瞻性糖尿病研究和糖尿病預(yù)防計(jì)劃研究中，認(rèn)為二甲雙胍治療2型糖尿病與最初的適當(dāng)?shù)捏w重減輕相關(guān)，隨著時(shí)間的推移，這種減重效果會(huì)消失[29]。

5 對(duì)其他代謝指標(biāo)的影響

除上述指標(biāo)外，大量研究表明，二甲雙胍還能夠?qū)?型糖尿病患者其他的代謝指標(biāo)，如：肝功能、腎功能、纖溶系統(tǒng)等進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而對(duì)相關(guān)代謝性疾病進(jìn)行治療。而這些指標(biāo)在初診患者表現(xiàn)有或僅有輕度異常，往往是被臨床醫(yī)師及患者本人所忽視，從而會(huì)導(dǎo)致更多并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。二甲雙胍還能保護(hù)纖溶凝血的平衡機(jī)制，顯著改善多毛，抗腫瘤（如：乳腺癌、肺癌、腸癌、膀胱癌等），抗衰老，治療多囊卵巢綜合征，人類免疫缺陷病毒等疾病相關(guān)的某些代謝異常[30-32]。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，各種研究表明，對(duì)初診2型糖尿病患者越早進(jìn)行降糖、降壓、降脂等多重危險(xiǎn)因素的干預(yù)，越是能夠顯著降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，在給予規(guī)范生活方式（飲食和運(yùn)動(dòng)）的干預(yù)下，二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者相關(guān)代謝指標(biāo)的干預(yù)是十分必要的。同時(shí)，與其他藥物（如磺脲類、噻唑烷二酮類藥物等）相比，二甲雙胍是一種安全、經(jīng)濟(jì)、有效的治療2型糖尿病的主要口服藥物，除了它的降糖作用以外，其他方面的臨床價(jià)值也不斷的在被發(fā)掘，并已經(jīng)有了一定的成效，但還是需要更多、更全面的臨床實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rena G，Hardie DG，Pearson ER. The mechanisms of action of metformin [J]. Diabetologia，2017，60（9）：1577-1585.

[2] Wang YW，He SJ，F(xiàn)eng X，et al. Metformin：a review of its potential indications [J]. Drug Des Devel Ther，2017，11：2421-2429.

[3] Singh N，Madhu M，Vanamail P，et al. Efficacy of metformin in improving glycaemic control & perinatal outcome in ges？鄄tational diabetes mellitus：A non-randomized study [J]. Indian J Med Res，2017，145（5）：623-628.

[4] Luizon MR，Eckalbar WL，Wang Y，et al. Genomic Characterization of Metformin Hepatic Response [J]. PLoS Genet，2016，12（11）：e1006449.

[5] An H，He L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes [J]. J Endocrinol，2016，228（3）：R97.

[6] Zheng J，Woo S L，Hu X，et al. Metformin and metabolic diseases：a focus on hepatic aspects [J]. Front Med，2015， 9（2）：173-186.

[7] Hannah R. Bridges，Andrew J.Y. Jones，Michael N. Pollak，et al. Effects of metformin and other biguanides on oxidative phosphorylation in mitochondria [J]. Biochem J，2014， 462（Pt 3）：475-487.

[8] Kinaan M，Ding H，Triggle CR. Metformin：An Old Drug for the Treatment of Diabetes but a New Drug for the Protection of the Endothelium [J]. Med Princ Pract，2015，24（5）：401-415.

[9] Madiraju AK，Erion DM，Rahimi Y，et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase [J]. Nature，2014，510（7506）：542-546.

[10] Ross FA，Mackintosh C，Hardie DG. AMP-activated protein kinase：a cellular energy sensor that comes in twelve flavours [J]. FEBS J，2016，283（16）：2987-3001.

[11] Zhang CS，Li M，Ma T，et al. Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway [J]. Cell Metab，2016，24（4）：521-522.

[12] Pavlidou T，Rosina M，F(xiàn)uoco C，et al. Regulation of myoblast differentiation by metabolic perturbations induced by metformin [J]. PLoS One，2017，12（8）：e0182475.

[13] Nostell KEA，Lind？覽se SS，Br？觟jer JT. Blood pressure in Warmblood horses before and during a euglycemic-hyperinsulinemic clamp [J]. Acta Vet Scand，2016，58（1）：65.

[14] Patel JP，Lee EH，Mena CI，et al. Effects of metformin on endothelial health and erectile dysfunction [J]. Transl Androl Urol，2017，6（3）：556-565.

[15] Majithiya JB，Balaraman R. Metformin reduces blood pres？鄄sure and restores endothelial function in aorta of streptozotocin-induced diabetic rats [J]. Life Sci，2006，78（22）：2615-2624.

[16] Petersen JS，Andersen D，Muntzel MS，et al. Intracerebr-oventricular metformin attenuates salt-induced hypertension in spontaneously hypertensive rats [J]. Am J Hypertens，2001，14（11 Pt 1）：1116-1122.

[17] Lee JM，Peuler JD. A possible indirect sympathomimetic action of metformin in the arterial vessel wall of spontanously hypertensive rats [J]. Life Sci，2001，69（9）：1085-1092.

[18] Thomopoulos C，Katsimagklis G，Makris T. Metformin and blood pressure lowering：a questioned association [J]. J Hypertens. 2017，35（1）：27-28.

[19] Valencia WM，Palacio A，Tamariz L，et al. Metformin and ageing：improving ageing outcomes beyond glycaemic control [J]. Diabetologia，2017，60（9）：1630-1638.

[20] Zahra K，Abdolkarim M，Anvarsadat K，et al. The Role of Metformin Response in Lipid Metabolism in Patients with Recent-Onset Type 2 Diabetes：HbA1c Level as a Criterion for Designating Patients as Responders or Nonresponders to Metformin [J]. PloS One，2016，11（3）：e0151543.

[21] Patel VI，Patel KP，Makadia MG，et al. Levels of Apoli？鄄poprotein A1，B100 and Lipoprotein （a）in Controlled and Uncontrolled Diabetic Patients and in Non-Diabetic Healthy People [J]. J Clin Diagn Res，2017，11（2）：BC01-BC05.

[22] Tani S，Yagi T，Atsumi W，et al. Relation between low-density lipoprotein cholesterol/apolipoprotein B ratio and triglyceride-rich lipoproteins in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus：a cross-sectional study [J]. Cardiovasc Diabetol，2017，16（1）：123.

[23] Zheng S，Zhou H，Han T，et al. Clinical characteristics and beta cell function in Chinese patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus with different levels of serum triglyceride [J]. BMC Endocr Disord，2015，15（1）：21.

[24] Tomkin GH，Owens D. Diabetes and dyslipidemia：characterizing lipoprotein metabolism [J]. Diabetes Metab Syndr Obes，2017，10：333-343.

[25] Ye W，Ramos E H，Wong B C，et al. Beneficial Effects of Metformin and/or Salicylate on Palmitate- or TNF-αInduced Neuroinflammatory Marker and Neuropeptide Gene Regulation in Immortalized NPY/AgRP Neurons [J]. PloS One，2016，11（11）：e0166973.

[26] Li W，Yang X，Tao Z，et al. TNF stimulates endothelial pal？鄄mitic acid transcytosis and promotes insulin resistance [J]. Scientific Rep，2017，7：44659.

[27] Seifarth C，Schehler B，Schneider HJ. Effectiveness of met？鄄formin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity [J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2013，121（1）：27-31.

[28] Malin SK，Nightingale J，Choi SE，et al. Metformin modifies the exercise training effects on risk factors for cardiovascular disease in impaired glucose tolerant adults [J]. Obesity，2013，21（1）：93-100.

[29] Hundal RS，Inzucchi SE. Metformin：new understandings，new uses [J]. Drugs，2003，63（18）：1879-1894.

[30] Troncone M，Cargnelli SM，Villani LA，et al. Targeting met？鄄abolism and AMP-activated kinase with metformin to sensitize non-small cell lung cancer（NSCLC）to cytotoxic therapy：translational biology and rationale for current clinical trials [J]. Oncotarget，2017，8（34）：57733-57754.

[31] Elarabey AA. New insight for metformin against bladder can？鄄cer [J].Genes Environ，2017，39（1）：13.

[32] Esmaeilzadeh S，Gholinezhadchari M，Ghadimi R. The Effect of Metformin Treatment on the Serum Levels of Homocysteine，F(xiàn)olic Acid，and Vitamin B12 in Patients with Polycystic Ovary Syndrome [J]. J Hum Reprod Sci，2017， 10（2）：95-101.

（收稿日期：2017-11-16 本文編輯：劉學(xué)梅）