2018年5月9日，基石藥業(yè)宣布完成2.6億美元B輪融資，成為迄今為止中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域B輪單筆最大融資，這被視為癌癥免疫療法進(jìn)入爆發(fā)期的風(fēng)向標(biāo)。

據(jù)美國(guó)制藥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2017年全球正在開展臨床研究的腫瘤免疫藥物達(dá)到248個(gè)，這些藥物及其聯(lián)用的臨床研究超過千項(xiàng)。中國(guó)本土藥企是否已準(zhǔn)備好？

南方周末記者 袁端端

第一次聽到“獨(dú)角獸”時(shí)，基石藥業(yè)CEO江寧軍一臉疑惑地問，“什么是獨(dú)角獸公司？”當(dāng)時(shí)，一個(gè)行業(yè)會(huì)議邀請(qǐng)他參加并代表獨(dú)角獸企業(yè)發(fā)言。

有人從網(wǎng)絡(luò)上搜索出一個(gè)答案回他：投資界對(duì)于10億美元以上估值，并且創(chuàng)辦時(shí)間相對(duì)較短的公司的稱謂。

“我們才剛要第二輪融資，也沒公布結(jié)果，怎么就是獨(dú)角獸了呢？”他自言自語。

2018年5月9日，基石藥業(yè)宣布完成2.6億美元（約16.5億人民幣）B輪融資——成為迄今為止中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域B輪單筆最大融資。

資料顯示，這是一家創(chuàng)立于2016年的生物創(chuàng)新藥研發(fā)公司，專注于腫瘤免疫藥物的開發(fā)和聯(lián)合治療，同時(shí)擁有十余個(gè)在研產(chǎn)品，有4款已先后在海內(nèi)外啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

“這在全球都很罕見。”不少行業(yè)人士判斷。

當(dāng)天，江寧軍的手機(jī)被道賀信息塞滿了。第一波是約訪的醫(yī)藥記者們，無論是否打過交道，這些最早得知消息的媒體人都希望從大佬嘴里撬出點(diǎn)東西；很快，行內(nèi)好友、大公司高管也緊隨其后；其間，從未接觸過的各大投資機(jī)構(gòu)的投資人亦紛紛發(fā)來想要進(jìn)一步合作的信號(hào)……這讓一向保持低調(diào)的江寧軍有些意外。

這家創(chuàng)新藥企業(yè)“向上沖”的勢(shì)頭很早就被業(yè)內(nèi)關(guān)注到了。一年多前，基石藥業(yè)A輪融資1.5億美元，居中國(guó)第一、全球第二，成立短短兩年，就已累計(jì)融資4.1億美元（約26.3億人民幣）。

有人說，生物醫(yī)藥界的投資真瘋狂，也有人說中國(guó)生物醫(yī)藥的黃金時(shí)代已經(jīng)來臨。5月15日，融資消息宣布一周后，基石藥業(yè)召開了公司成立以來的第一次媒體見面會(huì)，公司高管及骨干悉數(shù)出席。

當(dāng)天，上海氣溫攀升至35度，江寧軍感受到的則是另一種炙熱。一位財(cái)經(jīng)記者在見面會(huì)現(xiàn)場(chǎng)迫切想知道目前估值，第三次追問時(shí)，他回答：“抱歉，我們目前沒有對(duì)外公布。”

“那現(xiàn)在可以說是獨(dú)角獸公司了嗎？”

“我想應(yīng)該可以這么說了吧?！?/p>

開主動(dòng)型投資先河

準(zhǔn)備B輪融資的消息不脛而走后，幾十家頂級(jí)投資機(jī)構(gòu)拋來了橄欖枝。于是，本應(yīng)由創(chuàng)業(yè)者向投資人“講故事”的慣例，反倒變成了他們?cè)诖蟠笮⌒〉耐顿Y人中抉擇。

“很順利，兩個(gè)月就完成了?！苯瓕庈娬f，進(jìn)度超出了他們的想象。

在業(yè)內(nèi)，基石藥業(yè)的出現(xiàn)被認(rèn)為是開了國(guó)內(nèi)“主動(dòng)型投資”的先河。與一般風(fēng)險(xiǎn)投資不同，這類投資人通常對(duì)技術(shù)有深刻的理解，并在公司創(chuàng)立之初扮演著更加主動(dòng)的角色，包括物色CEO，并承諾對(duì)企業(yè)長(zhǎng)期資金投入等。相反，“被動(dòng)型投資”公司一般是科學(xué)家創(chuàng)業(yè)，掌握一兩個(gè)產(chǎn)品，一步步融資，節(jié)奏慢，創(chuàng)業(yè)失敗風(fēng)險(xiǎn)較高。

生物制藥領(lǐng)域的特點(diǎn)是“高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)”。有統(tǒng)計(jì)，一個(gè)創(chuàng)新藥從研發(fā)至上市，平均耗費(fèi)的時(shí)間和投入是12年和10億美金。生物類似藥的平均成本是2億美金。即便像基石藥業(yè)這樣“財(cái)力雄厚”的公司，也需要持續(xù)高位的投入，才能最大限度保障研發(fā)成功。

因此，美國(guó)很多頂級(jí)生物科技公司偏愛主動(dòng)型投資模式。美國(guó)基因科技巨頭基因泰克就是在上世紀(jì)70年代，由風(fēng)險(xiǎn)投資家Robert A.Swanson主動(dòng)約見諾貝爾獲獎(jiǎng)人、生物化學(xué)家Herbert Boyer教授而決定共同創(chuàng)辦的一家公司。之后Robert A.Swanson親自下海，成為基因泰克的共同創(chuàng)始人，并引入資金和人才，做成了當(dāng)時(shí)世界上最大的生物技術(shù)公司，后被羅氏收購。

知名機(jī)構(gòu)三巖風(fēng)險(xiǎn)投資公司曾對(duì)外披露，該機(jī)構(gòu)很少投資傳統(tǒng)模式的項(xiàng)目，而是會(huì)更多地組織科學(xué)委員會(huì)，預(yù)測(cè)未來發(fā)展方向，然后再尋找頂級(jí)科學(xué)家，一起創(chuàng)辦公司，并在公司發(fā)展的過程中不斷給予資金、管理上的支持。

“我們絕大部分資金都將用于臨床研發(fā)，可以說是真正的研發(fā)型生物制藥公司?！苯瓕庈娬f。在來基石藥業(yè)之前，他在全球知名藥企賽諾菲工作過14年，離開時(shí)是賽諾菲全球副總裁和亞太研發(fā)總裁。

高級(jí)副總裁袁斌擁有哥倫比亞大學(xué)生物學(xué)博士學(xué)位，分別在美國(guó)默克、瑞士諾華和日本衛(wèi)材等跨國(guó)企業(yè)任管理崗位。在美22年，基石藥業(yè)是第一份真正將他“拉”回中國(guó)的工作。有人不解，感嘆他放棄了美國(guó)優(yōu)渥的工作和生活環(huán)境回國(guó)。袁斌用英文反駁，“在美國(guó)的時(shí)間不能代表任何事，中國(guó)正在發(fā)生的一切才真正讓人興奮?！?/p>

投資界看重的，不僅是高管們的漂亮履歷，還有全球腫瘤免疫療法市場(chǎng)的完美上升曲線。

2014年到2017年間，腫瘤免疫藥物市場(chǎng)的銷售額增長(zhǎng)了近十倍。據(jù)路透社數(shù)據(jù)顯示，全球腫瘤免疫藥物市場(chǎng)正以41.1%的年復(fù)合增長(zhǎng)率不斷擴(kuò)大市場(chǎng)規(guī)模，預(yù)計(jì)將從2017年的110.4億美元增長(zhǎng)到2023年的310億美元。

“我們十分看好基石藥業(yè)在腫瘤免疫領(lǐng)域的實(shí)力，并對(duì)中國(guó)生物制藥行業(yè)的巨大發(fā)展?jié)摿Τ錆M信心。”B輪領(lǐng)投的新加坡政府投資公司（GIC）私募股權(quán)部首席投資官朱勇勤說道。

除基石藥業(yè)外，2018年以來，多家以免疫治療為主的生物醫(yī)藥企業(yè)也獲得了融資，例如3月，藥明巨諾宣布完成9000萬美元（約5.73億元人民幣）的A輪融資，4月，信達(dá)生物宣布完成1.5億美元（約9.55億元人民幣）的E輪融資。

回中國(guó)做新藥

“是什么讓你選擇加入本土企業(yè)？”這幾乎是每一個(gè)和江寧軍一樣的跨國(guó)公司高管離職后的必答題。

江寧軍說不清是什么時(shí)候萌生了這樣的想法。二十年前，他在美國(guó)做內(nèi)科醫(yī)生，看過太多命懸一線又被醫(yī)學(xué)拯救的病人?；貒?guó)后，雖然仍在跨國(guó)公司，但他卻發(fā)現(xiàn)中國(guó)病人的諸多無奈：沒有新藥、沒有好藥、治療不規(guī)范……

“中國(guó)新發(fā)癌癥數(shù)量已經(jīng)居全球第一，且死亡率居高不下?！苯瓕庈娨园┌Y為例，“我們比歐美發(fā)病率高，但悲慘的是，我們比別人死得快——如果用五年生存率來看，美國(guó)是67%，中國(guó)只有37%，還不到一半。如果你們覺得這已經(jīng)是很悲慘的現(xiàn)實(shí)了，更悲慘的是，今后的趨勢(shì)會(huì)越來越差——美國(guó)癌癥病人的死亡率以每年7%的速度下降，而中國(guó)則以每年10%的速度上升。”

更新、更好、可負(fù)擔(dān)的藥物是整個(gè)社會(huì)的稀缺品。江寧軍很清楚，“數(shù)字背后很大程度在于我們沒有有效的藥物，大量患者的需求未得到滿足。中國(guó)是世界第一大原料藥生產(chǎn)國(guó)，但市場(chǎng)上95%以上都是仿制藥，專利沒過期的創(chuàng)新藥，絕大部分來自跨國(guó)企業(yè)?！?/p>

五年前，長(zhǎng)期合作的北京腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化內(nèi)科主任沈琳多次和他說，希望大公司能多關(guān)注一些中國(guó)人的特色疾病，比如食管癌、胃癌、肝癌，不要只關(guān)注歐美高發(fā)疾病。“我非常贊同沈院長(zhǎng)，但跨國(guó)公司的研發(fā)決策是由總部決定，往往有多重因素的考量?！?/p>

研發(fā)導(dǎo)向不同會(huì)帶來截然不同的效果。江寧軍常拿肝炎舉例——?dú)W美的肝炎多是丙型肝炎，而中國(guó)主要是乙型肝炎。十年前，丙肝和乙肝的治愈率還差不多低。但如今，丙肝已經(jīng)成為可徹底治愈的傳染病了?！斑@就是跨國(guó)企業(yè)對(duì)歐美高發(fā)疾病集中攻克的結(jié)果。我們必須要有針對(duì)中國(guó)高發(fā)疾病和醫(yī)療需求的藥物研發(fā)。”

中國(guó)的生物醫(yī)藥研究在迅猛發(fā)展，產(chǎn)業(yè)鏈上游的早期研究已經(jīng)走到了全球前列。前不久，江寧軍在翻閱頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《cell》時(shí)，發(fā)現(xiàn)同一期居然有六篇中國(guó)科學(xué)家為第一作者的文章，“要在十多年前，發(fā)一篇可能就能評(píng)上院士了”。

2015年之后，國(guó)家藥監(jiān)部門開始了近十年來的最大規(guī)模的審評(píng)審批改革，幾百份文件次第出爐，流程全面優(yōu)化，國(guó)家真刀真槍地開始鼓勵(lì)創(chuàng)新……讓不少高管信心倍增，“對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)十分利好，我們天天都在學(xué)習(xí)新政策?！?/p>

三十余年的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，中國(guó)患者的強(qiáng)烈需求，內(nèi)外環(huán)境的共同推動(dòng)，讓江寧軍覺得“現(xiàn)在就是最好的時(shí)機(jī)”。2016年6月，他從大公司出來，引起業(yè)界不小的震動(dòng)，至今搜索引擎上還有關(guān)于“江寧軍為什么離開賽諾菲”的提問。之后兩年，跨國(guó)企業(yè)高管投身本土企業(yè)的消息不斷傳出。

最近是在一個(gè)多月前，被譽(yù)為中國(guó)醫(yī)藥銷售教父——輝瑞大中華區(qū)總裁吳曉濱宣布離職，結(jié)束供職15年的輝瑞之旅。對(duì)外，他高度贊揚(yáng)中國(guó)目前的研發(fā)環(huán)境，認(rèn)為目前中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的環(huán)境好得超出了他的想象，由于各項(xiàng)政策支持，曾經(jīng)醫(yī)藥領(lǐng)域從研發(fā)到上市需要耗費(fèi)10億或20億美金、10年或者15年時(shí)間將成為歷史。

還沒等外界揣測(cè)吳曉濱會(huì)去哪，本土新藥研發(fā)企業(yè)百濟(jì)神州便公布消息——任命他為中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁。

“聆聽中國(guó)患者 訴求”

中國(guó)腫瘤免疫療法研發(fā)企業(yè)的數(shù)量也從2008年的22家增長(zhǎng)到2017年的上百家。據(jù)GBI統(tǒng)計(jì)，截至2018年3月30日，中國(guó)本土公司在國(guó)內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的PD-1/L1類抗體藥已經(jīng)有15個(gè)，其中信達(dá)生物、君實(shí)生物已提交上市申請(qǐng)，另有5個(gè)申請(qǐng)正在審評(píng)中。

每個(gè)藥物公司都希望開發(fā)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“新版本”，并在盡可能多的癌種上進(jìn)行試驗(yàn)，初創(chuàng)公司更是用成倍于大公司的力氣在推進(jìn)項(xiàng)目。然而，無論國(guó)內(nèi)外，許多進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物都非常相似。

半年多前，紐約時(shí)報(bào)撰文《美國(guó)癌癥僵局：太多的藥物試驗(yàn)，太少的患者》，指出了目前這一領(lǐng)域研發(fā)火熱背后的隱憂。

文章中，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）腫瘤學(xué)中心主任Richard Pazdur博士指出，抗PD-1的免疫治療藥物已被批準(zhǔn)用于治療肺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌和霍奇金病。然而，許多制藥公司希望擁有自己的抗PD-1產(chǎn)品，而不愿依賴競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的抗PD-1藥物與自己的藥物進(jìn)行組合，因此，很多類似的試驗(yàn)、設(shè)計(jì)正在全面拉開大幕。

“我們地球到底需要多少PD-1抗體？”默沙東公司高級(jí)副總裁Roy Baynes博士問道。默沙東公司在2014年獲得了其首例PD-1藥物的批準(zhǔn)。

長(zhǎng)期關(guān)注新藥和仿制藥研發(fā)的謝雨禮博士分析，上述矛盾凸顯了兩大問題：一方面，目前重復(fù)研究過多；另一方面，人們對(duì)免疫療法的理解跟不上臨床試驗(yàn)的發(fā)展速度，包含各種藥物聯(lián)用的臨床設(shè)計(jì)比較盲目，還可能占用太多研發(fā)資源。長(zhǎng)期來看，各種療效類似的藥物上市，特別是昂貴藥物的組合，恐會(huì)加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

據(jù)基石藥業(yè)首席醫(yī)學(xué)官、臨床研發(fā)高級(jí)副總裁楊建新介紹，他們的抗PD-L1產(chǎn)品一期臨床基本結(jié)束，馬上將進(jìn)入二期臨床了。在澳大利亞的抗PD-1、CTLA-4產(chǎn)品一期臨床試驗(yàn)，病人已經(jīng)接受治療，接下來會(huì)有十多個(gè)臨床試驗(yàn)同步開展。

江寧軍也認(rèn)可，同時(shí)推進(jìn)這么多創(chuàng)新產(chǎn)品有很多不確定性，也不排除會(huì)有一定風(fēng)險(xiǎn)。但“一些中國(guó)特色的高發(fā)疾病，如食管癌、胃癌，國(guó)外不會(huì)主動(dòng)做這些臨床試驗(yàn)，總得有人去承擔(dān)這份風(fēng)險(xiǎn)”。說完，在場(chǎng)的幾個(gè)高管也都默默點(diǎn)頭。

腫瘤免疫藥物發(fā)展的瓶頸在于，盡管對(duì)多種類型的腫瘤都有效，一些人身上還出現(xiàn)了不可思議的治愈效果，但對(duì)同一種癌癥，只有一些人奏效，而另一些人無效。因此，科學(xué)家希望通過組合療法提高應(yīng)答率，這在一些癌種上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。“比如在非小細(xì)胞肺癌治療方面，相比傳統(tǒng)化療，抗PD-1藥物和傳統(tǒng)化療的聯(lián)合已將患者無疾病進(jìn)展生存期翻了一倍?！睏罱ㄐ屡e例。

有臨床醫(yī)生在擔(dān)心，“這么多臨床試驗(yàn)都在開展，安全性有保障嗎？聯(lián)合療法會(huì)讓藥物副作用更大嗎？”

“這是很好的問題。”江寧軍說，“對(duì)腫瘤免疫藥物聯(lián)合治療來說，如何聯(lián)合、什么時(shí)間聯(lián)合、如何減少聯(lián)合的副作用、如何探索最有效的人群都需要在臨床試驗(yàn)中不斷摸索。”

在他來看，這恰恰是其團(tuán)隊(duì)的優(yōu)勢(shì)所在——中國(guó)新藥研發(fā)企業(yè)很多高管都是化工背景出身，他們清一色的高管均在大型臨床試驗(yàn)中摸爬滾打過多年，對(duì)困難的預(yù)估和解決能力是很多競(jìng)爭(zhēng)者不具備的。

不確定性仍然很大。就在不久前，美國(guó)生物制藥公司Incyte宣布，其旗下IDO抑制劑Epacadostat與默克已經(jīng)上市的PD-1抑制劑藥物Keytruda（Pembrolizumab）聯(lián)合治療晚期黑色素的方案因?yàn)樾Чy如人意而被叫停。由于這是目前在研眾多腫瘤免疫聯(lián)用方案中第一個(gè)出臨床三期結(jié)果的，這一消息在整個(gè)新藥研發(fā)界引發(fā)巨大震動(dòng)——人們開始懷疑PD-1/L1藥物聯(lián)合療法是否真的更好。

楊建新不認(rèn)為這代表這類聯(lián)合療法的失敗，他列舉了公司降低風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)際做法：“只選擇已經(jīng)到了臨床試驗(yàn)中后期、安全有效性比較確定，且與同類最優(yōu)產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)合；同時(shí)確保自己的骨干產(chǎn)品是best in class”（同類最佳）；試驗(yàn)、篩選合作項(xiàng)目要慎之又慎……”

“從某種程度上說，這些早期臨床研究項(xiàng)目給了我們很多經(jīng)驗(yàn)和啟發(fā)，避免我們走彎路。”江寧軍說。

但他也指出，中國(guó)的臨床試驗(yàn)起步晚、早期臨床和大型臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)較為薄弱，臨床研究已經(jīng)成為中國(guó)新藥研發(fā)的最大瓶頸?！拔覀兊尼t(yī)院、醫(yī)生準(zhǔn)備好了嗎？我們的臨床試驗(yàn)基地?cái)?shù)量足夠多了嗎？我們的CRO（外包團(tuán)隊(duì)）能力過硬了嗎？”不久前的一次講課中，他還曾批評(píng)，很多臨床研究忽視病人感受和臨床價(jià)值，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和指標(biāo)是從研發(fā)者本身，甚至僅僅是為了得到“陽性”（正向）結(jié)果出發(fā)的。

幾個(gè)月前，國(guó)內(nèi)首家申請(qǐng)上市的國(guó)產(chǎn)PD-L公司主動(dòng)撤回申請(qǐng)的舉動(dòng)引起業(yè)界一陣質(zhì)疑。從流程上看，該產(chǎn)品從提交臨床申請(qǐng)到提交上市申請(qǐng)一共花了23個(gè)月，接近2年，而一般而言中國(guó)創(chuàng)新藥從遞交臨床申報(bào)材料到拿到許可證只需18個(gè)月。業(yè)內(nèi)人士分析，最主要的原因是PD-1/PD-L1是新型生物藥，算史無前例，監(jiān)管部門自然會(huì)更加審慎嚴(yán)格。

2018年2月8日，國(guó)家藥品審評(píng)中心正式發(fā)布了《抗PD1/PD-L1單抗品種申報(bào)上市的資料數(shù)據(jù)基本要求》，文中提到，“目前全球范圍內(nèi)已有5個(gè)抗PD1/PD-L1藥物上市。中國(guó)已有16個(gè)同類產(chǎn)品獲得臨床批件，并在不同瘤種中開展臨床試驗(yàn)。但截至目前，我國(guó)尚未有抗PD-1或PD-L1單抗藥物獲批上市?！?/p>

業(yè)內(nèi)人士預(yù)判，國(guó)內(nèi)第一個(gè)PD-1/L1抗體將有很大概率在今年內(nèi)獲批?；帢I(yè)也表示，他們的PD-L1或在2020年申報(bào)上市。隨著PD-1/L1抗體藥物陸續(xù)上市，以其為核心的組合療法也將大量展開，2019年-2020年或?qū)⒊蔀槟[瘤組合療法的井噴年。

“藥物研發(fā)的創(chuàng)新不僅需要根據(jù)流行病學(xué)和患者市場(chǎng)需求有目的探索，還需要謙卑的姿態(tài)回歸科學(xué)研究，聆聽患者訴求?！苯瓕庈娤Ｍ?，能將自己國(guó)內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)為中國(guó)新藥研發(fā)做一些貢獻(xiàn)，早日帶給中國(guó)患者更好的藥物。