陳耔辰 張玉忠 徐勇,2 馬偉軍 成穎 張滟 王軍利陳彥飛 谷冬華 許珉 張青

Starr[1]1996年報(bào)告了一種以ABR缺失或嚴(yán)重異常、OAE正常為特征的疾病，并首次命名為“聽神經(jīng)病(auditory neuropathy, AN)”，定義為第Ⅷ顱神經(jīng)的聽支自耳蝸至進(jìn)入腦干之前的蝸神經(jīng)受損而出現(xiàn)的以感音神經(jīng)性聾為臨床癥狀的一組病癥，被認(rèn)為是一種內(nèi)毛細(xì)胞和聽神經(jīng)突觸和/或聽神經(jīng)本身功能不良所致的聽力障礙。繼Starr之后國內(nèi)外學(xué)者相繼開始關(guān)注并報(bào)道這類疾病，發(fā)現(xiàn)AN患者在蝸神經(jīng)受損的同時(shí)，前庭系統(tǒng)也常常受到影響。Kaga[2]與Sheyholeslami[3]發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)病患者，前庭雙溫試驗(yàn)(caloric test)和頸肌前庭誘發(fā)肌源性電位(cervical vestibular evoked myogenic potential，cVEMP)檢查結(jié)果異常，建議對此病用“耳蝸神經(jīng)病(cochlear neuropathy)”來專門命名以示區(qū)別。Fujikawa[4]對AN伴前庭神經(jīng)機(jī)能異常的病例則提出了前庭神經(jīng)病(vestibular neuropathy，VN)的概念。國內(nèi)王錦玲[5]與吳子明[6]等也有類似的病例報(bào)道。但是以往有關(guān)AN的前庭功能研究一般只涉及cVEMP和雙溫試驗(yàn)，包括眼肌前庭誘發(fā)肌源性電位(ocular vestibular evoked myogenic potential，oVEMP)的研究報(bào)告不多。為進(jìn)一步探討AN患者的前庭功能狀況，本研究對AN患者進(jìn)行oVEMP、cVEMP和雙溫試驗(yàn)檢測，現(xiàn)將結(jié)果分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 以2013年1月至2016年12月間經(jīng)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科確診的10例(20耳)AN患者(聽神經(jīng)病組)為研究對象，其中男4例，女6例；年齡5～47歲，平均28.1±12.1歲；病程1個(gè)月～10年，平均5.16年。均表現(xiàn)為聽力下降、辨音不清，接聽電話或嘈雜環(huán)境中尤為明顯，其中伴耳鳴1例，除1例伴偶爾頭暈外余皆無頭暈、眩暈、走路不穩(wěn)等前庭功能受損癥狀。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ABR缺失或嚴(yán)重異常而DPOAE、TEOAE和/或微音電位(CM)正常；②言語識(shí)別率不成比例地差于純音聽閾；③純音聽閾(PTA)表現(xiàn)為雙耳對稱或基本對稱的低頻為主的感音性聽力下降，常呈上升型聽力圖；④鐙骨肌反射消失或閾值升高，OAE對側(cè)聲抑制消失[7]；⑤排除其他耳部疾患及可能影響聽力的全身疾病，如：耵聹栓塞、中耳炎、噪聲性聾、內(nèi)耳畸形、聽神經(jīng)瘤、耳毒性藥物中毒、橋小腦占位和糖尿病、高血壓、慢性腎炎等。

正常對照組：選取性別及年齡與AN組相匹配的50例(100耳)正常人作為對照組，其中男23例，女27例，平均30.1±12.5歲，對照組性別、年齡與病例組均具有可比性(表1)。

表1 兩組性別、年齡分布(例)

1.2前庭功能檢測方法 兩組對象均行cVEMP和oVEMP檢測,AN組中8例患者進(jìn)行前庭雙溫試驗(yàn)。

1.2.1cVEMP和oVEMP測試 采用丹麥耳聽美全功能聽覺誘發(fā)電位分析儀(ICS ChartrEP型)，插入式耳機(jī)給聲，刺激聲為500 Hz短純音，上升/下降時(shí)間1 ms，平臺(tái)期2 ms，刺激頻率每秒3次，累計(jì)疊加次數(shù)100次。受試者均采用仰臥位，清潔局部皮膚后安放電極，極間電阻小于5 kΩ。oVEMP測試[8]時(shí)，記錄電極安放在雙眼眶下緣中點(diǎn)下方約1 cm處，其下1.5～2.0 cm處接參考電極，囑受試者聽到聲刺激信號后眼球向上凝視視野上方約30°的標(biāo)記物，聲音停止后眼球復(fù)位。cVEMP測試參照Sheykholeslaim的檢測方法[9]，記錄電極安放在雙側(cè)胸鎖乳突肌中段，參考電極安放在胸骨柄兩側(cè)，要求受試者聽到聲刺激信號后抬頭約30°，使胸鎖乳突肌保持緊張狀態(tài)，聲音停止后頭部復(fù)位。測試從131 dB SPL強(qiáng)度開始，引出典型的oVEMP/cVEMP波形后，以5 dB逐漸遞減，直至不能引出可識(shí)別的波形。

1.2.2前庭雙溫試驗(yàn) 測試儀器為丹麥爾聽美查特眼震視圖/眼震電圖分析儀(Chartr 200VNG/ENG)，受試者仰臥頭前傾30°，使水平半規(guī)管處于垂直位；先用冷空氣(24 ℃)后用熱空氣(50 ℃)分別測試雙耳，共灌注4次，采用紅外眼震記錄儀記錄并分析眼震；按Jongkee公式計(jì)算一側(cè)半規(guī)管輕癱(canal paralysis，CP)，CP=[(RW+RC)-(LW+LC)]÷(RW+RC+LW+LC)×100%，其中R、L分別為右、左側(cè)，W、C為熱、冷氣，并計(jì)算刺激的慢向角速度(slow phase velocity, SPV)值；結(jié)果分析：CP值>25%被認(rèn)定為單側(cè)半規(guī)管功能減弱，雙側(cè)半規(guī)管功能減弱為左、右耳在冷灌注或熱灌注中總反應(yīng)均<12°/s,即RC+RW<12°/s且LC+LW<12°/s(此時(shí)RC、RW、LC、LW的SPV均取絕對值)[10]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料若符合正態(tài)分布且方差齊則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布或方差不齊則采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。引出率比較實(shí)用fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

AN組cVEMP引出率25.0%(5/20),oVEMP引出率35.0%(7/20)，均低于對照組(分別為97.0%(97/100)和93.0%(93/100)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。AN組與對照組cVEMP、oVEMP測試結(jié)果見表2，可見AN組oVEMP振幅低于對照組(P<0.01)，閾值高于對照組(P<0.05)，P1潛伏期、N1潛伏期均較對照組延長(P<0.05)；與對照組結(jié)果均值±1.96標(biāo)準(zhǔn)差相比，AN組中oVEMP閾值升高(4耳)與波形消失共計(jì)17耳，異常率85.0%(17/20)。AN組cVEMP振幅低于對照組(P<0.01)，N1-P1波間期較對照組縮短(P<0.05)，其中閾值升高1耳，P1潛伏期延長1耳，聯(lián)合波形消失耳共17耳，異常率85.0%(17/20)。AN組中8例行前庭雙溫試驗(yàn)，5例為單側(cè)半規(guī)管功能減弱(CP>25%)，異常率為62.50%(5/8)。

圖1為典型病例的聽力及前庭功能檢查結(jié)果，患者為女性，36歲，聽力下降20年，不伴耳鳴、耳悶脹感，10年前開始出現(xiàn)偶爾頭暈，無眩暈、走路不穩(wěn)等其他前庭功能障礙表現(xiàn)。聽力檢查示低頻為主的雙耳感音性聽力損失，DPOAE雙耳都可引出，ABR雙耳反應(yīng)消失，cVEMP和oVEMP皆未引出，雙溫試驗(yàn)示右耳半規(guī)管輕癱(CP：60%)。

表2 AN組和對照組oVEMP、cVEMP檢測結(jié)果比較

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01

3 討論

一般認(rèn)為，cVEMP來源于球囊，經(jīng)前庭下神經(jīng)傳入，反映同側(cè)前庭下成分(inferior vestibular components)的機(jī)能狀態(tài)[9,11,12]；oVEMP來源橢圓囊，經(jīng)前庭上神經(jīng)傳入，反映對側(cè)前庭上成分(superior vestibular components)的機(jī)能狀態(tài)[13,14]。以往文獻(xiàn)中經(jīng)常把oVEMP和cVEMP合稱為前庭誘發(fā)肌源性電位(vestibular evoked myogenic potentials，VEMPs)。

1996年Starr等[1]報(bào)道的10例AN患者中3例有水平凝視眼震，2例雙溫試驗(yàn)異常，這5例患者表現(xiàn)出的外周癥狀被認(rèn)為是前庭功能障礙所致；同年，Kaga[2]也報(bào)道了2例既有聽力異常又有前庭癥狀及雙溫試驗(yàn)異常的AN患者，Kaga認(rèn)為其病變部位為第Ⅷ對顱神經(jīng)(包括耳蝸神經(jīng)和前庭神經(jīng))；2009年Kaga等再次報(bào)道了8例AN患者，其中5例雙溫試驗(yàn)和cVEMP都未引出，另外3例前庭功能檢測正常；因此他們認(rèn)為前5例應(yīng)該被命名為“聽覺前庭神經(jīng)病(auditory-vestibular neuropathy)”，而后3例則是單純的“聽神經(jīng)病(auditory never disease)”。此后Sheyholeslami和Fujikawa均報(bào)告了類似的現(xiàn)象，后者更將AN伴有前庭功能障礙稱為前庭神經(jīng)病(vestibular neuropathy，VN)[3,4]。本研究中，AN組VEMPs的引出率明顯低于正常人(P<0.01)，與既往研究一致，這也進(jìn)一步證明了AN患者在蝸神經(jīng)受損的同時(shí)常常伴有前庭機(jī)能損傷。王錦玲等[5]觀察的70例(139耳)AN患者中cVEMP異常率為72.7%，雙溫試驗(yàn)異常者占23.7%，雙溫試驗(yàn)與cVEMP異常的一致性為21.6%，認(rèn)為AN患者cVEMP的異常率大于雙溫試驗(yàn)，并且AN伴發(fā)前庭下神經(jīng)病變較前庭上神經(jīng)損害常見。本研究中，AN組oVEMP異常率85%(17/20)，cVEMP異常率85%(17/20),提示AN患者前庭上、下神經(jīng)均有神經(jīng)機(jī)能受損的可能，這一結(jié)果與以往研究不同的原因可能與受檢人群不同、檢查方法的敏感程度不同有關(guān)。

既往關(guān)于以聽力異常表現(xiàn)為主的第Ⅷ顱神經(jīng)聽支的病損部位研究較多，包括內(nèi)毛細(xì)胞、內(nèi)毛細(xì)胞與樹突的突觸、聽覺初級神經(jīng)、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、耳蝸神經(jīng)、第Ⅷ顱神經(jīng)或以上各個(gè)部位的結(jié)合和腦干聽覺徑路的病變等[15,16]，其中支持病變原因最多的為神經(jīng)脫髓鞘改變和神經(jīng)元放電的非同步化[17～20]；而前庭功能低下在AN患者確診后的前庭功能相關(guān)檢查時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，大多患者就診時(shí)并無頭暈、眩暈、走路不穩(wěn)等前庭功能障礙的表現(xiàn)。Fujikawa[4]發(fā)現(xiàn)9例前庭功能異?；颊叩钠骄挲g為35.6歲，比前庭功能正常者(17.8歲)大，提出AN患者出現(xiàn)前庭功能異常的時(shí)間可能與病程有關(guān)。也有學(xué)者指出，由于各種機(jī)制代償彌補(bǔ)雙側(cè)的前庭功能病變，發(fā)展緩慢，故多數(shù)患者臨床可能沒有明顯表現(xiàn)[5,21]。前庭神經(jīng)病作為聽神經(jīng)病伴發(fā)的外周神經(jīng)病變，可能為第Ⅷ顱神經(jīng)的病變之一，也可為外周性或遺傳性神經(jīng)病的并發(fā)癥。王錦玲等[5]提出AN患者的前庭功能受損可用耳蝸神經(jīng)纖維與前庭神經(jīng)元之間的聯(lián)系來解釋，前庭下神經(jīng)與耳蝸神經(jīng)的走形解剖關(guān)系密切，前庭下神經(jīng)支配的球囊耳石終器與耳蝸神經(jīng)有少部分吻合，并提出VEMPs波形的延長可能與神經(jīng)脫髓鞘有關(guān)。Sazgar等[22]推測AN患者的前庭功能受損與前庭毛細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)與耳蝸相似及前庭終末器官的供血與耳蝸相同有關(guān)。Murofushi等[23]推測cVEMP波形中延長的p13(同本文的P1)可能提示了迷路后病變，病變部位可能位為前庭脊髓通路，而非耳石器。Starr等[24]對AN患者死后的尸體進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)其前庭器官的感覺上皮是正常的，而前庭神經(jīng)出現(xiàn)脫髓鞘和軸突的退行性病變，故推測AN伴有的前庭功能異常不是終末耳石器的損害，而是前庭神經(jīng)的損傷。關(guān)于各項(xiàng)外周前庭功能的檢測中，各檢查反映前庭神經(jīng)及其終器不同部位的功能狀態(tài)，并不能明確的指出病變部位，即使聯(lián)合氣導(dǎo)cVEMP、oVEMP及雙溫試驗(yàn)亦是如此；但隨著VEMPs的不斷發(fā)展，在不久的將來，將氣導(dǎo)VEMPs聯(lián)合骨導(dǎo)和直流電刺激VEMPs檢查，將有可能對前庭功能的病變部位(神經(jīng)通路還是終末耳石器)做出更準(zhǔn)確的判斷。

本研究中AN組oVEMP引出的7耳和cVEMP引出的5耳分別與正常人oVEMP、cVEMP比較，可見AN組oVEMP的閾值升高，P1潛伏期、N1潛伏期延長(P<0.05)，振幅降低(P<0.01)；cVEMP的N1-P1波間期縮短(P<0.05)、振幅降低(P<0.01)，提示盡管某些AN患者可以引出VEMPs波形，但異常率仍然很高。Masuda等[25]對3例聽神經(jīng)病患者進(jìn)行10年的追蹤發(fā)現(xiàn)，隨著病程延長，患者前庭系統(tǒng)相關(guān)檢查，如：雙溫試驗(yàn)、旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)和cVEMP正常率有不同程度的下降?？梢?，隨著年齡增長和病程延長，AN患者的聽力和前庭系統(tǒng)功能異常都可能逐漸加重，VEMPs檢測表現(xiàn)為閾值增高，振幅降低，潛伏期延長，乃至消失[5,25,26]。這可能與毛細(xì)胞退化、螺旋神經(jīng)節(jié)數(shù)量減少和耳石器機(jī)能退化有關(guān)。

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