戴厚德 熊永生，2 蔡國(guó)恩 林志榕 葉欽勇*

1(中國(guó)科學(xué)院海西研究院泉州裝備制造研究所(中國(guó)科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所)，福建 泉州 362200)2(中北大學(xué)計(jì)算機(jī)與控制工程學(xué)院，太原 030051)3(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福州 350001)

引言

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，震顫、緩慢運(yùn)動(dòng)、肌肉僵直、姿勢(shì)步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以上人群的帕金森發(fā)病率是1%～2%，全球現(xiàn)有患者400萬以上，其中一半分布在中國(guó)；PD患者數(shù)目將隨著人口老齡化進(jìn)程而急劇增加[3]。目前已經(jīng)有越來越多的PD治療手段，但是尚無治愈的方法；并且經(jīng)過一段時(shí)間治療后，會(huì)逐漸出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等并發(fā)癥，所以需要長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)癥狀監(jiān)測(cè)[4]。目前，PD癥狀的嚴(yán)重程度及其治療效果主要由神經(jīng)科醫(yī)生參照PD綜合評(píng)分量表(UPDRS)等評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，根據(jù)電生理以及影像檢查手段或者憑經(jīng)驗(yàn)和感覺進(jìn)行診斷[7]。這要求評(píng)價(jià)人員具有較高的專業(yè)技能，不同評(píng)價(jià)者的評(píng)價(jià)結(jié)果也具有個(gè)體差異性。典型地，由于沒有持久有效監(jiān)測(cè)藥效的手段，在藥物治療中對(duì)病人的用藥劑量大多依據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷；癥狀嚴(yán)重的病人在深腦刺激手術(shù)(DBS)中刺激電極放置點(diǎn)和刺激參數(shù)的選取至關(guān)重要，由于術(shù)中磁共振成像技術(shù)(iMRI)尚未廣泛應(yīng)用，這就需要醫(yī)生在手術(shù)過程中在目標(biāo)區(qū)域?qū)?個(gè)以上目標(biāo)點(diǎn)逐點(diǎn)進(jìn)行電極植入測(cè)試，通過記錄神經(jīng)核團(tuán)放電特征參數(shù)的微電極記錄技術(shù)(MER)和對(duì)病人運(yùn)動(dòng)癥狀經(jīng)驗(yàn)性直接觀察相結(jié)合的方法進(jìn)行對(duì)比判斷，進(jìn)而選取相對(duì)最佳的刺激靶點(diǎn)和參數(shù)，這也是DBS手術(shù)過程需要長(zhǎng)達(dá)4～6 h的主要原因[8-9]。所以，PD運(yùn)動(dòng)癥狀的量化評(píng)估至今是PD治療中的一個(gè)難題[10]。隨著基于微機(jī)電系統(tǒng)(micro-electro-mechanical systems，MEMS)慣性傳感技術(shù)為主的運(yùn)動(dòng)傳感器的發(fā)展[11]，國(guó)內(nèi)外研究者利用可穿戴式傳感裝置來客觀定量地評(píng)估PD運(yùn)動(dòng)癥狀，這是實(shí)現(xiàn)PD的早期發(fā)現(xiàn)、病情診斷和療效反饋的有效輔助性工具。下面介紹和討論用于PD運(yùn)動(dòng)癥狀量化評(píng)估的可穿戴式裝置及其臨床試驗(yàn)等方面的研究進(jìn)展。

1 MEMS運(yùn)動(dòng)傳感器技術(shù)及可穿戴式系統(tǒng)

國(guó)內(nèi)外的科研人員已經(jīng)基于傳感器和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)來量化評(píng)價(jià)PD運(yùn)動(dòng)癥狀?；颊咝枰菔疽?guī)定的若干動(dòng)作，通過慣性傳感器、肌電傳感器、電磁傳感器或光學(xué)傳感器等進(jìn)行病人特定部位的運(yùn)動(dòng)跟蹤，通過對(duì)傳感器數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得到PD運(yùn)動(dòng)癥狀量化評(píng)估值。

隨著MEMS慣性感測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，具有微型化、低功耗和內(nèi)嵌信號(hào)處理算法的MEMS運(yùn)動(dòng)傳感器(包括磁力計(jì)、加速度計(jì)和陀螺儀及其組合)應(yīng)用于消費(fèi)電子和醫(yī)療電子中，測(cè)量加速度、傾斜、沖擊、振動(dòng)、旋轉(zhuǎn)等多自由度的線性和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。標(biāo)志性的是2006年任天堂公司的游戲機(jī)Wii最先廣泛采用MEMS加速度計(jì)，蘋果公司于2010年推出6軸慣性測(cè)量單元(IMU，3軸陀螺儀和3軸加速度計(jì)組合)的iPad和iPhone，以及各個(gè)廠家于2013年開始推出的嵌入9軸航姿參考系統(tǒng)(AHRS)的各種智能手環(huán)和手表。與此同時(shí)，MEMS慣性感測(cè)技術(shù)在PD運(yùn)動(dòng)癥狀的量化評(píng)估方面占據(jù)主導(dǎo)地位[11]。

如圖1所示，第一個(gè)廣泛應(yīng)用的PD運(yùn)動(dòng)癥狀監(jiān)測(cè)商用產(chǎn)品主要是美國(guó)大湖公司(Great Lakes Neurotechnologies, GLN)的Kinesia系列產(chǎn)品，該產(chǎn)品獲得美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)資助，并且已經(jīng)通過美國(guó)食品藥品監(jiān)管局(FDA)的批準(zhǔn)上市銷售[12]。該系統(tǒng)基于病人佩戴的MEMS 傳感器模塊，并通過運(yùn)行于平板電腦或手機(jī)的軟件來監(jiān)測(cè)帕金森病震顫和緩慢運(yùn)動(dòng)的嚴(yán)重程度。自2008年以來，美國(guó)大湖公司在Parkinsonism & Related Disorders和Movement Disorders等期刊發(fā)表了20余篇期刊論文。該系列產(chǎn)品的缺點(diǎn)是沒有肌肉僵直和姿態(tài)步態(tài)障礙的測(cè)量功能，并且每次測(cè)量結(jié)束需要人工在測(cè)量系統(tǒng)用戶界面點(diǎn)擊是否接受測(cè)量結(jié)果[13]。

圖1 美國(guó)大湖公司的Kinesia系列產(chǎn)品[13]

如圖2、3所示，自2010年開始，慕尼黑工業(yè)大學(xué)Tim Lueth教授團(tuán)隊(duì)(Niazmand、Dai、Zhao和Coy等)[14-24]開發(fā)了集成震顫、緩慢運(yùn)動(dòng)和肌肉僵直量化評(píng)估的可穿戴式系統(tǒng)，并被集成于德國(guó)Inomed GmbH公司的DBS手術(shù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)最佳的電極靶點(diǎn)選取和最優(yōu)化的刺激參數(shù)調(diào)整。該系統(tǒng)基于MEMS IMU和壓力傳感器，實(shí)現(xiàn)了在DBS手術(shù)中對(duì)肌肉僵直的實(shí)時(shí)量化檢測(cè)。此外，帕金森步態(tài)凍結(jié)檢測(cè)與評(píng)估系統(tǒng)可以通過MEMS加速度計(jì)，檢測(cè)步態(tài)凍結(jié)并進(jìn)行離線分析[21,24]。

圖2 慕尼黑工業(yè)大學(xué)Lueth教授團(tuán)隊(duì)和Inomed公司共同開發(fā)的帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀量化檢測(cè)系統(tǒng)[22]

圖3 慕尼黑工業(yè)大學(xué)Lueth教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的帕金森步態(tài)凍結(jié)檢測(cè)與評(píng)估系統(tǒng)[24]

美國(guó)英特爾公司正在與非營(yíng)利組織Michael J. Fox Foundation (MJFF) 合作，進(jìn)行基于云平臺(tái)的帕金森病人運(yùn)動(dòng)癥狀測(cè)量模式的研究?；颊呃弥悄苁謾C(jī)內(nèi)部的運(yùn)動(dòng)傳感器監(jiān)測(cè)自身的運(yùn)動(dòng)信息并上傳到云平臺(tái)，然后研究人員對(duì)收集到的信息進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析[25]。蘋果公司和谷歌公司也在進(jìn)行基于可穿戴設(shè)備的類似大數(shù)據(jù)分析，其中首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等國(guó)內(nèi)外多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與了基于蘋果公司可穿戴產(chǎn)品的PD運(yùn)動(dòng)癥狀量化評(píng)估研究[26]。

雖然國(guó)內(nèi)在用于運(yùn)動(dòng)檢測(cè)的智能手環(huán)等可穿戴式裝置的研發(fā)和生產(chǎn)方面處于世界領(lǐng)先地位，但用于帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀定量評(píng)估專用裝置的應(yīng)用較少，其中中科院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所王守巖教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)出定量評(píng)估帕金森震顫的智能手環(huán)，并正在進(jìn)一步批量化生產(chǎn)[27]。

在科研方面，用于PD運(yùn)動(dòng)癥狀量化評(píng)估的系統(tǒng)主要有：Salarian等基于多個(gè)陀螺儀傳感器的PD震顫、緩慢運(yùn)動(dòng)的無線分析評(píng)估系統(tǒng)，具有小巧輕便和長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)[28]；Cole等基于加速度計(jì)和肌電傳感器的PD震顫和異動(dòng)癥的量化評(píng)估系統(tǒng)，該系統(tǒng)運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，提高了評(píng)估的準(zhǔn)確性[29]；Patrick等基于陀螺儀、壓力傳感器的PD肌肉僵直測(cè)量評(píng)估系統(tǒng)，得出肘部和手腕的機(jī)械阻抗與UPDRS評(píng)分，有著較好的相關(guān)性[30]；Salarian等基于四肢的多個(gè)陀螺儀的PD步態(tài)障礙監(jiān)測(cè)分析系統(tǒng)，得到了多個(gè)相關(guān)性較高的量化參數(shù)，具有一定的可行性[31]。

由于帕金森4個(gè)運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度具有較大的波動(dòng)性，且在長(zhǎng)期藥物治療下會(huì)表現(xiàn)出異動(dòng)癥和開關(guān)效應(yīng)等副作用，所以現(xiàn)有的帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀量化評(píng)估系統(tǒng)還不能廣泛地應(yīng)用于臨床[32]。這些量化檢測(cè)系統(tǒng)存在的主要問題是：在單個(gè)裝置上面，如何準(zhǔn)確、穩(wěn)定和實(shí)時(shí)地檢測(cè)所有的帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀。下面將詳細(xì)介紹各個(gè)運(yùn)動(dòng)癥狀的檢測(cè)方法及現(xiàn)有系統(tǒng)達(dá)到的準(zhǔn)確度，包括基于MEMS運(yùn)動(dòng)傳感器技術(shù)的量化檢測(cè)方法及其與神經(jīng)科醫(yī)生依據(jù)UPDRS量表的臨床判斷的相關(guān)性。

2 基于運(yùn)動(dòng)傳感技術(shù)的帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估方法

帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀量化評(píng)估系統(tǒng)的算法實(shí)現(xiàn)為基于運(yùn)動(dòng)傳感器信息進(jìn)行運(yùn)動(dòng)跟蹤和統(tǒng)計(jì)分析，各主要癥狀對(duì)應(yīng)的參數(shù)和計(jì)算方法如表1所示。

表1 帕金森病人運(yùn)動(dòng)癥狀量化評(píng)估方法

帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀量化評(píng)估系統(tǒng)依賴于運(yùn)動(dòng)跟蹤精度和臨床實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析。由表1可知，每個(gè)運(yùn)動(dòng)癥狀的參數(shù)和計(jì)算方法有著顯著的差異性，故下面按照各個(gè)運(yùn)動(dòng)癥狀及其并發(fā)癥特性與量化評(píng)估方法展開討論。

2.1 PD震顫的量化評(píng)估

德國(guó)弗萊堡大學(xué)的Timmer教授研究表明，PD震顫表現(xiàn)為非嚴(yán)格周期性的二階非線性隨機(jī)振動(dòng)[33]；美國(guó)南伊利諾伊大學(xué)Elble和哥倫比亞大學(xué)、梅奧醫(yī)學(xué)中心、休斯頓Methodist醫(yī)院以及德國(guó)基爾大學(xué)合作開展的928例PD樣本研究表明，震顫患者的手部震顫幅度與5點(diǎn)式PD震顫臨床檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)成對(duì)數(shù)關(guān)系[34]，之后許多研究者在此基礎(chǔ)上建立了量化評(píng)估模型。大湖公司Giuffrida等對(duì)基于IMU信號(hào)的20例PD患者指尖震顫數(shù)據(jù)進(jìn)行頻譜分析，發(fā)現(xiàn)傳感器信號(hào)主頻率點(diǎn)附近功率譜分布和神經(jīng)科專家對(duì)震顫的嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)(UPDRS評(píng)分)表現(xiàn)為高度相關(guān)性(靜止性和姿態(tài)性震顫決定系數(shù)r2分別為0.89和0.90),可以作為震顫的量化參數(shù)[35]；動(dòng)作性震顫的信號(hào)分析受到病人自身動(dòng)作信號(hào)的影響，運(yùn)動(dòng)傳感器時(shí)域信號(hào)的均方根與醫(yī)生評(píng)價(jià)得到UPDRS參數(shù)的決定系數(shù)r2=0.69。Daneault 等對(duì)16例PD患者放置于上肢的手機(jī)內(nèi)加速度計(jì)信號(hào)進(jìn)行譜分析，得到的靜止性和姿態(tài)性震顫決定系數(shù)r2分別為0.58和0.72[36]。類似的，Kostikis等通過智能手機(jī)內(nèi)部的運(yùn)動(dòng)傳感器進(jìn)行基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的PD震顫分析，25例患者的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該算法的診斷敏感性和特異性可以達(dá)到82%和90%，但是該方法還無法判斷出病人的震顫嚴(yán)重等級(jí)[37]。Cole等用三軸加速度計(jì)和表面肌電傳感器采集8例PD患者的震顫數(shù)據(jù)，通過動(dòng)態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、動(dòng)態(tài)支持向量機(jī)、隱馬爾可夫模型3種機(jī)器學(xué)習(xí)方法分別對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類對(duì)比，得到震顫嚴(yán)重程度(輕度、中度、重度)分類的結(jié)果準(zhǔn)確率都大于95%，相比于傳統(tǒng)的頻譜分析、回歸分析方法在精度上有一定的提升[29]。

中科院蘇州醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所王守巖教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的智能手環(huán)可以獲得PD患者的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)信號(hào)，經(jīng)過頻譜分析得到患者手部震顫頻率和幅度，再與預(yù)先設(shè)定的病情表進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)估其病情的嚴(yán)重程度[27]。南京理工大學(xué)郄劍文等利用固定在患者大腿、胸腔和手腕上的3組IMU進(jìn)行基于決策樹特征分類器的震顫分析，30次的試驗(yàn)驗(yàn)證可以達(dá)到86.7%的震顫分類識(shí)別率[38]。中科院海西研究院戴厚德團(tuán)隊(duì)通過MEMS運(yùn)動(dòng)傳感器采集了7例PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)據(jù)，進(jìn)行時(shí)頻分析和回歸建模，然后進(jìn)行穩(wěn)態(tài)分析和頻譜分析，得到的震顫量化評(píng)估結(jié)果和UPDRS評(píng)分具有高度相關(guān)性(r2=0.96)，能夠較好地反映震顫的嚴(yán)重程度[20]。

綜上所述，震顫信號(hào)分析普遍采用功率譜分析方法，目前精度(決定系數(shù)r2)低于0.96，尤其是運(yùn)動(dòng)性震顫的量化檢測(cè)還比較困難(r2<0.7)。

2.2 PD緩慢運(yùn)動(dòng)的量化評(píng)估

臨床上評(píng)估PD緩慢運(yùn)動(dòng)癥狀的測(cè)試動(dòng)作是在固定時(shí)間內(nèi)反復(fù)扣指、手掌張合和擺動(dòng)手掌等。因?yàn)镻D病人執(zhí)行設(shè)定動(dòng)作時(shí)的頻率和幅度的不穩(wěn)定性與其緩慢運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)高度相關(guān)性，通常利用放置在PD病人肢體末端的慣性傳感器來測(cè)量角位移，進(jìn)而分析其幅度和頻率[39-42]。

Espay等對(duì)85例PD患者的研究表明，基于傳感器測(cè)量的PD病人手部動(dòng)作的速度、幅度和節(jié)奏特征與病人的緩慢運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性(r2=0.55)[39]，可以作為病情評(píng)估的參考。大湖公司Heldman等通過放置于腳部的傳感器單元采集了42例PD患者的運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)，再經(jīng)過多元線性回歸分析方法得到腳部緩慢運(yùn)動(dòng)癥狀和醫(yī)生診斷結(jié)果之間的平均決定系數(shù)r2=0.55，平均均方根誤差為0.47[40]；Mentzel等對(duì)70例PD患者數(shù)據(jù)用相似的回歸分析方法，得出了其上肢的緩慢運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度與醫(yī)生評(píng)分的相關(guān)性(r2)為0.67[41]，可以較好地評(píng)估病人的病情。Martinez-Manzanera等利用9軸Shimmer模塊采集了25例PD患者3種動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)，用特征訓(xùn)練過的支持向量機(jī)分類器進(jìn)行分類再和醫(yī)生評(píng)分對(duì)比，實(shí)驗(yàn)得到分類的錯(cuò)誤率分別為15%～16.5%，9.3%～9.8%，18.2%～20.2%，表明機(jī)器學(xué)習(xí)算法的運(yùn)用提高了分類評(píng)估的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，更有助于緩慢運(yùn)動(dòng)癥狀的監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)[42]。

帕金森緩慢運(yùn)動(dòng)的評(píng)估動(dòng)作相對(duì)于震顫更好實(shí)現(xiàn)，但是其精度(r2)低于0.7。

2.3 PD肌肉僵直的量化評(píng)估

肌肉僵直是通過DBS可以明顯改善的一個(gè)癥狀，在調(diào)節(jié)電極刺激參數(shù)時(shí)4個(gè)主要運(yùn)動(dòng)癥狀的改變各不相同，但肌肉僵直癥狀更難于精確測(cè)量[10]，需要使用差分式壓力傳感器或者肌電傳感器配合MEMS運(yùn)動(dòng)傳感器，對(duì)關(guān)節(jié)的外部施力和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)跟蹤，然后通過算法得到肘關(guān)節(jié)或腕關(guān)節(jié)的機(jī)械阻抗及其彈性和黏性分量[43-49]。

Xia[44-45]、Patrick[46]、Fung[47]和Mak[48]等的多個(gè)研究表明，基于運(yùn)動(dòng)傳感器的機(jī)械阻抗測(cè)量和PD肌肉僵直臨床評(píng)估結(jié)果的相關(guān)性(決定系數(shù)r2=0.36～0.74)優(yōu)于基于表面肌電圖的測(cè)量(r2=0.14～0.62)。Park等開展了涉及45例PD患者的研究，發(fā)現(xiàn)從手腕關(guān)節(jié)機(jī)械阻抗測(cè)量中提取的多個(gè)黏彈性特性(最小平方估計(jì)方法求得)和肌肉僵直癥狀臨床評(píng)估的相關(guān)性(r2)介于0.35～0.8之間，其中相關(guān)性最好的是伸展和彎曲動(dòng)作的平均黏性特征，該結(jié)果表明黏性分量可以作為肌肉僵直癥狀量化評(píng)估的主要參數(shù)[49]。

帕金森肌肉僵直量化檢測(cè)的裝置最為復(fù)雜，其精度也不高于0.8。

2.4 PD姿勢(shì)步態(tài)障礙的量化評(píng)估

姿勢(shì)步態(tài)異常通常表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)和凍結(jié)。通過雙腳鞋跟佩戴的兩個(gè)運(yùn)動(dòng)傳感器的組合，可以得到雙腳運(yùn)動(dòng)的三維姿態(tài)角及其運(yùn)動(dòng)角度軌跡；通過步態(tài)頻率和幅度的穩(wěn)定性測(cè)量，可以得到姿勢(shì)步態(tài)異常參數(shù)[50-53]。

Kaminsky等、Hundza等的研究表明，基于運(yùn)動(dòng)傳感器信號(hào)的特征分析，可以檢測(cè)出PD病人步態(tài)不穩(wěn)和步行凍結(jié)[50-51]。Demonceau等通過對(duì)采集的64例PD患者運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，得到步態(tài)特征和醫(yī)生評(píng)分相關(guān)性r約為-0.3，P<0.05，評(píng)估的準(zhǔn)確性還有待提高[52]。如圖3所示，Zhao等通過內(nèi)嵌褲子的多個(gè)加速度計(jì)信號(hào)進(jìn)行頻譜分析，得到步態(tài)凍結(jié)的實(shí)時(shí)信息，并通過激光束引導(dǎo)、肩部的震動(dòng)和聲音提示來輔助病人恢復(fù)正常步態(tài)[21-22]。Nancy等提出一種Q反向傳播時(shí)延神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器來建立分類模型，通過反向傳播訓(xùn)練算法和權(quán)重調(diào)整等處理來分類和預(yù)估PD姿勢(shì)步態(tài)障礙癥狀，93例PD患者和73例健康人的實(shí)驗(yàn)分類結(jié)果的平均準(zhǔn)確率為91%，這種改進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法明顯優(yōu)于其他算法，推動(dòng)了PD步態(tài)障礙量化評(píng)估的進(jìn)展[53]。

2.5 PD癥狀波動(dòng)對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀影響及異動(dòng)癥量化評(píng)估的影響

中晚期帕金森病患者會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，其中癥狀波動(dòng)(motor fluctuation)包括療效減退(wearing-off)和開關(guān)效應(yīng)(ON-OFF phenomenon)[32]。受藥效開關(guān)效應(yīng)、環(huán)境及患者心理等多重因素的影響，通常帕金森病人的癥狀嚴(yán)重程度具有較大的波動(dòng)性，例如即使在數(shù)秒時(shí)間內(nèi)震顫幅度也會(huì)有較大波動(dòng)。所以，對(duì)傳感器信號(hào)進(jìn)行穩(wěn)態(tài)分析就非常重要，癥狀評(píng)估時(shí)應(yīng)記錄已服藥時(shí)間間隔等相關(guān)信息，并去除處于非穩(wěn)態(tài)的運(yùn)動(dòng)癥狀測(cè)量。戴厚德團(tuán)隊(duì)開發(fā)了帕金森癥狀量化評(píng)估系統(tǒng)，通過對(duì)固定時(shí)間長(zhǎng)度內(nèi)的震顫頻率和幅度的穩(wěn)定性進(jìn)行判斷，提高了檢測(cè)數(shù)據(jù)的有效性[18,20,54]，如圖4、5所示。

圖4 中科院海西研究院(福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所)戴厚德團(tuán)隊(duì)開發(fā)的帕金森癥狀量化評(píng)估系統(tǒng)[54]

圖5 某病人的震顫波動(dòng)(UPDRS震顫評(píng)級(jí)： (a)時(shí)域無效，Vt=0.16; (b)頻域無效，Vf=0.69; (c)時(shí)域有效，Vt=0.77; (d)頻域有效，Vf=0.91[20]

異動(dòng)癥信號(hào)類似于動(dòng)作性震顫信號(hào)，表現(xiàn)為周期性振動(dòng)；但是異動(dòng)癥信號(hào)主頻率(0.25～3.25 Hz)遠(yuǎn)低于震顫信號(hào)主頻率(3.5～7.5 Hz)[55]。所以，可以將震顫和異動(dòng)癥的規(guī)范動(dòng)作結(jié)合在一起，通過對(duì)運(yùn)動(dòng)傳感器信號(hào)進(jìn)行帶通濾波，分離出異動(dòng)癥信號(hào)，然后同樣進(jìn)行頻譜分析，就可以得到異動(dòng)癥參數(shù)。

Griffiths等、Pulliam等通過佩戴于PD患者手腕和小腿的運(yùn)動(dòng)傳感器信號(hào)，進(jìn)行頻譜特征分析并建立回歸模型，得到的量化結(jié)果和神經(jīng)科醫(yī)生異動(dòng)癥評(píng)分的相關(guān)性(r2)分別為0.64(35例患者)、0.74(15例患者)，能夠粗略地評(píng)估異動(dòng)癥癥狀[56-57]。Tsipouras等、Lopane等、Ramsperger等采用了機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，對(duì)76例PD患者、34例健康人身體的運(yùn)動(dòng)信號(hào)進(jìn)行特征提取、訓(xùn)練分析，得到的分類精度為93%～96%，可以較好地對(duì)異動(dòng)癥患者進(jìn)行識(shí)別分類，但是還不能準(zhǔn)確地對(duì)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行區(qū)分[58-60]。機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)于異動(dòng)癥的檢測(cè)精度優(yōu)于傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)分析方法，有利于研究者更好地開展異動(dòng)癥的量化評(píng)估研究。

3 結(jié)論及展望

目前，PD運(yùn)動(dòng)癥狀量化檢測(cè)系統(tǒng)普遍處于臨床試驗(yàn)階段，且存在一些亟需解決的問題。首先，大多只針對(duì)單個(gè)或者某些癥狀，其中運(yùn)動(dòng)性震顫、肌肉僵直、姿勢(shì)步態(tài)障礙和異動(dòng)癥的量化評(píng)估研究偏少；其次，用于肌肉僵直量化評(píng)估的可穿戴式裝置機(jī)械機(jī)構(gòu)及其測(cè)量方法還需要進(jìn)一步優(yōu)化；再次，癥狀波動(dòng)對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響考慮得比較少，測(cè)量結(jié)果的穩(wěn)定性和系統(tǒng)的實(shí)用性有待進(jìn)一步提高。

此外，其他關(guān)鍵性非運(yùn)動(dòng)癥狀(如構(gòu)音障礙和睡眠障礙等)檢測(cè)也有必要加入帕金森量化檢測(cè)系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)更加完整和綜合的評(píng)價(jià)。同時(shí)，更多的臨床實(shí)驗(yàn)和進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析，特別是軟測(cè)量技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)及基于云平臺(tái)的大數(shù)據(jù)分析，將極大提高量化診斷的精確性和智能化水平，可以檢測(cè)出不易被人眼觀察到的細(xì)微運(yùn)動(dòng)癥狀變化，這將對(duì)帕金森病患者的病情診斷和療效反饋提供極大的幫助。

[1] Parkinson J. An Essay on the shaking palsy[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2002, 14(14): 223-236.

[2] Jankovic J. Parkinson′s disease: clinical features and diagnosis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008, 79(4): 368-376.

[3] 劉疏影, 陳彪. 帕金森病流行現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志, 2016, 16(2): 98-101.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中國(guó)帕金森病治療指南(第三版)[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2014, 47(6): 428-433.

[5] Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR. Movement disorder society-sponsored revision of the unified Parkinson′s disease rating scale (MDS-UPDRS): Scale presentation and clinimetric testing results[J]. Mov Disord, 2008, 23(15): 2129-2170.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2016, 49(4): 268-271.

[7] Massano J, Bhatia KP. Clinical approach to Parkinson′s disease: features, diagnosis, and principles of management [J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012, 2(6): a008870-a008870.

[8] Okun MS. Deep-brain stimulation for Parkinson′s disease [J]. N Engl J Med, 2013, 368(5): 483-484.

[9] Miocinovic S, Somayajula S, Chitnis S, et al. History, applications, and mechanisms of deep brain stimulation[J]. JAMA Neurol, 2013, 70(2): 163-171.

[10] Pahwa R, Lyons KE. Handbook of Parkinson′s Disease[M]. (Fifth Edition). New York: CRC Press, 2013.

[11] Shaeffer DK. MEMS inertial sensors: A tutorial overview [J]. IEEE Commun Mag, 2013, 51(4): 100-109.

[12] 帕金森病監(jiān)測(cè)儀[J]. 中國(guó)醫(yī)療器械雜志, 2014(3): 189-189.

[13] Kinesia-Great Lakes Neuro Technologies. Objective Parkinson′s assessment: Wearables, ambulatory monitoring, & telemedicine [EB/OL]. http://glneurotech.com/kinesia/.html, 2016-12-01/2017-01-10.

[14] Niazmand K, Tonn K, Kalaras A, et al. Quantitative evaluation of parkinson′s disease using sensor based smart glove[C] // 24th International Symposium on Computer-Based Medical Systems (CBMS). Bristol: IEEE, 2011: 1-8.

[15] Dai HD, D′Angelo LT. Quantitative assessment of tremor during deep-brain stimulation using a wearable glove system[C] //IEEE International Workshop of Internet-of-Things Networking and Control (IoT-NC). New Orleans: IEEE, 2013: 81-85.

[16] Dai HD, D′Angelo LT. A portable system for quantitative assessment of parkinsonian bradykinesia during deep-brain stimulation surgery[C] //2nd International Conference on Advances in Biomedical Engineering (ICABME). Tripoli: IEEE, 2013: 77-80.

[17] Dai HD, Otten B, Mehrkens JH, et al. A portable system for quantitative assessment of parkinsonian rigidity[C] //35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). Osaka: IEEE, 2013: 6591-6594.

[18] Dai HD, Otten B, Mehrkens JH, et al. A novel glove monitoring system used to quantify neurological symptoms during deep-brain stimulation surgery[J]. IEEE Sens J, 2013, 13(9): 3193-3202.

[19] Dai HD, Lin HJ, Lueth TC. Quantitative assessment of parkinsonian bradykinesia based on an inertial measurement unit[J]. Biomed Eng Online, 2015, 14: 68-68.

[20] Dai HD, Zhang PY, Lueth TC. Quantitative Assessment of Parkinsonian Tremor Based on an Inertial Measurement Unit[J]. Sensors, 2015, 15: 25055-25071.

[21] Zhao Y, Anhalt F, Fietzek UM, et al. Multi-Cue Unit: An independent device and actuator of a wearable system for gait-support in Parkinson patients[C] //IEEE International Conference on Microwaves, Communications, Antennas and Electronics Systems (COMCAS). Tel Aviv: IEEE, 2013, 143(6): 1-5.

[22] Coy JA, Pfeiffer JH, Krieger YS, et al. Mechatronic device for the optimization of the DBS-electrode placement[C] //6th IEEE International Conference on Biomedical Robotics and Biomechatronics (BioRob). Singapore: IEEE, 2016: 214-219.

[23] Coy JA, Mehrkens JH, Roppenecker DB, et al. Finding the center of Parkinson′s disease. A novel measurement device for quantifying motor symptoms during DBS-surgery[C] //IEEE International Conference on Robotics and Biomimetics (ROBIO). Bali: IEEE, 2014: 1691-1696.

[24] Zhao Y, Ramesberger S, Fietzek UM, et al. A novel wearable laser device to regulate stride length in Parkinson's disease[C] //35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). Osaka: IEEE, 2013: 5895-5898.

[25] Intel Corporation. The Michael J. Fox Foundation and Intel Join Forces to Improve Parkinson′s Disease Monitoring and Treatment through Advanced Technologies. https://newsroom.intel.com/news-releases/.html,2014-08-13/2017-01-10.

[26] Apple Incorporated. ResearchKit and CareKit-Empowering medical researchers, doctors, and you. [EB/OL]. http://www.apple.com/researchkit/.html, 2015-03-10/2017-01-10.

[27] 中國(guó)科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所. 一種用于定量評(píng)估帕金森患者運(yùn)動(dòng)功能的智能手環(huán)[P]. 中國(guó): 201510020813.1, 2015-04-22.

[28] Salarian A, Russmann H, Wider C, et al. Quantification of tremor and bradykinesia in Parkinson′s Disease using a novel ambulatory monitoring system[J]. IEEE Trans Biomed Eng, 2007, 54(2): 313-322.

[29] Cole BT, Roy SH, De Luca CJ, et al. Dynamical learning and tracking of tremor and dyskinesia from wearable sensors[J]. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng, 2014, 22(5): 982-991.

[30] Patrick SK, Denington AA, Gauthier MJ, et al. Quantification of the UPDRS rigidity scale [J]. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng, 2001, 9(1): 31-41.

[31] Salarian A, Russmann H, Vingerhoets FJ, et al. Gait assessment in Parkinson′s disease: toward an ambulatory system for long-term monitoring[J]. IEEE Trans Biomed Eng, 2004, 51(8): 1434-1443.

[32] Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson′s disease: clinical manifestations[J]. Mov Disord. 2005, 20 Suppl 11: S11-S16.

[33] Timmer J, Haussler S, Lauk M, et al. Pathological tremors: Deterministic chaos or nonlinear stochastic oscillators? [J]. Chaos, 2000, 10(1): 278-288.

[34] Elble RJ, Pullman SL, Matsumoto JY, et al. Tremor amplitude is logarithmically related to 4-and 5-point tremor rating scales [J]. Brain, 2006, 129(10): 2660-2666.

[35] Giuffrida JP, Riley DE, Maddux BN, et al. Clinically deployable KinesiaTMtechnology for automated tremor assessment [J]. Mov Disord, 2009, 24(5): 723-730.

[36] Daneault JF, Carignan B, Codère Cé, et al. Using a smart phone as a standalone platform for detection and monitoring of pathological tremors[J]. Front Hum Neurosci, 2013, 6(2): 357-357.

[37] Kostikis N, Hristu-Varsakelis D,Arnaoutoglou M, et al. A Smartphone-Based Tool for Assessing Parkinsonian Hand Tremor [J]. IEEE J Biomed Health Inform, 2015, 19(6): 1835-1842.

[38] 郄劍文, 賈方秀, 魯鵬威. 基于MEMS的帕金森病震顫實(shí)時(shí)評(píng)估系統(tǒng)[J]. 電子技術(shù)應(yīng)用, 2016, 42(2): 42-45.

[39] Espay AJ, Giuffrida JP, Chen R, et al.Differential response of speed, amplitude, and rhythm to dopaminergic medications in Parkinson′s disease[J]. Mov Disord, 2011, 26(14): 2504-2508.

[40] Heldman DA, Filipkowski DE, Riley DE, et al. Automated motion sensor quantification of gait and lower extremity bradykinesia[C] //Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). San Diego: IEEE, 2012: 1956-1959.

[41] Mentzel TQ, Lieverse R, Levens A, et al. Reliability and validity of an instrument for the assessment of bradykinesia[J]. Psychiatry Res, 2016, 238: 189-195.

[42] Martinez-Manzanera O, Roosma E, Beudel M, et al. A Method for Automatic and Objective Scoring of Bradykinesia Using Orientation Sensors and Classification Algorithms [J]. IEEE Trans Biomed Eng, 2016, 63(5): 1016-1024.

[43] Kwon Y, Park SH, Kim JW, et al. Quantitative evaluation of parkinsonian rigidity during intra-operative deep brain stimulation [J]. BioMed Mater Eng, 2014, 24(6): 2273-2281.

[44] Xia R, Sun J, Threlkeld AJ. Analysis of interactive effect of stretch reflex and shortening reaction on rigidity in parkinson′s disease [J]. Clin Neurophysiol, 2009, 120(7): 1400-1407.

[45] Xia R, Muthumani A, Mao ZH, et al. Quantification of neural reflex and muscular intrinsic contributions to parkinsonian rigidity[J]. Exp Brain Res, 2016, 234(12): 3587-3595.

[46] Patrick SK, Denington AA, Gauthier MJ, et al. Quantification of the UPDRS rigidity scale [J]. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng, 2001, 9(1): 31-41.

[47] Fung VS, Burne JA, Morris JG. Objective quantification of resting and activated parkinsonian rigidity: A comparison of angular impulse and work scores [J]. Mov Disord, 2000, 15(1): 48-55.

[48] Mak MK, Wong EC, Hui-Chan CW. Quantitative measurement of trunk rigidity in parkinsonian patients[J]. J Neurol, 2007, 254(2): 202-209.

[49] Park BK, Kwon Y, Kim JW, et al.Analysis of viscoelastic properties of wrist joint for quantification of parkinsonian rigidity [J]. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng, 2011, 19(2): 167-176.

[50] Kaminsky TA, Dudgeon BJ, Billingsley FF, et al. Virtual cues and functional mobility of people with Parkinson's disease: a single-subject pilot study [J]. J Rehabil Res Dev, 2007, 44(3): 437-448.

[51] Hundza SR, Hook WR, Harris CR, et al. Accurate and Reliable Gait Cycle Detection in Parkinson′s Disease[J]. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng, 2014, 22(1): 127-137.

[52] Demonceau M, Donneau AF, Croisier JL, et al. Contribution of a trunk accelerometer system to the characterization of gait in patients with mild-to-moderate Parkinson′s Disease[J]. IEEE J Biomed Health Inform 2015, 19(6): 1803-1808.

[53] Nancy JY, Khanna NH, Arputharaj K. A Q-backpropagated time delay neural network for diagnosing severity of gait disturbances in Parkinson′s disease [J]. J Biomed Inform, 2016, 60: 169-176.

[54] Lin ZR, Dai HD, Xiong YS, et al. Quantification assessment of bradykinesia in Parkinson's disease based on a wearable device[C] // 39th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). Seogwipo: IEEE, 2017, 803-806.

[55] Burkhard PR, Shale H, Langston JW, et al.Quantification of dyskinesia in Parkinson′s disease: validation of a novel instrumental method[J]. Mov Disord, 1999, 14(5):754-763.

[56] Griffiths RI, Kotschet K, Arfon S, et al. Automated Assessment of bradykinesia and dyskinesia in Parkinson′s disease[J]. J Parkinsons Dis, 2012, 2(1): 47-55.

[57] Pulliam CL, Burack MA, Heldman DA, et al. Motion sensor dyskinesia assessment during activities of daily living[J]. J Parkinsons Dis, 2014, 4(4): 609-615.

[58] Tsipouras MG1, Tzallas AT, Rigas G, et al. Automated Levodopa-induced dyskinesia assessment[C] //2010 Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). Buenos Aires: IEEE. 2010, 2411-2414.

[59] Lopane G, Mellone S, Chiari L, et al. Dyskinesia detection and monitoring by a single sensor in patients with Parkinson′s disease[J]. Mov Disord, 2015, 30(9): 1267-1271.

[60] Ramsperger R, Meckler S, Heger T, et al. Continuous leg dyskinesia assessment in Parkinson′s disease -clinical validity and ecological effect [J]. Parkinsonism Relat Disord. 2016, 26: 41-46.