景麗麗，孫莉萍，楊萬杰

(天津市第五中心醫(yī)院，天津300450)

膿毒癥是由真菌、細菌及病毒等病原微生物感染引起的全身炎癥反應綜合征，常見于嚴重創(chuàng)傷、感染及重大手術患者[1]。相關文獻報道，膿毒癥患者每年的病死率為25%～30%，其中膿毒性休克患者最高[2]。膿毒性休克，過去又稱感染性休克，是指微生物及其毒素等產物所引起的膿毒病綜合征，具有發(fā)病率高、病死率高、治療花費高及預后復雜多樣等臨床特點[3]。相關文獻報道，膿毒性休克的發(fā)生與機體的免疫、炎癥、凝血等系統(tǒng)活化密切相關[4]，除此之外與血管內皮細胞結構以及功能也有密切關聯(lián)。在血管內皮細胞中以血管性假性血友病因子(vWF)最能反映血管內皮細胞受損情況[5]。目前臨床上治療膿毒性休克主要是抗凝、擴血管等治療，其中抗凝治療占有重要的地位[6,7]。本文中探討了小劑量肝素輔助治療對膿毒性休克患者肝腎功能、血管內皮細胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月～2017年2月天津市第五中心醫(yī)院收治的膿毒性休克患者122例。納入標準：膿毒癥患者均符合2005年世界衛(wèi)生組織中膿毒癥明確診斷標準[8]；膿毒性休克患者均符合《2014國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》中的明確診斷標準[9]；均送檢病原微生物等相關檢查確診存在感染；患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：伴有原發(fā)性心、肝、腎、腦等疾?。淮嬖趷盒阅[瘤、自身免疫性疾病及心功能不全者；患有凝血功能紊亂的患者；存在影響vWF的疾病，如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤等。按照不同治療方式將患者分成肝素組與對照組。肝素組男39例、女32例，年齡(49.67±9.47)歲，病程(3.26±1.33)d，APACHEⅡ評分(21.34±5.14)分，氧和指數(shù)(228.67±114.37)mmHg，感染部位：腹腔感染15例、肺部感染36例、其他11例。對照組男40例、女31例，年齡(50.34±10.17)歲，病程(3.18±1.02)d，APACHEⅡ評分(20.68±4.27)分，氧和指數(shù)(229.67±116.47)mmHg，感染部位：腹腔感染17例、肺部感染35例、其他9例。兩組基線資料有可比性。

1.2 治療方法 對照組采用常規(guī)治療方式：積極處理患者的原發(fā)性疾病，早期使用抗生素，但是在使用抗生素治療前要留取病原學標本，根據(jù)藥敏實驗結果指導合理選用抗生素，同時予以液體復蘇，必要時加用血管活性藥物；若患者對血管活性藥物反應不佳，應予以小劑量糖皮質激素綜合治療。肝素組在常規(guī)治療基礎上加用小劑量肝素，1～2萬U/24 h，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋，兩周為1個療程；根據(jù)凝血活酶時間(APTT)調整應用速度，若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)鼻出血、牙齦出血、氣道出血、尿血以及消化道出血等并發(fā)癥，監(jiān)測顯示血小板(PLT)低于50×109/L，下調或停用肝素，若病情需要可加用魚精蛋白對抗或予以相關的對癥處理。

1.3 觀察指標 治療前后觀察以下指標：①肝腎功能指標：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、肌酐(Cr)以及尿素氮(BUN)；②凝血指標：凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、PLT及血漿vWF；③并發(fā)癥發(fā)生率：成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、彌散性血管內凝血(DIC)以及多器官功能障礙綜合征(MODS)在治療結束后的發(fā)生情況，與總例數(shù)比較，計為發(fā)生率；⑤出血發(fā)生情況；⑥28 d生存率：治療結束28 d后，進行回訪，記錄存活的例數(shù)，并與總例數(shù)比較，即為28 d生存率。

2 結果

2.1 兩組肝腎功能指標比較 兩組治療前ALT、AST、Cr、BUN比較,P均>0.05，治療后兩組各指標均降低，以肝素組為著(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組肝腎功能指標比較

注：與對照組治療后比較，aP<0.05。

2.2 兩組凝血指標及vWF比較 兩組治療前后及兩組間凝血功能指標比較，P均>0.05。治療前兩組血漿vWF比較，P>0.05，治療后兩組血漿vWF水平下降，以肝素組為著(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組凝血指標及vWF水平比較

2.3 兩組出血發(fā)生情況 肝素組有出血患者5例，其中氣道出血3例、胃腸減壓引出咖啡色胃內容物患者2例，將肝素減量或停用后根據(jù)患者的情況予以對癥治療，出血情況改善4例，無改善1例；對照組出現(xiàn)出血傾向4例，均為消化道出血，經(jīng)對癥治療后改善3例，無好轉1例。

2.4 兩組ARDS、DIC、MODS發(fā)生率比較 肝素組ARDS、DIC、MODS發(fā)生分別為10(16.39%)、6(9.84%)、10例(16.39%)，對照組分別為11(18.03%)、16(26.23%)、20例(32.79%)。兩組ARDS發(fā)生率比較，χ2=0.058，P>0.05；肝素組DIC、MODS發(fā)生率少于對照組(χ2值分別為5.545、4.420，P均<0.05)。

2.5 兩組治療結束后28 d生存率比較 對照組隨訪61例，失訪2例，37例[62.71%(37/59)]患者到達隨訪終點；肝素組隨訪61例，失訪3例，45例[77.59%(45/58)]患者到達隨訪終點，肝素組患者28 d生存率高于對照組(χ2=3.909，P<0.05)。

3 討論

休克和MODS是膿毒癥患者較為常見也最為嚴重的并發(fā)癥，且隨著耐藥病原微生物的增加及免疫系統(tǒng)抑制患者的不斷增多，膿毒性休克相關死亡已成為世界范圍的嚴重衛(wèi)生問題[10]。雖然近年醫(yī)學技術不斷創(chuàng)新與發(fā)展，但膿毒性休克的治療效果仍欠佳，嚴重影響患者的生命健康及生活質量。目前，臨床上對于膿毒癥患者并發(fā)休克甚至死亡的具體發(fā)病機制及病理生理過程尚未完全了解，但相關研究資料表明，凝血和炎癥同時存在、相互作用[11]，膿毒癥時炎癥介質過度釋放，凝血和抗凝系統(tǒng)紊亂，引起血管內廣泛微血栓形成，從而發(fā)生全身性的炎癥反應，使機體代謝系統(tǒng)、微循環(huán)系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)出現(xiàn)功能障礙，進一步加重膿毒癥患者的病情，最終并發(fā)休克和MODS[12]。因此抗凝治療是治療膿毒性休克最為重要的治療方式。

肝素是目前臨床上較為常用的一種抗凝藥物。據(jù)相關報道表明，肝素除了有抗凝作用外，還有抑制血栓形成與廣泛性抗炎作用[13，14]。有研究證明，肝素對早期發(fā)生感染性犬腸黏膜微循環(huán)障礙具有改善作用，從而起到保護腸黏膜的作用[15，16]。沈國鋒等[17]研究表明，肝素能改善患者肺部呼吸情況，提高氧和指數(shù)，降低炎癥反應以及病死率。本研究中，治療組肝腎功能指標改善程度優(yōu)于對照組，且肝素治療后對患者的凝血功能無影響，提示肝素對患者的肝腎功能具有保護作用，可間接降低MODS的發(fā)生。本研究中，兩組ARDS發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與本文納入的樣本量少有關。肝素組DIC、MODS發(fā)生率少于對照組，說明肝素能降低患者DIC、MODS的發(fā)生率，提高膿毒性休克治愈率。肝素組患者28 d生存率高于對照組，提示肝素可改善患者的短期預后，提高其生存率。

血管內皮細胞的損傷與活化在膿毒癥休克的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，血管內皮細胞同時也是反映炎癥反應的主要靶器官。本研究結果中，治療后兩組vWF表達水平均下降，但肝素組下降程度明顯。表明肝素能促使內皮細胞功能的恢復，抑制炎癥反應的發(fā)生[18]。

綜上所述，對膿毒性休克患者注射小劑量肝素能改善患者肝腎以及血管內皮細胞功能，降低相關并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患者的近期預后，且安全，具有較高的臨床應用價值。

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