盧洋,孫術寧,陳國銘,陳興華,陳新林

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS),屬血清陰性脊柱關節(jié)炎,是一種慢性進行性疾病。病變主要侵犯骶髂關節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關節(jié)[1],造成脊柱強直和纖維化,影響患者的眼、肺以及心血管等多個器官,引起多系統(tǒng)疾病[2]。它具有起病隱匿,病程長,纏綿難愈,誤診率及致殘率高的特點,目前尚無特效藥根治。西醫(yī)以非甾體抗炎藥、抗風濕藥、鎮(zhèn)痛藥等作為治療 AS的常用藥,但不良反應大,總體療效不明顯。中醫(yī)學中,AS屬于“骨痹”“龜背風”“竹節(jié)風”等疾病的范疇,病因病機以腎虛,風寒濕邪侵入督脈為主[3]。臨床上多以溫腎陽助祛寒為治療思路,故多種治療方法被用于AS的治療。其中,灸法治療 AS被廣泛報道,但由于文獻內(nèi)容繁雜,治療方法多樣,使得研究結(jié)果缺乏說服力,相關文獻中也未見灸法治療AS的Meta分析。故本研究擬通過Meta分析評價灸法治療 AS的臨床隨機對照試驗(randomised control tial, RCT),分析灸法治療AS的臨床療效和安全性,以期為臨床和科研提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索策略優(yōu)先考慮查全,故檢索范圍包括題名或關鍵詞或摘要或全部字段。中文檢索詞為灸、灸法、強直性脊柱炎、類風濕性脊柱炎、變形性脊柱炎、萎縮性脊柱炎,英文檢索詞為moxibustion、cauterize、AS、Ankylosing Spondylitis。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點采取相應高級檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方式,檢索時間從數(shù)據(jù)庫建立到2017年3月7日。文獻檢索僅限于中英文,收集所有灸法治療AS的RCT。

以CNKI為例,中文檢索策略為“#1=強直性脊柱炎OR類風濕性脊柱炎 OR變形性脊椎炎 OR萎縮性脊柱炎”;“#2=灸OR灸法”;“#3=#1 and #2”。

1.2 納入標準

①研究類型為灸法聯(lián)合西藥治療AS的RCT,無論是否為單盲、雙盲,不限地域,僅限中英文文獻。②研究對象中凡符合美國風濕病學會 1984年修訂的紐約標準中AS診斷標準,《中藥新藥治療強直性脊柱炎的臨床研究指導原則》《中藥新藥臨床研究指導原則》《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案》《強直性脊柱炎診斷和治療指南》的患者均可納入;年齡、性別不限。③試驗組患者給予灸法(包括督灸、熱敏灸、鋪灸等)或灸法加西藥的相關治療,對照組給予單純西藥治療。④臨床療效評價指標包括總有效率、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應蛋白值(C-reactive protein, CRP)、晨僵時間;安全指標包括不良反應發(fā)生情況。

1.3 排除標準

①非臨床研究類文獻或非隨機對照試驗文獻;②重復檢出或發(fā)表的文獻;③試驗組或?qū)φ战M治療手段繁雜,多種方法結(jié)合,其中雖運用了灸法,但無法識別出灸法在其中所起到的臨床作用的RCT文獻。

1.4 資料提取

采用Note Express3.0文獻管理器對初篩納入文獻進行批量管理,經(jīng)剔重后,兩位評價者(孫術寧、盧洋)根據(jù)納入與排除標準獨立篩選相關文獻,排除明顯不相關的文獻并交叉核對結(jié)果,有意見不統(tǒng)一,由第三方(陳國銘)參與討論決定。提取后的資料由第三方(陳國銘)再次進行獨立核對。用Excel辦公軟件管理和提取研究資料,資料提取項目包含①第一作者、文獻發(fā)表年份、各組病例納入數(shù)、診斷標準、基線水平;②對照組和治療組的干預措施;③總有效率、ESR、CRP、晨僵時間、不良反應;④文獻的質(zhì)量評價和研究方法學質(zhì)量信息。

1.5 文獻評價

采用Cochrane Review Handbook5.1.0對納入文獻進行質(zhì)量評估,包括以下6點[4],①隨機分配方法;②分配方案隱藏;③對研究對象、治療方案實施者、結(jié)果測量者采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤選擇性報告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。運用3分法評價以上每一點,評價用語采用“是”“否”和“不清楚”(偏倚情況不確定或無法判定)。評估員交叉核對納入結(jié)果,若結(jié)果不一致,則通過內(nèi)部討論解決,否則由第3位評估員重新進行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

中文數(shù)據(jù)庫檢出文獻1334篇,英文數(shù)據(jù)庫檢出文獻24篇。其中CNKI308篇,CBMdisc554篇,萬方472篇,PubMed20篇,Embase4篇。英文文獻24篇中,根據(jù)查重與瀏覽標題和摘要篩剩0篇。中文文獻中剔除重復文章及閱讀題目和摘要初篩排除1296篇,全面閱讀全文復篩剩余62篇,最終納入定量合成Meta分析的文獻 25篇,共計 2087例患者,試驗組 1048例,對照組1039例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究試驗的基本特征

在納入的 25篇文獻[5-29]中,共 21篇[5-11,14,16-24,26-29]報道了總有效率,17篇[5,10-12,14-17,19-21,24-29]報道了 ESR,14篇[10-12,15-17,19-20,24-29]報道了CRP,7篇[10,13-14,19-21,29]報道了晨僵時間,9篇[5,8,10,12,19-20,22,28-29]報道了不良反應情況。對納入的25篇RCT進行評定,結(jié)果見表1。

表1 納入研究試驗的基本信息

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.3 納入研究試驗的方法學質(zhì)量評價結(jié)果

采用 Cocrane協(xié)作網(wǎng)提供的“偏倚風險評估工具”進行評價。納入的 25項研究中,17項[5-10,12-13,15,18,22,24-29]提及“隨機”,6 項[7-8,26-29]提及分配隱藏,其中 9項[8,12,15,18,22-23,27-29]為隨機數(shù)字表法,3項[5,14,21]為就診順序。1項[11]提及失訪情況。無文章實施盲法。納入研究的文獻質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 灸法vs西藥

①總有效率。7項[5-11]RCT(共635例患者)報道了總有效率。異質(zhì)性檢驗分析顯示這7項RCT具有異質(zhì)性(P=0.04,I2=55%),因此采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示,灸法治療AS總有效率的合并分析效應為[RR=1.17,95%CI(1.04,1.32),P=0.008],差異有統(tǒng)計學意義,說明灸法的總有效率優(yōu)于單純西藥,詳見圖3。②ESR值。3項[5,10-11]RCT(共169例患者)報道了ESR值。異質(zhì)性檢驗分析顯示這3項RCT存在異質(zhì)性(P＜0.01,I2=93%),因此采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示,灸法治療AS治療后的ESR值的合并分析效應為[MD=3.23,95%CI(﹣4.80,11.25),P=0.43],兩組差異無統(tǒng)計學意義,詳見圖4。

圖3 灸法vs西藥治療AS總有效率的Meta分析森林圖

圖4 灸法vs西藥治療AS ESR值的Meta分析森林圖

2.4.2 灸法＋西藥vs西藥

①總有效率。14項[14,16-24,26-29]RCT(共1210例患者)報道了總有效率。異質(zhì)性檢驗分析顯示這 14項 RCT具有同質(zhì)性(P=0.12,I2=32%),因此采用固定效應模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示,灸法聯(lián)合西藥治療AS總有效率的合并分析效應為[RR=1.14,95%CI(1.09,1.18),P＜0.01],差異有統(tǒng)計學意義,說明灸法聯(lián)合西藥的總有效率優(yōu)于單純西藥。詳見圖5。②ESR值。14項[12,14-17,19-21,24-29]RCT(共977例患者)報道了ESR值。異質(zhì)性檢驗分析顯示這 14項 RCT存在異質(zhì)性(P＜0.01,I2=80%),因此采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示,灸法聯(lián)合西藥治療 AS治療后的ESR值的合并分析效應為[MD=﹣7.16,95%CI(﹣9.08,﹣5.23),P＜0.01],兩組差異有統(tǒng)計學意義,說明灸法聯(lián)合西藥治療后的ESR值優(yōu)于單純西藥。詳見圖6。③CRP值。12項[12,15-17,19-20,24-29]RCT(共805例患者)報道了CRP值。異質(zhì)性檢驗分析顯示這12項RCT存在異質(zhì)性(P＜0.01,I2=95%),因此采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示,灸法聯(lián)合西藥治療AS治療后的 CRP值的合并分析效應為[MD=﹣5.32,95%CI(﹣7.40,﹣3.24),P＜0.01],差異有統(tǒng)計學意義,說明灸法聯(lián)合西藥治療后的 CRP值優(yōu)于單純西藥。詳見圖7。④晨僵時間。6項[13-14,19-21,29]RCT(共392例患者)報道了晨僵時間。異質(zhì)性檢驗分析顯示這6項RCT存在異質(zhì)性(P＜0.01,I2=93%),因此采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組治療AS治療后的合并分析效應為[MD=﹣6.37,95%CI(﹣11.68,﹣1.05),P=0.02],差異有統(tǒng)計學意義,說明灸法聯(lián)合西藥治療后的晨僵時間明顯短于對照組。詳見圖8。

圖5 灸法＋西藥vs西藥治療AS總有效率的Meta分析森林圖

圖6 灸法＋西藥vs西藥治療AS ESR值的Meta分析森林圖

圖7 灸法＋西藥vs西藥治療AS CRP值的Meta分析森林圖

圖8 灸法＋西藥vs西藥治療AS晨僵時間的Meta分析森林圖

3 討論

強直性脊柱炎病因尚不明確,目前西醫(yī)多用非甾體抗炎藥、抗風濕藥、激素、生物制劑等藥物治療,只能緩解晨僵、腰痛的癥狀,對控制病情進展影響不大[30]。長期應用還易造成胃腸道反應、頭暈頭痛、免疫力下降、肝腎功能的異常等。手術治療僅適用于晚期有嚴重脊柱強直和髖關節(jié)強直畸形的患者[2]。

AS屬于中醫(yī)學“骨痹”“腎痹”范疇。其病因病機在內(nèi)可歸納為稟賦不足,素體虛弱,肝腎氣血不足,腎督虧虛,外則為風寒濕邪侵襲,氣血壅塞,不通則痛。故中醫(yī)對其治療多以溫腎助陽、散寒除濕為主。其中灸法由于具有溫通經(jīng)脈、散寒祛邪的作用,被廣泛報道應用于 AS,且療效顯著。此外,灸法在腰椎間盤突出癥[31]、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛[32-33]等疾病的治療上也取得較好的療效。

Meta分析結(jié)果表明,在治療AS中,灸法治療AS的療效優(yōu)于單純用西藥的常規(guī)治療,且不良反應較西藥明顯偏低,但在紅細胞沉降率(ESR)方面,尚未顯示明顯優(yōu)勢,還需今后臨床給予進一步驗證;灸法聯(lián)合西藥治療AS對比單純應用西藥也有明顯優(yōu)勢,在ESR,CRP和晨僵時間方面均優(yōu)于單純西藥,使CRP、ESR降低。

本次研究共納入 25篇隨機對照試驗,共計 2087例病例。納入的文章質(zhì)量普遍偏低,可能導致各種偏倚的產(chǎn)生,影響了Meta分析結(jié)果的公信度。本研究主要局限性有①納入文獻多為樣本量 30～60例的隨機對照試驗,缺乏大樣本、多中心的隨機對照試驗。②納入文獻中對研究方法學的隨機方法,分配隱藏,盲法實施,有無撤出情況描述模糊,難以判斷風險偏倚。

基于當前的臨床數(shù)據(jù)分析,本研究仍能給AS的治療提供一定的參考,灸法治療AS具有確切的臨床療效的結(jié)論是可靠的。期望將來有更多多中心大樣本臨床試驗和高質(zhì)量的文獻提供分析,以進一步明確灸法臨床療效及相對其他治療方法的療效。

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