宋瓊芳

不久前，上海兒童醫(yī)學中心在兩張“含金量”極高的榜單上，獲得兩個非比尋常的“第一名”——

在2017年國家自然科研基金項目的“科研實力榜”上，兒中心共獲21項，總數(shù)位列全國兒童專科醫(yī)院之首；

在英國《自然》出版集團發(fā)布的最新“自然指數(shù)排行榜”上，兒中心排名第45，位列中國兒童?？漆t(yī)院首位。

建院20年，科研實力如此強勁，源于兒中心以臨床為導向的科研傳統(tǒng)、以轉化為目標的科研理念、以創(chuàng)新為動力的科研精神，還有那不變的初心：一切源于孩子的健康，一切回歸于孩子的健康。

一次次前瞻性的“提問”，是為了一個個突破性的“解答”，只因深知兒童青少年健康是全民健康的基礎，正如兒中心黨委書記江帆常說的一句話——“我們關注的是占人群20%的兒童，但也是100%的未來！”

“心臟”的挑戰(zhàn)——科研與臨床的彼此加冕

上海兒童醫(yī)學中心副院長王偉至今難忘，他曾在國外見過一個小兒心臟手術中用的“胸骨撐開器”，上面標識著“Shanghai”（上海牌）——這是兒中心的自豪，也是上海乃至全國的驕傲。

從第一臺國產(chǎn)小兒人工心肺機的誕生，到如今成為全球規(guī)模最大的先天性心臟病診療機構之一，兒中心心胸外科的“前世今生”，凝聚著中國學者始終不變的研究精神與赤子之心。

上世紀70年代，為獨立開展小兒心臟直視手術，以丁文祥、蘇肇伉領銜的醫(yī)療團隊與上海電表廠合作，自主研發(fā)國產(chǎn)人工心肺機。1973年，他們用國產(chǎn)小兒人工心肺機為一名出生18個月、體重10公斤的幼兒成功施行深低溫體外循環(huán)下室間隔缺損直視修補術，開創(chuàng)國內嬰幼兒心內直視手術的先河。

之后的歲月中，心胸外科逐步發(fā)展壯大，隨著手術數(shù)量和先心病復雜程度不斷增加，丁文祥率領團隊艱苦創(chuàng)業(yè)，設計制造小兒心臟手術專用器械、人工膜式氧合器、心臟修補材料，以及各類先心病術后監(jiān)護儀和設備等，一次次填補國內空白，為我國小兒先心病手術的開展打下堅實的基礎。

先心病是我國出生缺陷發(fā)生率最高的先天性畸形，而完全性肺靜脈異位引流（TAPVC）是危重復雜性先心病的代表病種之一，若不外科干預，約80%的患兒在出生后1年內死亡。為此，兒中心陳會文團隊聯(lián)合廣東省人民醫(yī)院，歷時2年多，對768例該病種患兒進行系統(tǒng)回顧性分析研究。這是迄今為止，亞洲最大宗的TAPVC多中心臨床研究，并提出中國對該病種診治的有效策略——由此表明，兒中心在先心病外科診治領域達到國際先進水平。

當下，計算機模擬及3D打印技術是國內外研究熱點，如何更好應用于小兒先心病診治？上海市小兒先心病研究所所長、兒中心心胸外科專家劉錦紛教授認為，計算機模擬血流動力學研究對于揭示因血流運動異常引起的小兒先心病，以及術前診治方案選擇和術后效果預測有著重要意義；另一方面，利用計算機重建技術3D打印患兒的個體化解剖模型，可幫助醫(yī)生術前更直觀了解個體心血管的解剖學結構、特別是復雜先心病患兒的個體情況。為此，兒中心致力于研究成果向臨床的成功轉化：與生物材料和組織工程技術相結合，實現(xiàn)氣管支架、一體化帶瓣管道、瓣膜和法洛氏四聯(lián)癥補片設計等方面的新突破，讓設計更加符合人體生物流體運動規(guī)律。

作為國內龍頭學科，兒中心心胸外科已躋身國際一流，而他們的傳承始終不變——從臨床發(fā)現(xiàn)問題，用科研尋找答案，再推進臨床技術不斷精進，互相成就，彼此加冕。

“血液”的秘密——科研與疾病的尖峰時刻

前不久舉行的“2018年白血病精準醫(yī)學國際工作會議”上，兒中心牽頭開展的ALL（小兒急性淋巴細胞白血?。┒嘀行呐R床研究團隊匯報階段性成果：兒童急淋白血病5年以上長期生存率較10年前上升近10%，總體接近90%——接近國際發(fā)達地區(qū)水平；同時，研究發(fā)現(xiàn)多個導致疾病復發(fā)的主要因素。

如果說，先心病是幼小生命起步時的“攔路虎”，那么，白血病則是伺機等候在成長路上的另一個“惡魔”。根據(jù)上海市疾病預防控制中心報告，每10萬個15歲以下兒童中，就有4.7人患白血病。據(jù)此推算，全國每年新增白血病患兒約1.4萬人。面對危害兒童健康的重大疾病，兒中心人在在科研上的探索義無反顧。

時間退回至2005年，兒中心建立國內首個白血病多中心協(xié)作“SCMC-ALL2005方案”。十年經(jīng)驗累積，2015年，兒中心繼續(xù)新一輪多中心協(xié)作，啟動“CCCG-ALL2015方案”（急淋白血病臨床診治方案）。發(fā)展至今，已涵蓋全國20個省市地區(qū)（包括香港）?！癈CCG-ALL2015方案”作為我國第一個注冊的多中心兒童白血病隨機對照臨床試驗，3年來，累積4200多例入組患兒的臨床數(shù)據(jù)。標準化、高質量的研究，為我國兒童ALL規(guī)范化診療做出示范。

該項目負責人、兒中心血液腫瘤診治中心湯靜燕教授表示，兒童急淋白血病無病生存率與10年前相比，明顯上升，“CCCG-ALL2015方案”實施至今，統(tǒng)計的3年無病生存率和生存率為分別為87%和94%?！拔覀兿Ｍ袮LL成熟的多中心協(xié)作模式進一步推廣至其他類型的白血病和尚未建立多中心協(xié)作的地區(qū)，為更多患兒及其家庭帶來希望。”湯靜燕說。

白血病治愈率難以提升的瓶頸，在于耐藥及由此引起的復發(fā)——破解復發(fā)機制，已成為這一領域的研究焦點，也是一個世界性難題。為此，兒中心和國家人類基因組南方研究中心等國內外科研人員共建課題組，運用基因組學、代謝組學及功能分析相結合的系統(tǒng)生物學方法，在國際上首次發(fā)現(xiàn)磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）基因突變是兒童急性淋巴細胞白血病治療出現(xiàn)耐藥和復發(fā)的重要原因之一，研究結果得到多國臨床數(shù)據(jù)驗證。

同時，課題組提出“代謝負反饋回路缺失”引發(fā)腫瘤細胞內代謝失衡和耐藥的新理論，也為開展針對復發(fā)的兒童急性淋巴細胞白血病的精準醫(yī)療、研發(fā)診斷試劑和創(chuàng)新藥物提供重要途徑。這些研究成果有望使兒童急性淋巴細胞白血病治愈率進一步提升，得到國際相關領域多位頂級專家的高度肯定。

兒中心目前已是亞洲最大的兒童血液腫瘤診治中心，“我們與白血病之戰(zhàn)，永遠處于尖峰時刻——對于我們來說，職責在心，重任在肩，從未退卻，永不言敗。”湯靜燕表示。

“罕見”的承諾——科研與基因的永恒博弈

聚焦重大疾病與罕見病診治，這是建設國家兒童醫(yī)學中心的重要目標，也是兒中心20年的鍥而不舍。

目前國際公認的罕見病近7000種，約占人類疾病種類10%。我國罕見病總患病人數(shù)超過1680萬。約80%的罕見病是遺傳缺陷所致，其中一半患者在出生時或兒童期發(fā)病，而且病情進展迅速、死亡率極高。

早在1998年，兒中心的疑難雜癥門診率先開展多科聯(lián)合診療（MDT），由郭迪、吳圣楣、黃榮魁、應大明、馮樹模等老一輩兒科專家組成的“專家團”共同為疑難雜癥患兒看診。這群“罕見”醫(yī)生的堅持沒有白費，20年來，這個門診診治病例近4000人次，其中疑難罕見病例1357人，“捉出”360種罕見疾病，覆蓋兒科血液、遺傳代謝、內分泌、心血管、神經(jīng)、腎臟、呼吸等各亞專業(yè)。

20年堅守的同時，兒中心的創(chuàng)新精神一如既往——在基因分子診斷領域，兒中心的專家依然是前沿探索者。2012年，兒中心與哈佛大學波士頓兒童醫(yī)院合作成立分子診斷聯(lián)合實驗室，主任王劍，外號“基因偵探”。這個團隊借助高通量測序和基因芯片等現(xiàn)代遺傳學實驗室技術，對300多種罕見病的基因開展檢測，初步明確這些疾病中國人群的基因突變譜，為減少誤診、優(yōu)化治療方案和早期預防提供強有力的支撐。同時，王劍和老專家們通力合作，及時查閱國內外最新醫(yī)學文獻，共同開展更深入的臨床診治信息查找和分析比較，“識別”一個個罕見病例，實現(xiàn)從實驗室到臨床的無縫銜接。目前，兒中心已建立2000多種罕見遺傳病的基因診斷方法，初步建立中國人群罕見遺傳病基因突變數(shù)據(jù)庫。

2015年，兒中心進一步成立罕見病診治中心，聚焦先天性血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷和遺傳代謝疾病、心血管疾病等罕見病種，以分子診斷和移植治療為特色開展罕見病診治研究。“全世界已發(fā)現(xiàn)，1%的罕見病是可治的，而我們通過造血干細胞移植可以實現(xiàn)對近百種罕見病的有效治療?！眱褐行暮币姴≡\治中心主任、血液腫瘤科主任醫(yī)師陳靜說。

通過一流的骨髓移植病房和專家技術團隊，兒中心至今開展異基因造血干細胞移植1000例（罕見病占15%）。在罕見病移植治療中，先天性血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷病和遺傳代謝病分別占28.4%、46.3%和25.3%，移植成功率和移植總數(shù)均位列全國兒童?？漆t(yī)院首位。目前，先天性免疫缺陷和酶缺陷類罕見疾病通過骨髓移植，已經(jīng)可以治愈或部分改善。

20年彈指一揮間，罕見病這份“天書”，兒中心還將繼續(xù)“閱讀”；科研與基因的這場“博弈”，他們也將繼續(xù)堅持到底。

“睡眠”的啟示——科研與政策的攜手共進

兒童的健康發(fā)展，僅僅是不生病嗎？對于兒中心來說，答案是否定的?？蒲信c臨床緊密結合的同時，他們更將社會環(huán)境因素與兒童健康相關研究掛鉤，讓具有重要的臨床與公共衛(wèi)生意義的研究成果向公共政策轉化，使研究成果最大范圍地惠及孩子，獲得更廣泛的社會效益——“讓孩子多睡一會兒”就是最佳啟示。

兒中心的兒童睡眠研究始于20年前：江帆課題組在導師沈曉明帶領下，對包括上海在內的全國9省市、3萬余名各年齡段兒童開展研究，結果發(fā)現(xiàn)，我國70%的兒童存在睡眠問題，睡眠時間縮水嚴重。他們通過流行病學及實驗室研究發(fā)現(xiàn)，日均睡眠時間小于9小時的孩子，與日均睡眠時間大于10小時的孩子相比，在學習成績、同伴關系、反應能力等方面都遜色許多，由此提出慢性睡眠不足對兒童學習記憶功能損傷具有隱匿性的特點，并深入探討睡眠影響學習記憶功能的神經(jīng)機制。同時提出，我國兒童睡眠不足已成為肥胖的高危因素，并闡明睡眠與基因交互作用在兒童肥胖發(fā)生中的作用特點。在2012年全球兒童睡眠大會上，這一研究結果被評為“本年度令人印象深刻的研究”。在兒科學國際權威期刊上，美國專家認為，該研究結果為兒童肥胖早期干預提供了新思路和理論依據(jù)。

那么，如何改善我國兒童的睡眠質量？江帆進一步研究發(fā)現(xiàn)，“課業(yè)負擔過重”“上學過早”是導致兒童睡眠不足的高危因素，他們對上海10所小學的學生進行長達4年的追蹤研究，發(fā)現(xiàn)適當推遲上學時間可顯著提高兒童睡眠質量。

2007年，江帆課題組向上海市政府提出“推遲上學時間”的建議，并被采納：上海市小學和初中的上學時間從7：30和7：45分別調整至8：15和8：00。就在政策實施后3年，第三方評估進一步證明：該政策推行后，兒童睡眠健康有了顯著改善。這一研究推動政策、進而改善兒童睡眠健康的成果，得到教育部高度認可。2011年，該實施方案經(jīng)教育部向全國建議推廣。在該研究推動下，國內首本兒童睡眠障礙專業(yè)書籍《兒童睡眠與睡眠障礙》出版。

在產(chǎn)生研究結果的基礎上，對當下制度改革提出建議，并以試點進行干預效果評價——這成為科學研究向公共衛(wèi)生政策轉化范例之一。同時，睡眠研究也給江帆一個強烈提示：“醫(yī)教結合”是保障兒童健康的重要途徑之一。

“作為兒科醫(yī)生，常碰到一些遭受意外傷害被送來急救的孩子，他們往往因為現(xiàn)場第一時間救助不及時而喪失搶救最佳時機，鮮活的生命轉瞬即逝，家長撕心裂肺的哭聲任誰聽了都痛心?！睘榇?，江帆帶領團隊在全國率先啟動“兒童傷害急救技能”教師和保育員培訓項目，取名“護苗計劃”。他們依據(jù)全球最新指南，編寫了我國第一本專門針對教師和保育員的培訓教材和錄像。江帆聯(lián)系組織4家兒童醫(yī)院的兒科精英，最終在上海培訓了35500名幼教系統(tǒng)的老師和保育員。

“把這些在關鍵時刻能拯救孩子生命的知識傳遞給更多人，就能為更多孩子撐起抵御傷害的保護傘?！苯f。

“體智”的探索——科研與戰(zhàn)略的蝴蝶效應

少年強則國家強，全民健康的源頭在于兒童青少年的健康。對此，兒中心的思考與探索從未停止。

我國近30年的青少年體質監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，盡管青少年營養(yǎng)和發(fā)育水平不斷提高，但部分體能素質指標呈現(xiàn)明顯下降趨勢，超重肥胖和視力不良比例居高不下。調查顯示，超過一半兒童青少年存在中高強度身體活動水平不足。如何扭轉這一現(xiàn)狀？在“上海市加強公共衛(wèi)生體系建設三年行動計劃（2015年-2017年）”支持下，兒中心集結兒科、運動健康、公共衛(wèi)生專家組成團隊，歷時一年半，完成國內首部《中國兒童青少年身體活動指南》，主要目標人群為健康的6至17周歲的兒童青少年，首次提出中國兒童青少年每天身體活動的推薦量：每日應進行至少累計60分鐘的中高強度身體活動，包括每周至少3天的高強度身體活動和增強肌肉力量、骨骼健康的抗阻活動。

“希望這份指南能改變公眾‘身體活動和學業(yè)成績難以兩全的誤區(qū)，為中小學生、家長、老師、兒科醫(yī)護人員以及相關領域工作者提供參考借鑒，提升社會各界對兒童青少年身體活動的關注——家庭為孩子多創(chuàng)造一些活動機會，學校為孩子多開展一些活動項目，社區(qū)為孩子多提供一些活動場所，專家學者為孩子多進行一些科學研究，然后推動政府層面制定、完善促進相關政策舉措，合力促進兒童青少年健康水平的提升?！苯硎尽?/p>

關注孩子體魄的同時，兒中心也聚焦孩子智力的發(fā)展——江帆正帶領團隊投身一個更重大的命題：兒童早期發(fā)展研究。

2013年，他們開展上海兒童早期發(fā)展水平評估研究，抽取16個區(qū)187所幼兒園共2萬多名兒童入組，發(fā)現(xiàn)兒童各項能力指數(shù)與家庭社會環(huán)境密切相關，家長養(yǎng)育行為對兒童發(fā)展?jié)撃芷鸬經(jīng)Q定性作用。如何指導家長為兒童創(chuàng)造一個良好的家庭養(yǎng)育環(huán)境？江帆團隊參與上海市教委牽頭的項目，與心理學家、教育學家共同設計一款“育兒周周看”手機報，對0至3歲嬰幼兒家庭免費提供科學育兒指導，經(jīng)3年全市推廣，2016年總服務人次超過56萬。他們跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，“育兒周周看”對兒童早期發(fā)展有顯著正面影響，包括語言交流能力、閱讀、書寫等。其與高昂的收費早教項目相比，對促進兒童早期發(fā)展的效果相當，這在中低收入家庭中更為顯著，這一研究成果得到國內外同行的高度關注與認可。

作為國家兒童醫(yī)學中心主要建設單位，兒中心浦東新園區(qū)建設方案將一一落實，一系列新工作正在“上馬”。兒中心科研副院長王偉表示：“臨床大數(shù)據(jù)研究、精準診斷和治療方法的探索、疾病發(fā)病機制、應用虛擬現(xiàn)實開展兒科培訓，這是未來我們科研工作的三大目標。我們有那么多臨床病例，應當深入開展大數(shù)據(jù)研究，通過整合、挖掘，進一步提升科研水平、反哺臨床診療。同時，我們將不斷探索創(chuàng)新、自主研發(fā)國產(chǎn)設備與治療器械。我們還將把VR（虛擬現(xiàn)實）應用于培訓，讓兒科醫(yī)生有更多實訓機會，能進行更規(guī)范的臨床操作。”

在王偉看來，開展與國際同步的多中心研究是兒中心科研發(fā)展的大勢所趨，“奮斗、創(chuàng)新、感恩、包容”，這八字院訓也正是兒中心的科研精神所在?！芭R床型科研正在我國興起，蝴蝶效應將不斷顯現(xiàn)——圍繞臨床解決問題，我們將把更多科研成果寫在千千萬萬孩子的健康之上。”