劉 敏, 丁月旭, 劉 倩, 余 慶, 曾妍茗, 陳耀凱
弓形蟲(chóng)病是人畜共患病,呈全球性分布。其感染方式簡(jiǎn)單,食用感染動(dòng)物的肉是導(dǎo)致感染的主要原因。人類(lèi)對(duì)弓形蟲(chóng)的感染率極高,一般為20%~50%,有人估計(jì)全球有5億~10億人感染[1]。大多數(shù)正常人感染弓形蟲(chóng)后往往無(wú)臨床癥狀,呈隱性感染,但當(dāng)合并獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS),出現(xiàn)嚴(yán)重免疫缺陷時(shí),可使隱性感染轉(zhuǎn)化為急性重癥,常引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[2],即臨床常見(jiàn)的弓形蟲(chóng)腦病,使原有病癥惡化。弓形蟲(chóng)腦病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,易與結(jié)核性腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等疾病相混淆,若認(rèn)識(shí)不足,易造成漏診或誤診。本研究對(duì)重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心收治的AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析,總結(jié)其臨床特征、治療及預(yù)后,以期對(duì)其臨床診治提供參考依據(jù)。
2013年2月-2017年2月我中心感染科共收治AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者573例,其中合并弓形蟲(chóng)腦病患者57例,占AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的10.0%。本研究將57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病病例作為研究對(duì)象。AIDS診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)AIDS學(xué)組制訂的“艾滋病診療指南”[3]。弓形蟲(chóng)腦病確診需行腦部組織活檢,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外滋養(yǎng)體可明確診斷, 但此檢查手段幾乎不能實(shí)施,且弓形蟲(chóng)蟲(chóng)體微小,在病理切片中蟲(chóng)體形狀極為不典型,即使用特殊顏色法亦難以發(fā)現(xiàn),在臨床工作中,其診斷主要依賴于癥狀表現(xiàn)、影像學(xué)改變以及血清學(xué)檢測(cè)予以臨床診斷[4-5]。弓形蟲(chóng)腦病診斷根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn):①有頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、肢體運(yùn)動(dòng)及發(fā)音障礙、意識(shí)障礙、抽搐、頸項(xiàng)抵抗陽(yáng)性等表現(xiàn)中的1項(xiàng)或數(shù)項(xiàng);②頭顱MRI表現(xiàn)為多發(fā)性結(jié)節(jié)狀或環(huán)形病灶,T1W1 低信號(hào),T2W2 高信號(hào),伴四周水腫帶,T1W1 呈“靶征”強(qiáng)化;③腦脊液或血清抗弓形蟲(chóng) IgG和/或IgM抗體陽(yáng)性;④抗弓形蟲(chóng)治療有效。滿足上述4條或①、②、④條即臨床診斷為弓形蟲(chóng)腦病。
1.2.1 資料收集與分析 收集研究對(duì)象以下資料:①人口學(xué)資料;②臨床癥狀;③治療前后頭顱CT/MR檢查;④實(shí)驗(yàn)室檢查,指血液CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù),弓形蟲(chóng)抗體IgG和IgM,腦脊液壓力、常規(guī)、生化;⑤治療方案及預(yù)后。
1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 用美國(guó)BD公司FACSCalibur流式細(xì)胞儀及配套試劑檢測(cè)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù);用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)方法或使用快速金標(biāo)法查弓形蟲(chóng)IgG和IgM抗體。檢測(cè)試劑均為北京貝爾公司提供。
1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)資料用百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
57例患者中,男47例(82.5%),女10例(17.5%),平均年齡(41.4±11.8)歲(22~67歲)。人免疫缺陷病毒(HIV)傳播途徑有性傳播52例(91.2%),靜脈藥癮傳播5例(8.8%)。就診時(shí)19例(33.3%)患者已啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy,ART),方案為標(biāo)準(zhǔn)一線抗病毒治療方案(3TC+TDF/AZT+EFV/NVP),治療時(shí)間均不超過(guò)半年,38例(66.7%)未啟動(dòng)ART治療。
57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者主要臨床癥狀:頭痛41例(71.9%)、發(fā)熱26例(45.6%)、肢體活動(dòng)障礙22例(38.6%)、嘔吐18例(31.6%)、語(yǔ)言障礙16例(28.1%)、精神行為異常15例(26.3%)、頸項(xiàng)抵抗10例(17.5%)、視力障礙8例(14.0%)、腦膜刺激征陽(yáng)性7例(12.3%)、大小便失禁6例(10.5%)、感覺(jué)異常和抽搐各5例(8.8%)、聽(tīng)力下降4例(7.0%)??梢?jiàn)最常見(jiàn)的癥狀為頭痛,其次為發(fā)熱、肢體活動(dòng)障礙(表1)。
57例患者治療前均完善頭顱CT/MR檢查,39例為增強(qiáng)掃描,18例為普通平掃。顱內(nèi)呈單發(fā)病灶者6例(10.5%),多發(fā)病灶51例(89.5%),病灶部位分布廣,可見(jiàn)于頂葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)區(qū)、小腦、半卵圓中心、丘腦、側(cè)腦室旁、大腦腳區(qū)、腦干等,以頂葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)及小腦部位最多見(jiàn)。39例增強(qiáng)掃描提示病變性質(zhì)以環(huán)形強(qiáng)化、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化為主,周?chē)?jiàn)水腫帶,伴明顯占位效應(yīng)(見(jiàn)圖1),其中環(huán)形強(qiáng)化灶30例(76.9%),結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化灶23例(59.0%),周?chē)梢?jiàn)水腫帶31例(79.5%)。
表1 57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者的臨床癥狀與體征Table 1 Clinical symptoms and signs of toxoplasmic encephalopathy in 57 AIDS cases
2.4.1 CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè) 57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者中54例行CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù),CD4+T細(xì)胞范圍2~318個(gè)/μL,平均(65.8±59.3)個(gè)/μL,其中CD4+T細(xì)胞≤100個(gè)/μL者42例,99~199個(gè) / μL者11例,≥200個(gè)/μL者1例,可見(jiàn)此類(lèi)患者以CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)≤100個(gè)/μL為主,占77.8%(見(jiàn)表2)。
表2 AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)情況Table 2 CD4+ T lymphocytes in AIDS patients complicated with toxoplasmic encephalopathy
2.4.2 弓形蟲(chóng)抗體檢測(cè) 57例患者中26例使用ELISA方法查弓形蟲(chóng)IgG和IgM抗體,發(fā)現(xiàn)IgG和IgM均陽(yáng)性者3例,單IgM陽(yáng)性者0例,單IgG陽(yáng)性者10例。26例中IgG陽(yáng)性率50.0%,明顯高于IgM陽(yáng)性率11.5%(χ2=9.028,P=0.006)。26例使用快速金標(biāo)法檢測(cè)弓形蟲(chóng)IgM和IgG抗體,無(wú)一例患者弓形蟲(chóng)抗體IgM和/或IgG呈陽(yáng)性。兩種檢測(cè)方法比較,ELISA法檢測(cè)弓形蟲(chóng)抗體IgM的陽(yáng)性率高于快速金標(biāo)法,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.184,P=0.235);IgG的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)率亦高于快速金標(biāo)法,且差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.333,P<0.001)。
圖1 弓形蟲(chóng)腦病患者頭顱MR平掃+增強(qiáng)Figure 1 Plain and enhanced cranial MR scan of patients with toxoplasmic encephalopathy
2.4.3 腦脊液壓力、常規(guī)和生化檢測(cè) 57例患者中47例成功完成腰椎穿刺檢查,其腦脊液壓力均值(198.7±84.2)mmH2O,其中20例(42.6%)腦脊液壓力200~400 mmH2O,27例正常。47例患者中30例(63.8%)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.1~8.8(log / L),分類(lèi)均以淋巴細(xì)胞為主,17例正常,未分類(lèi)。47例患者腦脊液蛋白均值(771.8±565.5)mg/L,其中31例(66.0%)蛋白升高(461~2 411 mg/L),16例正常;腦脊液葡萄糖定量均值(3.0±0.9) mmol/ L,其中10例(21.3%)葡萄糖定量范圍降低(0.58~2.4 mmol/L),37例正常;腦脊液氯化物均值(120.3±7.3)mmol/L,其中14例(29.8%)氯化物降低(98.9~119.6 mmol/L),33例正常。
57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者均采取甲氧芐啶-磺胺甲唑(100 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合阿奇霉素注射液(500 mg/d)抗弓形蟲(chóng)治療(療程6周),有6例患者用藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng),予以對(duì)癥處理,根據(jù)需要適當(dāng)給予甘露醇脫水降顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療,無(wú)一例因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。38例患者抗弓形蟲(chóng)治療(15.45±4.88)d后復(fù)查頭顱CT/MR檢查,其中33例(86.8%)病灶明顯吸收好轉(zhuǎn),且臨床癥狀改善,3例病灶無(wú)變化或稍有增多,待臨床癥狀好轉(zhuǎn),繼續(xù)原方案治療滿療程(6周)后復(fù)查提示病變吸收好轉(zhuǎn),2例復(fù)查提示病灶增多,且病情加重死亡。19例治療后未復(fù)查頭顱CT/MR檢查,其中7例病情惡化死亡,12例臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。即57例患者中48例(84.2%)臨床轉(zhuǎn)歸良好,且接受ART治療,平均住院時(shí)間為(30.9±17.7) d,9例(15.8%)病情惡化死亡,平均住院時(shí)間為(8.38±6.59)d。
弓形蟲(chóng)腦病是AIDS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要病因之一。重慶地區(qū)弓形蟲(chóng)腦病占AIDS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病比例為10.0%。陸杰等[6]報(bào)道南京地區(qū)弓形蟲(chóng)腦病所占比例最高,達(dá)28.2%,不同地區(qū)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果有所差異。諸多研究均顯示AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜,且缺乏特異性,最常見(jiàn)的癥狀為頭痛、發(fā)熱、肢體活動(dòng)障礙,與結(jié)核性腦膜炎、真菌性腦膜炎、細(xì)菌性腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤等表現(xiàn)相似,僅依靠臨床癥狀難以鑒別,同時(shí)需依靠頭顱CT/MR檢查、弓形蟲(chóng)抗體、腦脊液等檢查綜合分析診斷[7-8]。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外均認(rèn)同頭顱CT/MR檢查是弓形蟲(chóng)腦病重要的檢查手段。本研究發(fā)現(xiàn)弓形蟲(chóng)腦病患者顱內(nèi)病變以多發(fā)病灶為主(89.5%),病變部位分布廣,以頂葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)及小腦部位最多見(jiàn),增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)環(huán)形、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化灶,病變周?chē)[帶明顯,與江羽鳴等[9]的研究結(jié)果一致。此特征性改變有別于病毒性腦炎、真菌性腦膜炎等,可作為臨床鑒別診斷的主要依據(jù)。但值得注意的是仍有部分顱內(nèi)病變,如腦膿腫、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等疾病MR檢查有相似表現(xiàn)[10],導(dǎo)致不少AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病的患者通過(guò)影像學(xué)檢查被誤診為腫瘤,從而延誤治療。
弓形蟲(chóng)腦病易發(fā)生于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的AIDS患者,本研究57例弓形蟲(chóng)腦病患者CD4+T細(xì)胞均值為(65.8±59.3)個(gè)/μL,其中77.8%患者CD4+T≤100個(gè)/μL,幾乎所有患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)均<200個(gè)/μL,與眾多研究結(jié)果一致[11]。臨床上針對(duì)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL患者應(yīng)指導(dǎo)其預(yù)防性服用甲氧芐啶-磺胺甲唑,盡量避免弓形蟲(chóng)腦病的發(fā)生。
目前弓形蟲(chóng)抗體IgM、IgG及腦脊液生化、常規(guī)等檢查均為臨床診斷弓形蟲(chóng)腦病的重要輔助檢查。諸多研究均提示AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者弓形蟲(chóng)抗體檢出陽(yáng)性率較低,如毛霖等[1]研究提出其弓形蟲(chóng)IgG抗體陽(yáng)性率僅為23.7% ,趙建榮等[12]研究發(fā)現(xiàn)弓形蟲(chóng)IgG陽(yáng)性率62.5%(10/16);弓形蟲(chóng)IgM抗體陽(yáng)性檢出率更低[13]。本研究使用ELISA法查弓形蟲(chóng)IgM、IgG抗體的結(jié)果顯示弓形蟲(chóng)抗體IgG陽(yáng)性率(50.0%)明顯高于IgM(11.5%),顯然IgG的臨床診斷價(jià)值更高;同時(shí)發(fā)現(xiàn)使用ELISA法檢測(cè)弓形蟲(chóng)抗體IgG的陽(yáng)性率顯著高于快速金標(biāo)法,考慮ELISA方法的靈敏度優(yōu)于快速金標(biāo)法,推薦選用ELISA方法同時(shí)完成弓形蟲(chóng)抗體IgM、IgG檢查以提高檢出率。由于抗體檢測(cè)的局限性,若檢測(cè)為陰性亦不能排除弓形蟲(chóng)腦病診斷,國(guó)外部分研究指出PCR法檢測(cè)腦脊液或外周血樣品對(duì)弓形蟲(chóng)病的診斷具有實(shí)用性[14],理論上此方法快速,靈敏度、特異度高。但 Ganiem等[15]研究發(fā)現(xiàn)AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者腦脊液中弓形蟲(chóng)PCR檢測(cè)的陽(yáng)性率僅為32.8%。目前國(guó)內(nèi)未廣泛推行該檢查。同時(shí)行腰椎穿刺完善腦脊液相關(guān)檢查對(duì)弓形蟲(chóng)腦病的診斷與鑒別診斷也至關(guān)重要,理論上弓形蟲(chóng)腦病以侵犯腦實(shí)質(zhì)為主,較少侵犯腦膜,腦脊液壓力和常規(guī)、生化檢測(cè)多正常,有別于其他顱內(nèi)感染性疾病。然而本研究中AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者,大多出現(xiàn)腦脊液壓力及蛋白升高現(xiàn)象。故若發(fā)現(xiàn)腦脊液壓力和常規(guī)、生化等指標(biāo)有明顯異常者不能排除弓形蟲(chóng)腦病的診斷,需完善腦脊液病原學(xué)檢查,綜合分析患者臨床資料,明確是否合并顱內(nèi)其他病原菌感染可能,以防漏診、誤診的發(fā)生。
AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者雖臨床癥狀復(fù)雜、兇險(xiǎn),但若得以及時(shí)精準(zhǔn)的治療,其治愈好轉(zhuǎn)率較高[16]。本研究對(duì)象無(wú)論其是否啟動(dòng)ART治療,均采取甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合阿奇霉素抗弓形蟲(chóng)治療,平均住院時(shí)間約30 d,84.2%患者好轉(zhuǎn)出院;9例病情惡化的患者中7例入院1周內(nèi)便出現(xiàn)病情急劇惡化死亡,考慮致死的主要原因是就醫(yī)過(guò)晚,錯(cuò)過(guò)最佳救治時(shí)期,故加強(qiáng)宣教,囑其及早就醫(yī)尤為重要。
總之,弓形蟲(chóng)腦病是AIDS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變主要病因之一,易發(fā)于CD4+T細(xì)胞≤100個(gè) / μL的AIDS患者。此類(lèi)患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜但無(wú)特異性,以頭痛、發(fā)熱、肢體活動(dòng)障礙最常見(jiàn),需依靠頭顱CT/MR檢查、弓形蟲(chóng)抗體IgM和IgG、腦脊液檢查及治療效果評(píng)估綜合分析診斷。早期采取甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合阿奇霉素抗弓形蟲(chóng)治療效果好。然而,本研究的局限是病例數(shù)較少,且未開(kāi)展血液或腦脊液的弓形蟲(chóng)PCR檢測(cè),因此研究結(jié)果有待更大樣本、更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)。
[1] 毛霖、汪習(xí)成,楊欣平,等,AIDS 合并弓形蟲(chóng)腦病76 例臨床分析[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(4):157-160.
[2] 陳灝珠,林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:726-727.
[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組. 艾滋病診療指南第三版(2015版)[J]. 中華臨床感染病雜志,2015,5(8):385-401.
[4] 李雍龍,管曉紅. 人體寄生蟲(chóng)學(xué)[M]. 7 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:71-75.
[5] MAMIDI A,DESIMONE JA,POMERANTZ RJ.Central nervous system infections in individuals with HIV - 1 infection[J]. J Neurovirol,2002,8(3):158-167.
[6] 陸杰,陳道文,錢(qián)敏,等. 以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā) HIV患者的臨床特點(diǎn)[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2016,33(9):795-798.
[7] 趙清霞,陳永芳,孫燕,等. 22例AIDS并弓形蟲(chóng)腦炎臨床分析[J].北京醫(yī)學(xué),2010,32(6):485-486.
[8] 劉春禮,劉旭輝,關(guān)琦,等. 艾滋病并弓形蟲(chóng)腦炎31例臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(3):45-47.
[9] 江羽鳴,譚長(zhǎng)連.艾滋病繼發(fā)弓形蟲(chóng)腦炎的MRI特征[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015,25(15):96-99.
[10] KUMAR GG,MAHADEVAN A,GURUPRASAD AS,et al. Eccentric target sign in cerebral toxoplasmosis:neuropathological correlate to the imaging feature[J]. J Magn Reson Imaging, 2010, 31(6):1469-1472.
[11] 宋玉霞,許珺,哈力木拉提,等. 30例艾滋病合并弓形蟲(chóng)腦病的臨床特征分析[J]. 中國(guó)艾滋病性病,2012,18(1):21-23.
[12] 趙建榮,張莎,杜建平,等. 艾滋病并發(fā)弓形蟲(chóng)腦炎16例分析[J]. 中國(guó)寄生蟲(chóng)學(xué)與寄生蟲(chóng)病雜志,2010,28(3):237-238.
[13] 周梅,黃星,庫(kù)德熱提. 新疆人群弓形蟲(chóng)與艾滋病合并感染情況分析[J]. 中國(guó)人獸共患病雜志,2001,17(6):127.
[14] BASTIEN P. Molecular diagnosis of toxoplasmosis[J]. Trans R Soc Trop Med Hyg, 2002, 96(Suppl 1):s205-s215.
[15] GANIEM AR, DIAN S, INDRIATI A, et al. Cerebral toxoplasmosis mimicking subacute meningitis in HIV-infected patients;a cohort study from Indonesia[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2013, 7(1):e1994.
[16] ABERG J,POWDERLY W. HIV :primary and secondary prophylaxis for opportunistic infections[J]. BMJ Clin Evid,2010, pii:0908.