劉 敏， 丁月旭， 劉 倩， 余 慶， 曾妍茗， 陳耀凱

弓形蟲(chóng)病是人畜共患病，呈全球性分布。其感染方式簡(jiǎn)單，食用感染動(dòng)物的肉是導(dǎo)致感染的主要原因。人類(lèi)對(duì)弓形蟲(chóng)的感染率極高，一般為20%～50%，有人估計(jì)全球有5億～10億人感染[1]。大多數(shù)正常人感染弓形蟲(chóng)后往往無(wú)臨床癥狀，呈隱性感染，但當(dāng)合并獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），出現(xiàn)嚴(yán)重免疫缺陷時(shí)，可使隱性感染轉(zhuǎn)化為急性重癥，常引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[2]，即臨床常見(jiàn)的弓形蟲(chóng)腦病，使原有病癥惡化。弓形蟲(chóng)腦病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易與結(jié)核性腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等疾病相混淆，若認(rèn)識(shí)不足，易造成漏診或誤診。本研究對(duì)重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心收治的AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其臨床特征、治療及預(yù)后，以期對(duì)其臨床診治提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年2月－2017年2月我中心感染科共收治AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者573例，其中合并弓形蟲(chóng)腦病患者57例，占AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的10.0%。本研究將57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病病例作為研究對(duì)象。AIDS診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)AIDS學(xué)組制訂的“艾滋病診療指南”[3]。弓形蟲(chóng)腦病確診需行腦部組織活檢，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外滋養(yǎng)體可明確診斷， 但此檢查手段幾乎不能實(shí)施，且弓形蟲(chóng)蟲(chóng)體微小，在病理切片中蟲(chóng)體形狀極為不典型，即使用特殊顏色法亦難以發(fā)現(xiàn)，在臨床工作中，其診斷主要依賴于癥狀表現(xiàn)、影像學(xué)改變以及血清學(xué)檢測(cè)予以臨床診斷[4-5]。弓形蟲(chóng)腦病診斷根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)：①有頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、肢體運(yùn)動(dòng)及發(fā)音障礙、意識(shí)障礙、抽搐、頸項(xiàng)抵抗陽(yáng)性等表現(xiàn)中的1項(xiàng)或數(shù)項(xiàng)；②頭顱MRI表現(xiàn)為多發(fā)性結(jié)節(jié)狀或環(huán)形病灶，T1W1 低信號(hào)，T2W2 高信號(hào)，伴四周水腫帶，T1W1 呈“靶征”強(qiáng)化；③腦脊液或血清抗弓形蟲(chóng) IgG和/或IgM抗體陽(yáng)性；④抗弓形蟲(chóng)治療有效。滿足上述4條或①、②、④條即臨床診斷為弓形蟲(chóng)腦病。

1.2 方法

1.2.1 資料收集與分析 收集研究對(duì)象以下資料：①人口學(xué)資料；②臨床癥狀；③治療前后頭顱CT/MR檢查；④實(shí)驗(yàn)室檢查，指血液CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，弓形蟲(chóng)抗體IgG和IgM，腦脊液壓力、常規(guī)、生化；⑤治療方案及預(yù)后。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 用美國(guó)BD公司FACSCalibur流式細(xì)胞儀及配套試劑檢測(cè)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)；用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法或使用快速金標(biāo)法查弓形蟲(chóng)IgG和IgM抗體。檢測(cè)試劑均為北京貝爾公司提供。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

57例患者中，男47例（82.5%），女10例（17.5%），平均年齡（41.4±11.8）歲（22～67歲）。人免疫缺陷病毒（HIV）傳播途徑有性傳播52例（91.2%），靜脈藥癮傳播5例（8.8%）。就診時(shí)19例（33.3%）患者已啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART），方案為標(biāo)準(zhǔn)一線抗病毒治療方案（3TC+TDF/AZT+EFV/NVP），治療時(shí)間均不超過(guò)半年，38例（66.7%）未啟動(dòng)ART治療。

2.2 臨床表現(xiàn)

57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者主要臨床癥狀：頭痛41例（71.9%）、發(fā)熱26例（45.6%）、肢體活動(dòng)障礙22例（38.6%）、嘔吐18例（31.6%）、語(yǔ)言障礙16例（28.1%）、精神行為異常15例（26.3%）、頸項(xiàng)抵抗10例（17.5%）、視力障礙8例（14.0%）、腦膜刺激征陽(yáng)性7例（12.3%）、大小便失禁6例（10.5%）、感覺(jué)異常和抽搐各5例（8.8%）、聽(tīng)力下降4例（7.0%）?？梢?jiàn)最常見(jiàn)的癥狀為頭痛，其次為發(fā)熱、肢體活動(dòng)障礙（表1）。

2.3 影像學(xué)檢查

57例患者治療前均完善頭顱CT/MR檢查，39例為增強(qiáng)掃描，18例為普通平掃。顱內(nèi)呈單發(fā)病灶者6例（10.5%），多發(fā)病灶51例（89.5%），病灶部位分布廣，可見(jiàn)于頂葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)區(qū)、小腦、半卵圓中心、丘腦、側(cè)腦室旁、大腦腳區(qū)、腦干等，以頂葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)及小腦部位最多見(jiàn)。39例增強(qiáng)掃描提示病變性質(zhì)以環(huán)形強(qiáng)化、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化為主，周?chē)?jiàn)水腫帶，伴明顯占位效應(yīng)（見(jiàn)圖1），其中環(huán)形強(qiáng)化灶30例（76.9%），結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化灶23例（59.0%），周?chē)梢?jiàn)水腫帶31例（79.5%）。

表1 57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者的臨床癥狀與體征Table 1 Clinical symptoms and signs of toxoplasmic encephalopathy in 57 AIDS cases

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4.1 CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè) 57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者中54例行CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，CD4+T細(xì)胞范圍2～318個(gè)/μL，平均（65.8±59.3）個(gè)/μL，其中CD4+T細(xì)胞≤100個(gè)/μL者42例，99～199個(gè) / μL者11例，≥200個(gè)/μL者1例，可見(jiàn)此類(lèi)患者以CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)≤100個(gè)/μL為主，占77.8%（見(jiàn)表2）。

表2 AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)情況Table 2 CD4+ T lymphocytes in AIDS patients complicated with toxoplasmic encephalopathy

2.4.2 弓形蟲(chóng)抗體檢測(cè) 57例患者中26例使用ELISA方法查弓形蟲(chóng)IgG和IgM抗體，發(fā)現(xiàn)IgG和IgM均陽(yáng)性者3例，單IgM陽(yáng)性者0例，單IgG陽(yáng)性者10例。26例中IgG陽(yáng)性率50.0%，明顯高于IgM陽(yáng)性率11.5%（χ2=9.028，P=0.006）。26例使用快速金標(biāo)法檢測(cè)弓形蟲(chóng)IgM和IgG抗體，無(wú)一例患者弓形蟲(chóng)抗體IgM和/或IgG呈陽(yáng)性。兩種檢測(cè)方法比較，ELISA法檢測(cè)弓形蟲(chóng)抗體IgM的陽(yáng)性率高于快速金標(biāo)法，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.184，P=0.235）；IgG的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)率亦高于快速金標(biāo)法，且差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.333，P＜0.001）。

圖1 弓形蟲(chóng)腦病患者頭顱MR平掃+增強(qiáng)Figure 1 Plain and enhanced cranial MR scan of patients with toxoplasmic encephalopathy

2.4.3 腦脊液壓力、常規(guī)和生化檢測(cè) 57例患者中47例成功完成腰椎穿刺檢查，其腦脊液壓力均值（198.7±84.2）mmH2O，其中20例（42.6%）腦脊液壓力200～400 mmH2O，27例正常。47例患者中30例（63.8%）腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.1～8.8（log / L），分類(lèi)均以淋巴細(xì)胞為主，17例正常，未分類(lèi)。47例患者腦脊液蛋白均值（771.8±565.5）mg/L，其中31例（66.0%）蛋白升高（461～2 411 mg/L），16例正常；腦脊液葡萄糖定量均值（3.0±0.9） mmol/ L，其中10例（21.3%）葡萄糖定量范圍降低（0.58～2.4 mmol/L），37例正常；腦脊液氯化物均值（120.3±7.3）mmol/L，其中14例（29.8%）氯化物降低（98.9～119.6 mmol/L），33例正常。

2.5 治療與預(yù)后

57例AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者均采取甲氧芐啶-磺胺甲唑（100 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合阿奇霉素注射液（500 mg/d）抗弓形蟲(chóng)治療（療程6周），有6例患者用藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，予以對(duì)癥處理，根據(jù)需要適當(dāng)給予甘露醇脫水降顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，無(wú)一例因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。38例患者抗弓形蟲(chóng)治療（15.45±4.88）d后復(fù)查頭顱CT/MR檢查，其中33例（86.8%）病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)，且臨床癥狀改善，3例病灶無(wú)變化或稍有增多，待臨床癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)原方案治療滿療程（6周）后復(fù)查提示病變吸收好轉(zhuǎn)，2例復(fù)查提示病灶增多，且病情加重死亡。19例治療后未復(fù)查頭顱CT/MR檢查，其中7例病情惡化死亡，12例臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。即57例患者中48例（84.2%）臨床轉(zhuǎn)歸良好，且接受ART治療，平均住院時(shí)間為（30.9±17.7） d，9例（15.8%）病情惡化死亡，平均住院時(shí)間為（8.38±6.59）d。

3 討論

弓形蟲(chóng)腦病是AIDS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要病因之一。重慶地區(qū)弓形蟲(chóng)腦病占AIDS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病比例為10.0%。陸杰等[6]報(bào)道南京地區(qū)弓形蟲(chóng)腦病所占比例最高，達(dá)28.2%，不同地區(qū)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果有所差異。諸多研究均顯示AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且缺乏特異性，最常見(jiàn)的癥狀為頭痛、發(fā)熱、肢體活動(dòng)障礙，與結(jié)核性腦膜炎、真菌性腦膜炎、細(xì)菌性腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤等表現(xiàn)相似，僅依靠臨床癥狀難以鑒別，同時(shí)需依靠頭顱CT/MR檢查、弓形蟲(chóng)抗體、腦脊液等檢查綜合分析診斷[7-8]。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外均認(rèn)同頭顱CT/MR檢查是弓形蟲(chóng)腦病重要的檢查手段。本研究發(fā)現(xiàn)弓形蟲(chóng)腦病患者顱內(nèi)病變以多發(fā)病灶為主（89.5%），病變部位分布廣，以頂葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)及小腦部位最多見(jiàn)，增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)環(huán)形、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化灶，病變周?chē)[帶明顯，與江羽鳴等[9]的研究結(jié)果一致。此特征性改變有別于病毒性腦炎、真菌性腦膜炎等，可作為臨床鑒別診斷的主要依據(jù)。但值得注意的是仍有部分顱內(nèi)病變，如腦膿腫、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等疾病MR檢查有相似表現(xiàn)[10]，導(dǎo)致不少AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病的患者通過(guò)影像學(xué)檢查被誤診為腫瘤，從而延誤治療。

弓形蟲(chóng)腦病易發(fā)生于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的AIDS患者，本研究57例弓形蟲(chóng)腦病患者CD4+T細(xì)胞均值為（65.8±59.3）個(gè)/μL，其中77.8%患者CD4+T≤100個(gè)/μL，幾乎所有患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)均＜200個(gè)/μL，與眾多研究結(jié)果一致[11]。臨床上針對(duì)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μL患者應(yīng)指導(dǎo)其預(yù)防性服用甲氧芐啶-磺胺甲唑，盡量避免弓形蟲(chóng)腦病的發(fā)生。

目前弓形蟲(chóng)抗體IgM、IgG及腦脊液生化、常規(guī)等檢查均為臨床診斷弓形蟲(chóng)腦病的重要輔助檢查。諸多研究均提示AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者弓形蟲(chóng)抗體檢出陽(yáng)性率較低，如毛霖等[1]研究提出其弓形蟲(chóng)IgG抗體陽(yáng)性率僅為23.7% ，趙建榮等[12]研究發(fā)現(xiàn)弓形蟲(chóng)IgG陽(yáng)性率62.5%（10/16）；弓形蟲(chóng)IgM抗體陽(yáng)性檢出率更低[13]。本研究使用ELISA法查弓形蟲(chóng)IgM、IgG抗體的結(jié)果顯示弓形蟲(chóng)抗體IgG陽(yáng)性率（50.0%）明顯高于IgM（11.5%），顯然IgG的臨床診斷價(jià)值更高；同時(shí)發(fā)現(xiàn)使用ELISA法檢測(cè)弓形蟲(chóng)抗體IgG的陽(yáng)性率顯著高于快速金標(biāo)法，考慮ELISA方法的靈敏度優(yōu)于快速金標(biāo)法，推薦選用ELISA方法同時(shí)完成弓形蟲(chóng)抗體IgM、IgG檢查以提高檢出率。由于抗體檢測(cè)的局限性，若檢測(cè)為陰性亦不能排除弓形蟲(chóng)腦病診斷，國(guó)外部分研究指出PCR法檢測(cè)腦脊液或外周血樣品對(duì)弓形蟲(chóng)病的診斷具有實(shí)用性[14]，理論上此方法快速，靈敏度、特異度高。但 Ganiem等[15]研究發(fā)現(xiàn)AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者腦脊液中弓形蟲(chóng)PCR檢測(cè)的陽(yáng)性率僅為32.8%。目前國(guó)內(nèi)未廣泛推行該檢查。同時(shí)行腰椎穿刺完善腦脊液相關(guān)檢查對(duì)弓形蟲(chóng)腦病的診斷與鑒別診斷也至關(guān)重要，理論上弓形蟲(chóng)腦病以侵犯腦實(shí)質(zhì)為主，較少侵犯腦膜，腦脊液壓力和常規(guī)、生化檢測(cè)多正常，有別于其他顱內(nèi)感染性疾病。然而本研究中AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者，大多出現(xiàn)腦脊液壓力及蛋白升高現(xiàn)象。故若發(fā)現(xiàn)腦脊液壓力和常規(guī)、生化等指標(biāo)有明顯異常者不能排除弓形蟲(chóng)腦病的診斷，需完善腦脊液病原學(xué)檢查，綜合分析患者臨床資料，明確是否合并顱內(nèi)其他病原菌感染可能，以防漏診、誤診的發(fā)生。

AIDS合并弓形蟲(chóng)腦病患者雖臨床癥狀復(fù)雜、兇險(xiǎn)，但若得以及時(shí)精準(zhǔn)的治療，其治愈好轉(zhuǎn)率較高[16]。本研究對(duì)象無(wú)論其是否啟動(dòng)ART治療，均采取甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合阿奇霉素抗弓形蟲(chóng)治療，平均住院時(shí)間約30 d，84.2%患者好轉(zhuǎn)出院；9例病情惡化的患者中7例入院1周內(nèi)便出現(xiàn)病情急劇惡化死亡，考慮致死的主要原因是就醫(yī)過(guò)晚，錯(cuò)過(guò)最佳救治時(shí)期，故加強(qiáng)宣教，囑其及早就醫(yī)尤為重要。

總之，弓形蟲(chóng)腦病是AIDS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變主要病因之一，易發(fā)于CD4+T細(xì)胞≤100個(gè) / μL的AIDS患者。此類(lèi)患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜但無(wú)特異性，以頭痛、發(fā)熱、肢體活動(dòng)障礙最常見(jiàn)，需依靠頭顱CT/MR檢查、弓形蟲(chóng)抗體IgM和IgG、腦脊液檢查及治療效果評(píng)估綜合分析診斷。早期采取甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合阿奇霉素抗弓形蟲(chóng)治療效果好。然而，本研究的局限是病例數(shù)較少，且未開(kāi)展血液或腦脊液的弓形蟲(chóng)PCR檢測(cè)，因此研究結(jié)果有待更大樣本、更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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