付來琳，劉迎娣，劉 博，張 帥，何占娣

解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100853

隨著我國乙肝疫苗接種的普遍開展及近年來丙肝抗病毒治療的顯著療效，導(dǎo)致肝硬化的病因組成發(fā)生了變化，其中非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)導(dǎo)致的肝硬化比例呈逐年增長趨勢，引起了包括國內(nèi)學(xué)者在內(nèi)的廣泛重視。顱咽管瘤術(shù)后導(dǎo)致肝硬化的病例國內(nèi)外鮮見報(bào)道?，F(xiàn)就解放軍總醫(yī)院收治的2例因顱咽管瘤術(shù)后所致NAFLD進(jìn)行報(bào)道和相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

病例1患者，張某，男，45歲，主因“間斷便血1個(gè)月余”入院，患者入院前因飲酒后出現(xiàn)胃脘灼熱感，后解鮮紅色血便，查電子胃鏡示：食管靜脈曲張、慢性淺表性胃炎，經(jīng)保守治療后出血停止，為行內(nèi)鏡下靜脈曲張治療住院。既往史：患者1995年因顱咽管瘤行手術(shù)治療，術(shù)后出現(xiàn)肝損傷，經(jīng)檢查診斷為重度脂肪肝同時(shí)出現(xiàn)垂體功能減退各種表現(xiàn)：體力減退，手足發(fā)涼，畏寒，皮膚蒼白，食欲減退，性功能低下，腋毛、陰毛、胡須脫落等癥狀，間斷服用醋酸潑尼松片及左甲狀腺素鈉激素替代治療。該患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史35年，近2年規(guī)律口服恩替卡韋分散片抗病毒治療，入院后實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能正常，無腹腔積液。乙肝五項(xiàng)檢查示：表面抗原陽性，E抗原陽性，核心抗體陽性，但未查HBV-DNA定量。查體：體溫36.6 ℃，脈搏64次/min，呼吸18次/min，血壓：114/82 mmHg，身高：178 cm，體質(zhì)量：70 kg，BMI：22.1 kg/m2?；颊咴\斷明確：“肝硬化失代償期：食管靜脈曲張破裂出血；顱咽管瘤術(shù)后：垂體功能減退，慢性乙型病毒性肝炎”。入院后完善實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果如表1所示，影像學(xué)檢查等如表2所示。

根據(jù)患者的實(shí)驗(yàn)室檢查及普通檢查結(jié)果，結(jié)合患者病史、癥狀體征，明確診斷：“肝硬化失代償期：食管靜脈曲張，顱咽管瘤術(shù)后：垂體功能減退，慢性乙型病毒性肝炎”。患者入院后給予補(bǔ)液、穩(wěn)定生命體征，針對肝硬化出血給予抑酸、保護(hù)黏膜、預(yù)防感染等治療，并及時(shí)給予內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張的組織膠及套扎治療，患者靜脈曲張出血停止。針對其基礎(chǔ)病，繼續(xù)口服醋酸潑尼松片3.75 mg，1次/d，左甲狀腺素鈉75 μg ，1次/d口服。患者出院時(shí)生命體征平穩(wěn)，消化道出血停止，建議繼續(xù)激素替代治療，定期復(fù)查胃鏡，密切隨訪。

病例2患者，耿某，男，28歲，主因發(fā)現(xiàn)肝功能異常1年半，間斷嘔血2個(gè)月入院，患者于2015年8月行顱咽管瘤手術(shù)切除后，檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，給予保肝藥物治療，未見明顯好轉(zhuǎn)。2017年1月10日無明顯誘因出現(xiàn)嘔血，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胃鏡示：食管靜脈曲張出血，給予輸血治療后病情穩(wěn)定。2017年2月再次出血于解放軍302醫(yī)院行腹部CT檢查明確診斷為：“肝硬化失代償期：腹水，脂肪肝，垂體功能減退”，住院期間排除病毒性、自身免疫性、非嗜肝病毒性肝炎肝硬化，為進(jìn)一步治療入院。患者自2015年8月顱咽管瘤手術(shù)后，出現(xiàn)右側(cè)視力下降，牙齒脫落并牙痛，伴有血糖大幅度波動(dòng)，后長期口服醋酸潑尼松片、左甲狀腺素鈉片維持治療，否認(rèn)其他特殊病史，否認(rèn)家族遺傳病史。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏79次/min，呼吸18次/min，血壓：96/62 mmHg，身高：177 cm，體質(zhì)量：65 kg，BMI：20.7 kg/m2。營養(yǎng)狀況欠佳，貧血貌，有肝掌及蜘蛛痣，心肺查體陰性，腹平坦無腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，無腹部包塊，肝臟未觸及，脾臟肋下5 cm，無移動(dòng)性濁音。入院后的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)如表1所示，影像學(xué)等普通檢查結(jié)果如表2所示。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查Tab 1 Laboratary text

續(xù)表1

實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目病例1病例2正常參考范圍TSH/(mU/L)0.05↓5.733↑0.35～5.5GH/(μg/L)0.18<0.05↓0.06～5.08am ACTH/(pmol/L)<1.1↓5.35↓<10.128am皮質(zhì)醇/(nmol/L)<25.7↓<25.7↓198.7～797.5睪酮/(nmol/L)21.960.34↓8.4～28.7雌二醇/(pmol/L)127.8685.01≤353.1FSH/(IU/L)0.34↓<0.3↓1.4～18.1LH/(mIU/ml)<0.07↓<0.07↓1.5～9.3PRL/(μg/L) 31.21↑ 23.81↑ 2.1～17.7

表2 輔助檢查Tab 2 Accessory examination

根據(jù)患者的實(shí)驗(yàn)室檢查及普通檢查結(jié)果，結(jié)合患者病史、癥狀體征，明確診斷：“肝硬化失代償期：食管靜脈曲張破裂出血，顱咽管瘤術(shù)后：垂體功能減退”?；颊呷朐汉蠼o予抑酸、護(hù)胃、保肝基礎(chǔ)治療，并輸注懸浮紅細(xì)胞及血小板等改善患者貧血及凝血功能差等基本情況。并及時(shí)行電子胃鏡檢查評估靜脈曲張程度，靜脈曲張程度輕無需內(nèi)鏡下治療。針對基礎(chǔ)疾病，請內(nèi)分泌科專科醫(yī)師會診，給予氫化可的松10 mg,1次/d靜脈治療1周后改為口服醋酸潑尼松片2.5 mg,1次/d,口服左旋甲狀腺素鈉25 μg替代治療?；颊叱鲈簳r(shí)一般情況可，消化道出血控制。建議患者繼續(xù)口服激素替代治療，并定期復(fù)查胃鏡及腹部CT，密切隨訪。

討論NAFLD是指除外病毒性肝病及自身免疫性肝病，無過量飲酒導(dǎo)致的酒精性肝病，以肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。其作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)已經(jīng)逐漸成為目前世界上主要的慢性肝臟疾病，有文獻(xiàn)[1]報(bào)道，隨著脂肪肝在西方國家的普遍流行，其將成為未來肝臟移植的首要原因。

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，物質(zhì)生活水平提高，肥胖及代謝綜合征的發(fā)病率越來越高，而NAFLD作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)其發(fā)病率也在逐年上升，將成為未來慢性肝病的主要病因。明確NAFLD的臨床診斷需要結(jié)合臨床，肝臟活組織檢查仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，排除酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、肝竇狀核變性等疾病。NAFLD是一個(gè)疾病譜、包括連續(xù)的疾病發(fā)展過程，從單純性脂肪肝到NASH甚至發(fā)展為肝硬化乃至肝癌。隨著對NAFLD的機(jī)制研究，越來越多的能夠?qū)е轮|(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗的疾病被認(rèn)識到與NAFLD有關(guān)，如：呼吸睡眠暫停綜合征、甲狀腺功能減低、下丘腦-垂體功能減退、多囊卵巢綜合征、黑棘皮癥等都被證明與NAFLD有關(guān)。脂質(zhì)代謝異常是導(dǎo)致脂肪性肝硬化最主要的病因。而脂質(zhì)的沉積與胰島素抵抗都與內(nèi)分泌功能紊亂介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝相關(guān)激素紊亂相關(guān)，包括生長激素、糖皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素等。垂體的腫瘤是常見的導(dǎo)致垂體功能減退的病因，而顱咽管瘤也是垂體腫瘤中較常見的一種，其也是導(dǎo)致垂體功能減退的常見病因之一。垂體功能減退導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常出現(xiàn)NAFLD是內(nèi)分泌功能紊亂導(dǎo)致NAFLD的常見原因。ADAMS等[2]在國際上首次提出下丘腦-垂體功能障礙可導(dǎo)致進(jìn)行性NAFLD這一概念。KO等[3]也報(bào)道過垂體功能減退的兒童會伴有身材矮小、肥胖、高脂血癥和NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)性，而該類患者的肝臟疾病通常更易發(fā)展為進(jìn)行性肝纖維化肝硬化，因此，對于此類患者及時(shí)對肝臟功能檢查及肝臟影像學(xué)檢查早期發(fā)現(xiàn)NAFLD十分重要。

顱咽管瘤是顱內(nèi)較常見的一種腫瘤，組織學(xué)上是一種生長較緩慢的良性腫瘤，手術(shù)切除?？梢詮氐字斡?，由于其特殊位置常會因腫瘤的占位效應(yīng)及手術(shù)影響到下丘腦和垂體功能，最常見的并發(fā)癥有尿崩癥、水電解質(zhì)紊亂及嚴(yán)重的垂體功能減退等[4]。下丘腦受累的顱咽管瘤通常會影響到攝食行為并導(dǎo)致病理性肥胖，這也是對幸存者預(yù)后和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響的重要危險(xiǎn)因素。顱咽管瘤或腫瘤術(shù)后所致的下丘腦-垂體功能減退導(dǎo)致NAFLD的病例少有報(bào)道。

ADAMS等[2]的研究表明，下丘腦和(或)垂體疾病的患者，因嚴(yán)重內(nèi)分泌功能紊亂，更易出現(xiàn)體質(zhì)量增加、血脂及血糖代謝的紊亂從而繼發(fā)NAFLD，而由此導(dǎo)致的脂肪性肝炎及肝硬化的發(fā)生率更高，疾病進(jìn)展的更快，因脂肪性肝炎及肝硬化所導(dǎo)致的疾病死亡率均較高。GOLTZ等[5]發(fā)表了2例顱咽管瘤術(shù)后5～19年并發(fā)嚴(yán)重肝纖維化及肝硬化的年輕NASH患者，認(rèn)為在年輕的成人或兒童中發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性的脂肪性肝炎，要特別注意篩查下丘腦-垂體功能，并及時(shí)排除因下丘腦和(或)垂體疾病所致NAFLD可能，尤其在顱咽管瘤患者中，下丘腦和(或)垂體功能減退所導(dǎo)致的NASH往往很快進(jìn)展為肝硬化。如有確診需及時(shí)給予相關(guān)內(nèi)分泌激素替代治療可避免脂肪肝的進(jìn)一步進(jìn)展。HOFFMANN等[6-7]分析了下丘腦受累的兒童時(shí)期發(fā)病的顱咽管瘤患者NAFLD的發(fā)病率，結(jié)果在19例患者中，觀察到50%的患者有典型的CT影像下NAFLD的表現(xiàn)。這表明下丘腦受累的顱咽管瘤患者有較高的NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。HOFFMANN等[6-7]的研究表明，顱咽管瘤存活者中NAFLD發(fā)病率高的原因歸結(jié)于由腫瘤本身或外科手術(shù)所致的下丘腦破壞引起的下丘腦性肥胖。下丘腦受累的顱咽管瘤患者NAFLD發(fā)病率達(dá)50%，明顯高于之前的預(yù)測值，這表明在顱咽管瘤或顱咽管瘤術(shù)后患者的隨訪中對肝功能的定期檢測是十分重要的。此外，ALTUNTAS等[8]曾報(bào)道1例14歲的患有顱咽管瘤的兒童，同時(shí)患有脂肪肝、肝硬化。JANKOWSKA等[9]報(bào)道1例確診顱咽管瘤的13歲男童，術(shù)后該患者同時(shí)確診有繼發(fā)于NASH的肝硬化，患者于13歲行原位肝移植術(shù)，移植術(shù)后6個(gè)月移植肝重新發(fā)現(xiàn)NASH。

綜上，本篇報(bào)道的2例患者均為顱咽管瘤術(shù)后，伴有嚴(yán)重垂體功能減退，并發(fā)內(nèi)分泌功能紊亂，早期出現(xiàn)脂肪肝及肝損傷。病例1患者基礎(chǔ)患有慢性乙型病毒性肝炎35年余，但患者前期未規(guī)律治療，近2年開始抗病毒治療，目前肝功能正常。根據(jù)患者的病史及實(shí)驗(yàn)室影像學(xué)檢查，明確為“肝硬化失代償期”，但該患者肝硬化病因存在疑點(diǎn)，患者乙型病毒性肝炎病史長，但根據(jù)患者主訴病史，前期并未出現(xiàn)肝功能異常，而患者自1995年顱咽管瘤術(shù)后出現(xiàn)脂肪肝肝損傷等并發(fā)癥，根據(jù)患者自述2008年已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化，進(jìn)而不能明確患者肝硬化病因，是乙肝所致肝硬化或顱咽管瘤術(shù)后脂肪性肝炎、肝硬化，我們并沒有確切依據(jù)，但從患者提供的臨床病史及數(shù)據(jù)，患者脂肪肝可能加重患者肝病的進(jìn)展，這也與國外文獻(xiàn)[5，8-9]所報(bào)道的顱咽管瘤術(shù)后并發(fā)脂肪性肝炎可導(dǎo)致肝硬化的報(bào)道一致。因此，對于確診有顱咽管瘤的患者，無論手術(shù)與否，密切檢測相關(guān)內(nèi)分泌激素水平及肝功能，對于及早發(fā)現(xiàn)NAFLD有重要價(jià)值，及時(shí)補(bǔ)充內(nèi)分泌相關(guān)激素可以延遲NAFLD的進(jìn)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量。

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