孫亞星，李建生，呂笑娟，李東穎，馮永星

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052

神經(jīng)內(nèi)分泌癌是具有高度侵襲性的惡性腫瘤且臨床表現(xiàn)多樣化，在消化系統(tǒng)中，常見于小腸、闌尾和胰腺[1]。食管癌是中國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，也是世界第四大癌癥死亡原因[2]。最常見的組織類型是鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，原發(fā)性食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌較為罕見。而小細(xì)胞癌是最常見的肺部惡性腫瘤，肺外小細(xì)胞癌非常少見，僅為2.5%～4.1%[3]，食管原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(esophageal primary small cell neuroendocrine carcinoma, ESCNC)是一種罕見的惡性腫瘤，占所有食管惡性腫瘤的0.5%～2.8%[4]。隨著臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)水平及診斷技術(shù)的提高，該病的發(fā)病率逐年升高[5]。但由于相關(guān)研究數(shù)據(jù)的不足，ESCNC的治療策略尚未達(dá)成共識(shí)[6]。本研究通過對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的ESCNC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，為ESCNC的診治及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2011年10月至2017年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實(shí)的ESCNC患者78例的臨床資料，男51例，女27例，男女比例為1.89∶1，年齡(64.7±8.9)歲(44～86歲)。本研究得到鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：HE染色下腫瘤的細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)符合ESCNC；Ki-67陽性指數(shù)>20%或核分裂像>20個(gè)/10高倍視野；結(jié)合免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如突觸素(synaptophysin, Syn)、嗜鉻粒素A(chromogranin A, CgA)、CD56、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：食管轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，原發(fā)部位不明的神經(jīng)內(nèi)外分泌癌，臨床資料不完整的ESCNC病例。

1.3方法對(duì)收集到的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，包括病例的一般資料、食管鋇餐造影、CT、胃鏡、病理表現(xiàn)、治療和隨訪情況。

1.4隨訪采用電話、復(fù)診方式獲得隨訪信息。隨訪截至2017年10月?？偵嫫跒榛颊咦圆±韺W(xué)確診至死亡日期或隨訪截止日期。

2 結(jié)果

2.1食管鋇餐造影、CT檢查結(jié)果本組患者食管鋇餐造影主要表現(xiàn)為食管黏膜紊亂、增粗，管壁僵硬、不規(guī)則充盈缺損、龕影，病變部位管腔狹窄及病變以上擴(kuò)張(見圖1)。胸部CT表現(xiàn)為食管增厚，軟組織密度影突向管腔，管腔狹窄。增強(qiáng)后病變部位不均勻強(qiáng)化或強(qiáng)化不明顯(見圖2)。

圖1 ESCNC食管鋇餐表現(xiàn)Fig 1 The barium esophagography manifestation of ESCNC

圖2 ESCNC的CT表現(xiàn)Fig 2 The CT presentation of ESCNC

2.2胃鏡檢查結(jié)果本組患者胃鏡下主要表現(xiàn)為不規(guī)則隆起，潰瘍，息肉、不平結(jié)節(jié)，黏膜粗糙(見圖3)。病變部位以食管中、下段為主。

圖3 ESCNC的內(nèi)鏡下表現(xiàn)Fig 3 The endoscopy presentation of ESCNC

2.3免疫組化及腫瘤分期78例手術(shù)或活檢標(biāo)本行免疫組化染色陽性率分別為：Syn 94.9%、CgA 45.8%、CD56 91.0%、NSE 80.0%(見表1)。

本組78例患者中，局限期53例，廣泛期25例。45例(57.7%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。首診25例(32.1%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝臟轉(zhuǎn)移15例、肺部轉(zhuǎn)移6例、頸部或鎖骨上窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例、骨轉(zhuǎn)移2例、腦轉(zhuǎn)移1例。

表1 ESCNC患者的臨床病理表現(xiàn)Tab 1 Clinical and pathological features of ESCNC patients

2.4治療方法局限期患者中綜合治療35例，其中手術(shù)聯(lián)合化療29例(54.7%)，手術(shù)聯(lián)合放化療6例(11.3%)。單一治療18例，其中手術(shù)9例(17.0%)，化療7例(13.2%)，放療2例(3.8%)。組內(nèi)53例患者接受化療，依托泊苷聯(lián)合順鉑是最常用的方案。

2.5隨訪結(jié)果本組患者隨訪時(shí)間為6～64個(gè)月，至隨訪截止，78例患者中，7例失訪，17例存活，54例死亡。中位生存時(shí)間12個(gè)月。1年、3年、5年生存率分別為55.70%、23.87%和13.82%(見圖4)。不同臨床特征患者的中位生存時(shí)間如表2所示。局限期患者中位生存時(shí)間為14個(gè)月，廣泛期患者為7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。局限期患者行單一治療的中位生存時(shí)間是9個(gè)月，綜合治療的中位生存時(shí)間是17個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見圖5～6)。

3 討論

食管癌是進(jìn)展迅速的惡性腫瘤類型之一。ESCNC是一種罕見的惡性腫瘤，占所有食管惡性腫瘤的0.5%～2.8%。近年來，ESCNC越來越受到人們的關(guān)注，相關(guān)報(bào)道逐年增多。ESCNC的流行病學(xué)表現(xiàn)與其他食管惡性腫瘤相似。結(jié)果顯示，ESCNC好發(fā)于中老年人，男性多于女性，且病變主要發(fā)生在中下段食管。肉眼可見的隆起和潰瘍型腫瘤類型相對(duì)較常見。這些結(jié)果與之前報(bào)道[3,8]相似。

表2 ESCNC患者生存分析Tab 2 Survival analysis of ESCNC patients

圖4 ESCNC患者生存曲線;Fig 4 Survival curves of patients with ESCNC;

圖5 局限期與廣泛期患者生存曲線;Fig 5 Survival curves depending on localized stage versus extended stage ESC-NC;

圖6 局限期患者中單一治療與綜合治療生存曲線Fig 6 Survival curves depending on single treatment versus comprehensive treatment

ESCNC的食管鋇餐造影及CT表現(xiàn)較食管其他類型惡性腫瘤無特異。但食管鋇餐造影有助于術(shù)前輔助病變范圍的判斷。而CT對(duì)于了解病變及與周圍組織的關(guān)系、轉(zhuǎn)移情況有重要意義，且可輔助排除原發(fā)性支氣管和肺小細(xì)胞癌。食管鋇餐造影及CT作為非侵入性無創(chuàng)檢查，易被患者接受，對(duì)于輔助診斷有一定的意義。以生長(zhǎng)抑素受體顯像為主的放射性核素掃描對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷、隨訪有一定的價(jià)值，但ESCNC相關(guān)報(bào)道較少，有待進(jìn)一步研究。

胃鏡是確診ESCNC的重要輔助檢查。胃鏡下ESCNC的表現(xiàn)與常見食管癌類似，主要為不規(guī)則隆起(32/78)，潰瘍(21/78)，息肉、不平結(jié)節(jié)(23/78)。胃鏡下活檢是術(shù)前診斷常用的方法。但常規(guī)活檢診斷的準(zhǔn)確率較低，多點(diǎn)活檢及結(jié)合免疫組化檢查對(duì)最終明確診斷尤為重要。BEASLEY[9]報(bào)道，免疫組化標(biāo)志物如Syn、CgA、NSE、CK、CD56的IHC評(píng)估在診斷神經(jīng)內(nèi)分泌癌是有幫助的。本研究中，Syn、CgA、CD56、NSE的陽性率分別為94.9%、45.8%、91.0%、80.0%，與既往報(bào)道[10-11]相符。臨床中聯(lián)合檢測(cè)多種免疫組化標(biāo)記物有助于提高ESCNC的診斷率。

ESCNC具有高度侵襲性，淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生早。之前的一項(xiàng)研究[12]顯示,65.1%(84/129)的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。ZHU等[3]報(bào)道的64例食管小細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為79.0%。在本研究中，57.7%的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,32.1%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

現(xiàn)階段對(duì)于ESCNC尚無相應(yīng)的分期系統(tǒng)，臨床中常根據(jù)美國(guó)退伍軍人醫(yī)院肺癌研究組(veteran’s administration lung study group, VALSG)分期系統(tǒng)將ESCNC分為局限期和廣泛期[8]。局限期ESCNC指腫瘤局限在食管及其臨近組織，可存在或不存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而廣泛期則為腫瘤超出上述范圍。本研究顯示，局限期患者生存時(shí)間明顯優(yōu)于廣泛期患者，中位生存時(shí)間分別為14個(gè)月、7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與既往報(bào)道[11]相符。提示早期診治對(duì)于改善ESCNC的預(yù)后有重要價(jià)值。

由于ESCNC是較為少見的惡性腫瘤，支持這些治療策略的證據(jù)僅限于小型回顧性研究。外科根治性手術(shù)是治愈局限期食管癌的唯一方式，但對(duì)于食管小細(xì)胞癌，既往研究[13]表明，化療應(yīng)是主要治療方法。因此，現(xiàn)階段ESCNC的最佳和標(biāo)準(zhǔn)治療尚未確立。

本研究顯示，綜合治療較單一治療能顯著提高患者的生存時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DENG等[14]的研究認(rèn)為，綜合治療可顯著延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，由于樣本量較小，在他們的多因素分析中，綜合治療不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ZOU等[15]的研究結(jié)果顯示，綜合治療可改善患者總生存期，單一手術(shù)、化療不能改善患者生存。李靜如等[16]報(bào)道，早期手術(shù)及放射治療聯(lián)合化療的患者預(yù)后較好，而單純放療或化療的患者預(yù)后較差。

目前的研究有一些局限性，首先，本研究是一個(gè)回顧性研究，失訪率較高(9.0%)，可能不可避免地影響我們的結(jié)果；其次，沒有獲取足夠的神經(jīng)內(nèi)分泌癌的免疫組化數(shù)據(jù)，因此我們主要關(guān)注患者的臨床特征。

綜上所述，ESCNC是一種罕見且具侵襲性的惡性腫瘤，確診依賴于組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查。腫瘤分期及治療方式的選擇對(duì)患者的生存期有較大影響，綜合治療可使患者有更大生存獲益。但仍需大規(guī)模的前瞻性研究確定最佳的治療方案。

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