中國醫(yī)師協(xié)會骨科醫(yī)師分會骨腫瘤工作委員會

郭衛(wèi)1*牛曉輝2肖建如3李建民4王臻5沈靖南6邵增務7張偉濱8葉招明9吳蘇稼10屠重棋11路瑾12陳文明13杜心如14楊毅1

（1.北京大學人民醫(yī)院骨腫瘤科，北京100044；2.北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科，北京100035；3.上海長征醫(yī)院骨科，上海200003；4.山東大學齊魯醫(yī)院骨科，濟南250012；5.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院骨科，西安710032；6.中山大學第一附屬醫(yī)院骨科，廣州510080；7.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院骨科，武漢430022；8.上海瑞金醫(yī)院骨科，上海200025；9.浙江大學第二附屬醫(yī)院骨科，杭州310009；10.南京軍區(qū)總醫(yī)院骨科，南京2100002；11.四川大學華西醫(yī)院骨科，成都610041；12.北京大學人民醫(yī)院血液科，北京100044；13.北京朝陽醫(yī)院血液科，北京100020；14.北京朝陽醫(yī)院骨科，北京100020）

1 概述

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）好發(fā)于中老年人，西方國家多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病的中位年齡為69歲，我國為59歲；發(fā)病的男女比例為1.54∶1[1]。流行病學統(tǒng)計顯示，全球每年新發(fā)病例數(shù)約86000人[2]。

多發(fā)性骨髓瘤骨?。╩ultiple myeloma bone disease,MMBD）是指由于骨髓瘤溶骨破壞導致的病理性骨折、脊髓與神經(jīng)根壓迫癥、骨質(zhì)疏松、高鈣血癥以及骨痛等一系列臨床并發(fā)癥的總稱，在骨髓瘤患者中的發(fā)生率高達80%以上[3]。多發(fā)性骨髓瘤骨病的發(fā)生機制主要是由于骨髓瘤細胞激活破骨細胞的同時抑制了成骨細胞活性，最終導致骨代謝失衡[4-6]。

MMBD常累及扁骨，包括顱骨、脊柱、骨盆、肋骨及胸骨，四肢長骨病變以股骨和肱骨最為常見。疼痛是MMBD最常見的癥狀，多發(fā)生于腰背部及胸肋部，超過50%的患者在其自然病程中會發(fā)生病理性骨折，8%～10%的脊柱病變患者會出現(xiàn)神經(jīng)功能損害，嚴重時會出現(xiàn)脊髓壓迫導致截癱及二便障礙。骨髓瘤骨骼浸潤明顯時可導致骨相關(guān)事件（skeletal related events,SRE），即病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、為緩解骨痛進行的放射治療，為預防或治療脊髓壓迫或病理性骨折進行的外科手術(shù)等[7]。

隨著近年來骨髓瘤化療、干細胞移植和靶向治療領(lǐng)域的一系列突破，大多數(shù)MMBD都可以通過內(nèi)科系統(tǒng)性治療得到有效控制[8]，但面對一些特殊情況時，外科治療仍是一種不可或缺的手段。

本指南旨在通過循證醫(yī)學證據(jù)回顧，確定多發(fā)性骨髓瘤骨病外科治療的診療規(guī)范，最大限度地恢復MMBD患者的生活質(zhì)量，避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生以及過度醫(yī)療給患者造成的不必要傷害。

2 方法學

證據(jù)推薦等級方法采用GRADE(Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation)方法，詳見表1。

表1 GRADE推薦等級和證據(jù)分級

3 多發(fā)性骨髓瘤骨病的診斷流程

3.1 診斷標準

參考WHO、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、國際骨髓瘤工作組（IMWG）和英國血液學標準化委員會/英國骨髓瘤協(xié)會指南工作組的指南[9]，診斷有癥狀骨髓瘤（活動性骨髓瘤）和無癥狀骨髓瘤（冒煙型骨髓瘤）的標準及相關(guān)檢查（表2～4）。（1A級）

3.2 已確診MM患者的骨破壞評估

對于已確診的MM患者來說，X線檢查是常規(guī)診療手段[10,11]，CT和MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)更多的無癥狀病灶。歐洲骨髓瘤學會（EMN）強烈推薦應用全身低劑量CT掃描（whole-body low-dose computed tomography,WBLD-CT）評估MMBD的骨骼受累范圍（1A級）[12-14]，這一技術(shù)可以在2 min內(nèi)完成全身骨骼掃描，更有助于發(fā)現(xiàn)潛在骨折風險和影響脊柱穩(wěn)定性的病變。如果無法行WBLD-CT，也可以使用骨盆、脊柱CT掃描和常規(guī)X線檢查。脊柱和骨盆MRI對預后判斷有重要意義（1B級），與常規(guī)X線檢查相比，MRI可以發(fā)現(xiàn)一些更小的無癥狀溶骨破壞，無癥狀MM患者如果在MRI檢查中發(fā)現(xiàn)2個以上溶骨破壞灶，極有可能（＞70%）在2年內(nèi)進展為有癥狀MM[9,15,16]。PET/CT有助于更好的定義完全或深度緩解（CR或sCR）和疾病進展（2B級）[17,18]。骨掃描（ECT）反映骨合成，而MM以溶骨破壞為主，成骨代謝減弱，因此，ECT不作為MMBD的常規(guī)檢測。

表2 活動性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤診斷標準（需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何1項）

表3 無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)診斷標準[需滿足第3條，加上第1條和（或）第2條]

3.3 不明原因骨破壞

對沒有MM病史而因骨痛、骨質(zhì)破壞、病理性骨折、軟組織腫塊或神經(jīng)壓迫癥狀首診于骨科的患者，在除外其他疾病的同時應考慮MM的可能，進行相關(guān)的骨髓檢查及血、尿免疫球蛋白檢測。單發(fā)骨破壞及四肢軟組織腫塊也應考慮到孤立性漿細胞瘤或髓外漿細胞瘤的可能。檢查項目見表4。（1B級）

3.4 活檢手術(shù)

穿刺活檢和開放活檢均可應用，根據(jù)部位及病情決定。原則上選擇病變明顯、創(chuàng)傷小、易操作、遠離重要血管神經(jīng)、對后續(xù)診治影響小的部位。活檢前應仔細閱讀各種影像學資料，復習檢驗結(jié)果，骨科和血液科醫(yī)師共同決定活檢部位[19]。標本應分別做血涂片、骨髓涂片、組織病理、流式細胞和染色體檢查。（1C級）

4 內(nèi)科系統(tǒng)治療

除病理性骨折和急性截癱患者外，其他患者在接受外科治療前建議接受一個療程以上血液科醫(yī)師主導的全身化療，之后再次評估手術(shù)的必要性[20]（1C級）。規(guī)范的化療、靶向治療和自體干細胞移植是治療MMBD的基礎(chǔ)和最重要的組成部分（1A級）[21]。蛋白酶體抑制劑在抑制溶骨破壞方面的作用顯著（1A級）[22]。

所有肌酐清除率≥30 ml/min的MM患者，在接受全身抗骨髓瘤治療的同時，還應當給予患者靜脈注射唑來膦酸（4 mg，至少輸注15 min，每3～4周1次）或帕米膦酸二鈉（90 mg，輸注2～4 h，每3～4周1次）（1A級）[23,24]。唑來膦酸應持續(xù)給藥，一般建議用藥2年[25]，但應注意預防下頜骨壞死等嚴重并發(fā)癥[26]（2C級）。

表4 多發(fā)性骨髓瘤的檢測項目

5 放射療法

放射療法可用于孤立性漿細胞瘤、早期脊髓壓迫癥、藥物無法緩解的嚴重骨痛，并用于預防病理性骨折。10～15次劑量為3000 cGy的放射治療即可獲得極好的效果[27-29]。在緩解頑固性骨痛方面，單次放療（通常是8～10 Gy）的作用與分次放療作用相仿（1B級）[30]。放射療法與二膦酸鹽類藥物有協(xié)同作用，但可引起一些藥物的延遲毒性，比如蒽環(huán)類藥物和蛋白酶體抑制劑。

6 外科治療

6.1 概述

面對病理性骨折、截癱等特殊情況時，外科治療是一種不可或缺的手段。外科治療最基本的原則是盡快恢復患者生活質(zhì)量，同時盡可能保證在患者生存期內(nèi)局部無需二次手術(shù)。骨髓瘤外科治療的目的不是根治疾病，而應以緩解癥狀、提高生活質(zhì)量為重點，通過手術(shù)早期干預治療潛在的或已經(jīng)發(fā)生的病理性骨折、解除脊髓與神經(jīng)根壓迫或清除溶骨性病灶、緩解疼痛，重建骨連續(xù)性及脊柱的穩(wěn)定性，為患者后續(xù)的治療創(chuàng)造條件[20,31-37]。目前尚缺乏大規(guī)模的臨床病例對照研究證實手術(shù)能否延長患者的總生存期。

6.2 手術(shù)指征

①多發(fā)性骨髓瘤導致脊柱壓縮骨折和（或）脊柱不穩(wěn)；②脊柱病變壓迫脊髓與神經(jīng)根致神經(jīng)功能損害進行性加重；③藥物和（或）放療無法緩解的嚴重骨痛；④四肢長骨病理性骨折或存在潛在病理性骨折風險；⑤穿刺或切開活檢。（1C級）

6.3 禁忌證

全身狀況差，不能耐受手術(shù)者；心、肺、腎、肝功能衰竭不能控制者；凝血功能嚴重障礙不能糾正者；合并嚴重感染不能控制者。建議應用Karnofsky評分（表5）評價生活質(zhì)量。患者在接受外科治療前，應由血液科醫(yī)師進行嚴格的評估，參照分期和危險分層對預后進行判斷（預期生存時間＞3個月）。（1C級）

6.4 手術(shù)時機

當出現(xiàn)下面兩種情況時建議盡快手術(shù)：①短時間內(nèi)迅速進展的截癱;②長骨病理性骨折。其他情況均建議首先接受一個療程以上血液科醫(yī)師主導的全身系統(tǒng)治療后再次評估手術(shù)必要性。（1C級）

表5 Karnofsky功能狀態(tài)評分標準

6.5 麻醉及手術(shù)方式的選擇

首選全身麻醉，因為椎管內(nèi)麻醉或其他麻醉方法均有一定創(chuàng)傷性，有導致出血、感染的危險，另外此類患者身體虛弱，全身麻醉相對更便于控制血壓、血氧飽和度、呼吸等生命指標。（1C級）

6.6 長骨病變

6.6.1 已發(fā)生病理性骨折：手術(shù)治療四肢長骨病理性骨折療效確切，能有效緩解疼痛、恢復骨連續(xù)性、有利于恢復肢體功能，提高生活質(zhì)量。根據(jù)病變破壞部位和范圍，手術(shù)包括病灶切除（廣泛或邊緣）和刮除（囊內(nèi)）兩種。刮除后骨缺損處可以填充骨水泥，再根據(jù)不同的部位選擇內(nèi)固定方式，可應用螺釘、鈦板或髓內(nèi)釘。病變切除后大段骨缺損可行腫瘤型人工假體置換術(shù)；不建議采用異體骨或滅活再植等生物重建方式。手術(shù)切除和重建策略見表6[33,35,38,39]。（1B級）

6.6.2 存在潛在病理性骨折風險：建議確診骨髓瘤患者接受全身低劑量CT檢查，對于有潛在病理性骨折風險的部位實施預防性內(nèi)固定或密切隨訪。推薦應用Mirels評分系統(tǒng)[40]（表7）作為預測病理性骨折風險的手段。選擇刮除術(shù)的患者可應用局部化學物理滅活等方法擴大安全外科邊界，刮除后骨缺損處可以填充骨水泥，如未達到R0邊界術(shù)后需輔以放療。（1C級）

表6 股骨上段病理性骨折類型與推薦術(shù)式

表7 Mirels評分標準

6.7 脊柱病變

大多數(shù)脊柱受累的MM患者在接受系統(tǒng)內(nèi)科治療后胸背部疼痛癥狀會有不同程度的緩解。但椎體高度損失嚴重和（或）脊柱不穩(wěn)造成的疼痛很難通過內(nèi)科治療和放療控制，而當脊髓和神經(jīng)根受到腫瘤或破碎骨折塊壓迫時可能出現(xiàn)更嚴重的疼痛甚至發(fā)展為截癱。這些情況出現(xiàn)時應該建議患者咨詢骨科醫(yī)師，并接受相應的外科治療[41]。推薦應用SINS評分判斷脊柱穩(wěn)定性（表8）。（2C級）

6.7.1 椎體成形術(shù)（PVP和PKP）：PVP和PKP主要用于治療椎體壓縮骨折導致的劇烈疼痛，約80%對鎮(zhèn)痛藥無效的嚴重疼痛患者可得到不同程度的緩解[43-45]。治療前首先應明確誘發(fā)疼痛的責任椎體，當椎體高度壓縮大于1/3，或SINS評分介于7～12分之間時，可采用PVP和PKP治療（2C級）。椎體后壁不完整的病例應慎重選擇PVP或PKP。目前所有循證醫(yī)學證據(jù)中，一項Ⅲ期臨床研究顯示，PKP可有效緩解骨髓瘤導致椎體壓縮骨折誘發(fā)的疼痛，與PVP相比可降低骨水泥滲漏的發(fā)生率（1A級）[46-48]。

表8 評價脊柱穩(wěn)定性的SⅠNS評分系統(tǒng)[42]

6.7.2 脊柱壓縮骨折和（或）脊柱不穩(wěn)定：MM患者脊柱病變SINS評分≥13分時，簡單的微創(chuàng)手術(shù)無法恢復脊柱穩(wěn)定性，患者需要接受開放手術(shù)重建脊柱穩(wěn)定性，脊柱不穩(wěn)合并局部腫瘤進展造成脊髓和神經(jīng)根卡壓癥狀時應同時進行減壓手術(shù)[49,50]。（2C級）

6.7.3 脊髓與神經(jīng)根壓迫癥：快速進展的脊髓功能受損、椎管內(nèi)游離骨折塊造成的脊髓壓迫應盡早手術(shù)治療。神經(jīng)功能評價目前常用Frankel分級（表9）。根據(jù)病灶的部位、大小和手術(shù)目的等選擇不同的手術(shù)方式。手術(shù)操作包括在保證安全的前提下盡可能切除腫瘤、椎管減壓、脊柱重建和內(nèi)固定（后路椎弓根釘內(nèi)固定系統(tǒng)、人工椎體、鈦網(wǎng)、骨水泥）。未達到R0邊界時需輔以放療[51-53]。（1C級）

表9 Frankel脊髓損傷分級（脊髓損傷嚴重程度的評定標準）

除了單純脊柱開放手術(shù)外，也可將開放外科手術(shù)與微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合應用，可以最大限度地發(fā)揮二者的優(yōu)勢，減少術(shù)中出血量及合并癥的發(fā)生，主要適用于脊柱多發(fā)病灶的MM患者。手術(shù)必須要考慮患者的全身情況和預后情況，以重建脊柱的穩(wěn)定性和解除壓迫癥狀為主要目的。脊柱孤立性漿細胞瘤如果伴有脊髓神經(jīng)根壓迫或存在嚴重脊柱不穩(wěn)時可選擇全椎體切除術(shù)，該類手術(shù)風險大，手術(shù)醫(yī)師需要有豐富的脊柱腫瘤外科手術(shù)經(jīng)驗。（2C級）

6.7.4 骶骨病變：骶骨骨髓瘤可以造成頑固性疼痛、二便障礙，如果內(nèi)科治療和放射治療無效，可采取手術(shù)治療。手術(shù)應以解除骶神經(jīng)根壓迫為主要目的。骶髂關(guān)節(jié)連續(xù)性受損者應恢復其連續(xù)性以緩解疼痛[54-56]。（2C級）

6.8 骨盆手術(shù)

6%的多發(fā)性骨髓瘤患者會出現(xiàn)骨盆溶骨性破壞。無癥狀患者先接受內(nèi)科系統(tǒng)性治療，當疼痛癥狀明顯而骨盆環(huán)結(jié)構(gòu)完整時，可行放療。如病變累及髖臼和骶髂關(guān)節(jié)影響生活質(zhì)量或伴發(fā)病理性骨折時，可行病變切除或刮除、骨水泥填充，同時行骶髂關(guān)節(jié)固定和髖臼重建。參見表10中Harrington髖臼轉(zhuǎn)移癌分型。未達到R0邊界時需輔以放療[56-59]。（1C級）

表10 Harrington髖臼轉(zhuǎn)移癌分期

6.9 孤立性漿細胞瘤

孤立性漿細胞瘤的診斷標準：①漿細胞克隆性增殖造成的單一區(qū)域的骨骼破壞；②局部病變以外的骨髓細胞形態(tài)學檢查和骨髓活檢正常；③局部病變以外的骨髓檢查包括長骨X線檢查正常；④沒有因漿細胞病造成的貧血及高鈣血癥或腎衰竭；⑤血清或尿液單克隆免疫球蛋白缺乏或水平低下；⑥脊椎骨MRI掃描沒有發(fā)現(xiàn)其他的損害[60]。很多孤立性漿細胞瘤會進展為MM，這部分患者可能不太適宜接受廣泛或根治性切除手術(shù)，而應選擇放射治療[61,64]。因此由經(jīng)驗豐富的血液科醫(yī)師根據(jù)流式細胞和染色體分析結(jié)果對高危病例進行的篩查和評估非常重要。低危的孤立性漿細胞瘤若能早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，預后較好，如果病變局限易于切除，可行擴大或邊緣切除術(shù)。未達到R0邊界需輔以放療[62,63]。（2C級）

7 預后、療效評估和術(shù)后隨訪

MMBD患者的預后主要取決于初診時的風險分層（表11～14）、治療手段的選擇以及并發(fā)癥的干預及轉(zhuǎn)歸情況。接受外科治療的MMBD患者建議應用MSTS評分評估外科療效，F(xiàn)rankel分級評估脊髓受損恢復情況，VAS評分評估疼痛水平。骨髓瘤患者應終身隨訪，在接受外科治療后，除常規(guī)血液學檢查外，應定期對手術(shù)部位進行影像學評估。孤立性漿細胞瘤隨訪和監(jiān)測開始時每4周進行1次；若漿細胞瘤治療后M蛋白完全消失，則每3～6個月進行1次，或在有臨床癥狀時進行相關(guān)檢查；如M蛋白持續(xù)存在，則繼續(xù)每4周1次的監(jiān)測。每6～12個月進行1次影像學檢查。（1A級）

表12 國際分期體系（ⅠSS）及修改的國際分期體系（R-ⅠSS）

表13 國際骨髓瘤工作組（ⅠMWG）的多發(fā)性骨髓瘤危險分層

表11 Durie-Salmon分期體系

表14 mSMART的危險分層

綜上所述，大部分多發(fā)性骨髓瘤患者在病程中會出現(xiàn)骨髓瘤骨病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。標準化規(guī)范化的化療、靶向治療和雙膦酸鹽是治療多發(fā)性骨髓瘤骨病的基礎(chǔ)和最重要的部分。局部手術(shù)在多發(fā)性骨髓瘤骨病急性并發(fā)癥（病理性骨折、脊柱不穩(wěn)和脊髓壓迫癥等）的治療中發(fā)揮著重要作用。本次撰寫的循證醫(yī)學指南旨在倡導骨科和血液科醫(yī)師積極開展多學科綜合治療（multidisciplinary treatment,MDT），使患者更多獲益。骨科醫(yī)師應提高P對MM疾病本質(zhì)的認識和診治水平，進一步降低圍手術(shù)期及遠期并發(fā)癥。血液科醫(yī)師在遇到脊柱不穩(wěn)、脊髓壓迫或病理性骨折等情況時應及早建議患者咨詢骨科醫(yī)師，接受相應外科治療。本指南由多個相關(guān)單位的專家共同商議、集體修訂完成。

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