孫彩霞　臧麗　裴強(qiáng)　趙習(xí)德

【摘 要】目的：探索干燥綜合征（SS）合并認(rèn)知功能障礙的患者血清中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）表達(dá)量和臨床價值。方法：采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定 （ELISA）法檢測SS認(rèn)知功能障礙組42例、SS認(rèn)知功能正常組30例、健康對照組30例血清中NMDAR含量，對各組行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查和簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分，且在藥物治療3周后復(fù)查上述指標(biāo)。結(jié)果：SS認(rèn)知功能障礙組中血清NMDAR表達(dá)量（171.16±130.29）pg·mL-1，顯著高于SS認(rèn)知功能正常組的（101.39±70.59）pg·mL-1、

健康對照組的（92.69±67.25）pg·mL-1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；SS認(rèn)知功能障礙組患者血清中NMDAR表達(dá)量治療前高于治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 3.87，P < 0.05）；SS認(rèn)知功能障礙組患者血清中NMDAR表達(dá)量和其MMSE評分呈負(fù)相關(guān)（r = -0.534，P < 0.05）。結(jié)論：NMDAR可作為一種臨床指標(biāo)應(yīng)用于SS患者合并認(rèn)知功能障礙早期診斷。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征；認(rèn)知功能障礙；N-甲基-D-天冬氨酸受體；相關(guān)性

【ABSTRACT】Objective：To explore the expression and clinical value of N-methyl-D-aspartate receptor（NMDAR）in patients with Sj?gren's syndrome（SS）complicated with cognitive dysfunction.Methods：Enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）was used to test the serum levels of NMDAR in 42 cases in the cognitive dysfunction group，30 cases in the normal cognition group and 30 healthy controls.The laboratory indexes were recorded and the MMSE scores were evaluated in each group，and the above indexes were rechecked after three weeks of treatment.Results：The expression level of serum NMDAR in the cognitive dysfunction group（171.16±130.29）pg·mL-1 was significantly higher than those in the normal cognition group（171.16±

130.29）pg·mL-1 and the healthy control group（92.69±67.25）pg·mL-1，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.The serum NMDAR expression in the cognitive dysfunction group was higher before treatment than that after treatment，and the difference was statistically significant（t = 3.87，P < 0.05）.The expression of NMDAR in serum in the cognitive dysfunction group was negatively correlated with its MMSE score（r = -0.534，P < 0.05）.Conclusion：NMDAR canbe used as a clinical indicator for early diagnosis of cognitive dysfunction in SS patients.

【Keywords】 Sj?gren's syndrome；cognitive dysfunction；N-methyl-D-aspartate receptor；correlation

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）又稱為舍格倫綜合征，是一種以外分泌腺逐漸破壞、具有高度淋巴細(xì)胞浸潤為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。常見的臨床癥狀有口干、眼干、淋巴結(jié)腫大等，全身情況可累及外周神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等，神經(jīng)系統(tǒng)病變是SS系統(tǒng)性損害之一，也是影響患者生活質(zhì)量的主要腺體外表現(xiàn)。SS相關(guān)神經(jīng)病變可依病變部位和重要臨床表現(xiàn)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變[1]，可引起的相關(guān)臨床癥狀有認(rèn)知功能障礙、腦血管疾病、精神疾病和頭暈等。SS神經(jīng)系統(tǒng)病變在臨床上并不少見，由于部分醫(yī)師對有些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如隱匿的認(rèn)知障礙，自主神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀）認(rèn)識不足，導(dǎo)致診斷敏感性不高。國外研究表明，平均約60%的SS患者在其整個病程中會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)[2]，如果包括輕微的認(rèn)知功能障礙和乏力等非特異性癥狀，則患病率可高達(dá)70%[3]。SS患者有認(rèn)知功能障礙的癥狀普遍存在[4]。認(rèn)知障礙指機(jī)體認(rèn)識和獲取知識的智能加工過程出現(xiàn)問題，涉及思維、學(xué)習(xí)、記憶等一系列心理和社會行為。認(rèn)知障礙常緩慢進(jìn)展起病，很多患者前期并不伴有顯著的神經(jīng)精神表現(xiàn)，直到有嚴(yán)重的認(rèn)知功能侵害才被確診。N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是谷氨酸的離子型受體，能與其結(jié)合并發(fā)揮生理效應(yīng)，在突觸可塑性以及突觸傳遞過程起著至關(guān)重要的作用，部分學(xué)者認(rèn)為NMDAR是學(xué)習(xí)與記憶過程中一類極其重要的受體[5-6]。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定（ELISA）法檢測SS患者血清NMDAR表達(dá)量，研究其參與SS患者認(rèn)知障礙的機(jī)理。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年10月至2016年11月

在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院住院的SS患者72例，根據(jù)認(rèn)知功能分為SS認(rèn)知功能障礙組42例和SS認(rèn)知功能正常組30例。SS認(rèn)知功能障礙組男6例，女36例；年齡27～60歲，平均（45.54±9.44）歲；病程最短12 d，最長20年，中位數(shù)4.36年。SS認(rèn)知功能正常組男3例，女27例；年齡29～62歲，平均（48.24±10.37）歲；病程最短16個月，最長12年，平均（54.57±43.36）個月。健康對照組

30例為新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院健康體檢者，男

4例，女26例；年齡26～65歲，平均（45.24±

12.56）歲。3組在性別、年齡等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）發(fā)布的SS分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有研究對象均知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并糖尿病、長期飲酒、長期吸煙、冠心病、重金屬中毒、脊髓病、乙肝患者；②正在或者以前曾服用神經(jīng)毒性藥物者；③入選前3個月內(nèi)服用過免疫抑制劑者。

2 方 法

2.1 治療方法 SS認(rèn)知功能障礙組給予糖皮質(zhì)激素（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格5 mg），0.2 mg·kg-1，晨起頓服，每日1次。聯(lián)合羥氯喹（上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格100 mg），每次200 mg，每日2次，口服。連續(xù)治療3周。

2.2 操作方法 人NMDAR酶聯(lián)免疫測試試劑盒（南京森貝伽生物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)批號SBJ-H2012）；人N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）酶聯(lián)免疫測試試劑盒（南京森貝伽生物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)批號SBJ-H2013）。采集測試者清晨空腹靜脈血3 mL，室溫下，樣本凝固20 min，離心機(jī)以2000 r·min-1離心20 min，收集上清，置于

-80 ℃冰箱保存待用。具體步驟嚴(yán)格按照各試劑盒說明書操作?？瞻卓诪榱?，以450 nm波長按順序檢測各孔的吸光度即OD值。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出各樣本的濃度。

2.3 認(rèn)知功能障礙評估方法 應(yīng)用中文版簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）進(jìn)行評價，此表廣泛應(yīng)用于認(rèn)知功能障礙的評估，包括30個題目，含有即刻記憶、語音表達(dá)、時間定向等相關(guān)問題，“1”表示回答或操作正確，“0”代表回答錯誤或不知道。MMSE評分范圍0～30分，由專業(yè)人員培訓(xùn)后進(jìn)行調(diào)查，評分 < 26分為認(rèn)知功能障礙[8]。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)表示；2組相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 SS患者一般情況 本研究納入SS患者72例，臨床癥狀：口干43例（59.72%）、認(rèn)知功能障礙42例（58.33%）、眼干20例（27.78%）、周圍神經(jīng)病變5例（6.94%）、肺纖維化3例（4.17%）、雷諾現(xiàn)象2例（2.78%）?；颊邌我话Y狀較少，多以2種或2種以上同時存在。

3.2 SS認(rèn)知功能障礙組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) SS認(rèn)知功能障礙患者ANA陽性20例（47.61%），抗SSA抗體陽性25例（59.52%），抗SSB抗體陽性11例（26.19%），唇腺活檢陽性34例（80.95%），IgG異常5例（11.90%），IgM異常2例（4.76%），IgA異常1例（2.38%）。

3.3 3組血清NMDAR、NMDA表達(dá)量比較 SS認(rèn)知功能障礙組患者血清NMDAR、NMDA表達(dá)量顯著高于SS認(rèn)知功能正常組、健康對照組

（P < 0.01），而SS認(rèn)知功能正常組和健康對照組之間NMDAR表達(dá)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

3.4 SS認(rèn)知功能障礙組患者血清NMDAR表達(dá)量與認(rèn)知功能相關(guān)性分析 SS認(rèn)知功能障礙組NMDAR表達(dá)量與其MMSE評分呈負(fù)相關(guān)（r = -0.534，

P < 0.05）。

3.5 SS患者與腦白質(zhì)損害程度分析 SS認(rèn)知功能障礙組患者M(jìn)RI表現(xiàn)正常2例，異常40例。其中輕度腦白質(zhì)脫髓鞘20例（47.61%），中度腦白質(zhì)脫髓鞘15例（35.71%），重度腦白質(zhì)脫髓鞘

5例（11.90%）。SS認(rèn)知功能正常組患者M(jìn)RI表現(xiàn)正常26例，異常4例。其中輕度腦白質(zhì)脫髓鞘4例（13.33%）。典型病例見圖1至圖3。

3.6 SS認(rèn)知功能障礙組治療前后血清NMDAR表達(dá)量分析 SS認(rèn)知功能障礙組因治療過程中患者不合作、中途停藥等原因致使采集到有效標(biāo)本量為35例，無效7例。藥物治療3周后，NMDAR表達(dá)量為（157.35±106.18）pg·mL-1，明顯低于治療前的（171.56±130.06）pg·mL-1，治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 3.87，P < 0.05）。

4 討 論

SS在我國的發(fā)病率為0.5%～5%[9]。認(rèn)知功能障礙雖然很少作為患者的主訴，但臨床上常見，表現(xiàn)為記憶力、執(zhí)行能力及語言表達(dá)能力下降，可以通過認(rèn)知功能測定進(jìn)一步確認(rèn)[10]。認(rèn)知功能障礙常隱匿發(fā)病，臨床易漏診，顯著影響患者的生活質(zhì)量及學(xué)習(xí)。因此，尋求有診斷價值的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)極為重要。

谷氨酸作為興奮性氨基酸作用于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，儲存于突觸前囊泡中，以鈣依賴的方式釋放[11]。NMDAR是谷氨酸的一種離子型受體，在突觸興奮性傳遞、記憶與學(xué)習(xí)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面等起著至關(guān)重要的作用。NMDAR有明顯不同于其他谷氨酸受體的特點(diǎn)：NMDAR通道具備雙重門控方式，其一受配基門控，其二受電壓門控，還具備電壓依靠的Mg2+阻斷作用；NMDAR激動時，不僅對單價離子Na+、K+有通透性，而且對Ca2+具有高通透性；NMDAR可誘發(fā)長時程增強(qiáng)作用（這與學(xué)習(xí)和記憶機(jī)制有關(guān)）[12]。當(dāng)NMDAR被過度激活時，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)Ca2+過度運(yùn)載，其死亡從而引發(fā)神經(jīng)毒作用[13-14]。有文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道腦脊液中NMDAR表達(dá)量高于血清中NMDAR的表達(dá)量，原因可能與NMDAR在蛛網(wǎng)膜下腔合成，經(jīng)血腦屏障作用，往血清轉(zhuǎn)運(yùn)路程中其濃度被稀釋相關(guān)[15]。不論哪種學(xué)說均說明血清NMDAR表達(dá)量可反映腦脊液或腦組織NMDAR表達(dá)量。

本研究結(jié)果提示，SS認(rèn)知功能障礙組患者血清NMDAR表達(dá)量顯著高于SS認(rèn)知功能正常組、健康對照組（P < 0.05），而SS認(rèn)知功能正常組患者與健康對照組NMDAR表達(dá)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），說明SS合并認(rèn)知功能障礙患者血清中NMDAR表達(dá)量異常。早期研究已經(jīng)證實(shí)高水平的NMDAR可導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡[16]。結(jié)果提示，血清中NMDAR的表達(dá)量增高可反映神經(jīng)元的損害。神經(jīng)元損害的越厲害，患者會出現(xiàn)越嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。

SS認(rèn)知功能障礙組患者經(jīng)MMSE評價其認(rèn)知功能，與SS認(rèn)知功能正常組、健康對照組比較明顯下降，研究表明NMDAR表達(dá)量與其MMSE評分呈負(fù)相關(guān)（r = -0.534，P < 0.05），說明NMDAR

表達(dá)量越高的患者，神經(jīng)元損害越厲害，會出現(xiàn)越嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。

本研究結(jié)果提示，SS認(rèn)知功能障礙組患者血清NMDA表達(dá)量顯著高于SS認(rèn)知功能正常組、健康對照組（P < 0.05），而SS認(rèn)知功能正常組患者與健康對照組NMDA表達(dá)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），表明SS合并認(rèn)知功能障礙患者血清中NMDA表達(dá)量異常。此結(jié)論與TENCNA等[4]的研究結(jié)果相反，血清中NMDA表達(dá)量與SS認(rèn)知功能障礙無相關(guān)性。NMDA和NMDAR的關(guān)系，NMDA先與其受體結(jié)合，G蛋白被激活，G蛋白啟動磷酸肌醇酶，在酶催化下其產(chǎn)物為二酰甘油和肌醇三磷酸等，最后改變一系列酶的活性；肌醇三磷酸通過改變目的蛋白的生物活性，進(jìn)而完成一系列生理效應(yīng)。但是，關(guān)于NMDA與其受體表達(dá)量的關(guān)系研究還未見太多報(bào)道。由結(jié)果可知，SS認(rèn)知功能障礙患者血清中NMDAR和NMDA表達(dá)量都升高，NMDA與其受體表達(dá)量的關(guān)系尚未肯定，今后尚需要進(jìn)一步的臨床和病理對照研究，以提供更多的資料和數(shù)據(jù)。

腦白質(zhì)變性重要的病理改變是腦白質(zhì)領(lǐng)域很多小穿通動脈脂質(zhì)玻璃樣改變導(dǎo)致的缺血性脫髓鞘或者微梗死，表現(xiàn)腦室周圍及皮下深處白質(zhì)局限性或彌漫性發(fā)生缺血性白質(zhì)改變。缺血性腦白質(zhì)損害是血管性認(rèn)知功能障礙的重要影響因素之一[17-19]。影像學(xué)上腦部MRI的T2加權(quán)像上提示腦室周圍和皮層下的長T2信號。腦白質(zhì)病變的機(jī)制比較復(fù)雜。SS認(rèn)知功能障礙患者M(jìn)RI表現(xiàn)正常2例，異常

40例，認(rèn)知功能障礙的SS患者與腦白質(zhì)病變密切相關(guān)。TRENOVA等[20]已證實(shí)腦白質(zhì)病變損傷水平與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度存在正相關(guān)性，腦白質(zhì)病變損傷的越嚴(yán)重，存在越重的認(rèn)知功能障礙，從而表現(xiàn)顯著的線性相關(guān)。最易造成認(rèn)知功能障礙的部位是腦室旁腦白質(zhì)損傷，原因是腦室旁腦白質(zhì)損傷影響到認(rèn)知功能樞紐功能的長聯(lián)合纖維。腦白質(zhì)病變能被早期發(fā)現(xiàn)，因?yàn)閼?yīng)用新興的影像技術(shù)，能及早控制有關(guān)危險因素、研究發(fā)病機(jī)理，提高患者和臨床工作者的重視尤為有意義。

本研究結(jié)果顯示，使用羥氯喹和激素治療SS認(rèn)知功能障礙患者3周后，患者血清中NMDAR較治療前顯著下降，提示NMDAR表達(dá)量與認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能的改善存在相關(guān)性。其結(jié)果的準(zhǔn)確機(jī)制還未明了，大概是羥氯喹經(jīng)過一系列反應(yīng)，消除了淋巴細(xì)胞對腺體的破壞和侵潤，影響到B淋巴細(xì)胞的生物活性和IgG、IgM合成的結(jié)

果[21]。同時激素對血腦屏障有保護(hù)和修復(fù)的功

效[22]。NMDAR的表達(dá)量在腦脊液中下降，神經(jīng)元受到的損害程度減弱，神經(jīng)細(xì)胞的生物活性得到修復(fù)，患者的認(rèn)知功能逐漸改善。因而，把NMDAR應(yīng)用到臨床，有利于早期診斷認(rèn)知功能障礙的SS患者，以期達(dá)到及早控制疾病的目的。

綜上所述，SS患者認(rèn)知功能障礙缺少相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，易造成漏診。本試驗(yàn)初步探索了NMDAR可應(yīng)用于SS的早期診斷，達(dá)到了早期診斷、早期干預(yù)，以期達(dá)到早期控制疾病的目的。本研究還存在缺陷，樣本量少，國內(nèi)外相關(guān)研究較少，可參考的文獻(xiàn)有限，還需要今后擴(kuò)大樣本量數(shù)據(jù)的研究。

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收稿日期：2017-06-28；修回日期：2017-11-14