，，，

目前，對(duì)于自身血管條件差、無(wú)法建立自體或移植動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的血液透析病人將中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheters,CVC)作為其血管通路的比例越來(lái)越高[1]，有25%～50%的病人在CVC置入1年內(nèi)就會(huì)發(fā)生導(dǎo)管功能失用[2]；此外，CVC的置入與病人抗生素耐藥的發(fā)生、住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療成本增加及其死亡率密切相關(guān)[3]，這可能是與CVC導(dǎo)管功能障礙(catheter malfunction,CM)、導(dǎo)管相關(guān)感染，尤其是導(dǎo)管相關(guān)血流感染(catheter-related bloodstream infection，CRBI)的發(fā)生有關(guān)。美國(guó)CRBI的發(fā)生使病人平均住院日延長(zhǎng)5 d～20 d，花費(fèi)高達(dá)8 000～50 000美金[4]，因此，在每次透析治療結(jié)束后，使用抗凝劑進(jìn)行封管保持導(dǎo)管通暢，預(yù)防血栓形成，避免透析間期發(fā)生感染是目前公認(rèn)的做法。已有研究證實(shí)，肝素封管與非肝素封管相比，可明顯降低導(dǎo)管阻塞、CRBI和導(dǎo)管微生物定植的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。但有研究發(fā)現(xiàn)，封管肝素從管腔內(nèi)溢出會(huì)增加病人全身抗凝的危險(xiǎn)性[1]。因此，探尋一種替代肝素封管的方式勢(shì)在必行。有研究探討使用枸櫞酸鹽封管在改善導(dǎo)管通暢性，減少CM發(fā)生方面的作用，結(jié)果顯示，使用枸櫞酸鹽封管可降低病人出血和CRBI的發(fā)生率[7-8]，但在維持導(dǎo)管通暢性方面，枸櫞酸鹽封管和肝素封管的作用則沒(méi)有顯著差異。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸鹽聯(lián)合抗生素封管可降低CRBI發(fā)生率及拔管率[9-10]，而單純枸櫞酸鹽封管則無(wú)此療效。事實(shí)上，沒(méi)有一種封管方式可以同時(shí)降低CRBI和CM的發(fā)生率，因此，本研究擬通過(guò)Meta分析探索抗凝劑(肝素、枸櫞酸鹽)聯(lián)合或不聯(lián)合抗生素對(duì)血液透析病人CVC置管封管，在預(yù)防CRBI、出血等方面的作用。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；對(duì)照組為單純肝素封管，試驗(yàn)組為肝素聯(lián)合抗生素封管或肝素/其他抗凝劑聯(lián)合/不聯(lián)合抗生素；計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比率(RR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)；隨訪時(shí)間大于30 d。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

CVC置管不用于血液透析；研究為回顧性研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外試驗(yàn)。

1.2 檢索策略

2名研究者分別以“血液透析”“抗凝”和“導(dǎo)管”作為主題詞，檢索發(fā)表于Medline、EMbase、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)的研究。不限定發(fā)表時(shí)間，語(yǔ)言限定為英文。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為CRBI發(fā)生率；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為出血、導(dǎo)管出口感染(ESI)發(fā)生率。

1.4 數(shù)據(jù)提取

2名研究者分別獨(dú)立評(píng)估每項(xiàng)研究并記錄文獻(xiàn)質(zhì)量及其納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括病人基線水平、干預(yù)方式、病人數(shù)量、導(dǎo)管留置天數(shù)、隨訪時(shí)間以及其他可能影響研究結(jié)果的干預(yù)措施，并以Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manger 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)照組和試驗(yàn)組的二分類(lèi)變量和連續(xù)變量分別采用RR和95%置信區(qū)間(confidence intenal,CI)的加權(quán)平均差表示?？紤]到研究中固有的異質(zhì)性，假設(shè)存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，并使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。測(cè)量結(jié)果的異質(zhì)性使用Q檢驗(yàn)，量化異質(zhì)性用I2表示[11]。使用亞組分析探索異質(zhì)性來(lái)源，并評(píng)估結(jié)果的靈敏度；使用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)檢索共檢索到224篇相關(guān)研究，經(jīng)篩選共納入17項(xiàng)研究[8,10,12-26]進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析。文獻(xiàn)檢索流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征

共納入17項(xiàng)研究[8,10,12-26]中所有研究的對(duì)照組均為單純肝素封管。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 CRBI

所有研究[8,10,12-26]均報(bào)道了CRBI的發(fā)生率，與單純肝素封管相比，聯(lián)合抗生素封管可顯著降低CRBI的發(fā)生率[OR=0.36，95%CI(0.28，0.46)，P<0.001]，見(jiàn)圖1。

圖1 CRBI發(fā)生率的Meta分析

2.3.2 出血

3項(xiàng)RCT研究[8,12,26]評(píng)價(jià)了出血的發(fā)生率。單純枸櫞酸鹽封管的病人，每個(gè)導(dǎo)管日任何類(lèi)型出血的發(fā)生率均低于肝素封管的病人[OR=0.46，95%CI(0.30，0.72)，P<0.001]，異質(zhì)性在可接受范圍，見(jiàn)圖2。但無(wú)證據(jù)表明，聯(lián)合抗生素封管可以降低出血事件的發(fā)生率，見(jiàn)圖3。

圖2 出血發(fā)生率的Meta分析

圖3 出血發(fā)生率的Meta分析

2.3.3 ESI發(fā)生率

10項(xiàng)RCT研究[8,12,14,16-18,20-21,23,26]描述了ESI的發(fā)生率，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，單純枸櫞酸封管與肝素封管相比，[OR=0.54，95%CI(0.34，0.85)，P=0.007]；根據(jù)導(dǎo)管類(lèi)型進(jìn)行進(jìn)一步亞組分析，NTCC組間OR值有顯著差異[OR=0.28，95%CI(0.12，0.68)，P=0.005]，TCC組間OR值無(wú)顯著差異[OR=0.73，95%CI(0.42，1.27)，P=0.26]。由此可見(jiàn)，導(dǎo)管類(lèi)型是異質(zhì)性的來(lái)源，見(jiàn)圖4。聯(lián)合抗生素封管與單純肝素封管在降低ESI方面無(wú)顯著差異，見(jiàn)圖5。

圖4 ESI發(fā)生率的Meta分析

圖5 ESI發(fā)生率的Meta分析

2.4 發(fā)生偏倚分析

對(duì)納入研究不同封管方式對(duì)CRBI的發(fā)生率進(jìn)行分析,結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 CRBI發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

盡管K/DOQI指南推薦使用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或移植動(dòng)靜脈內(nèi)瘺作為血液透析病人血管通路的首要選擇[27]，但隨著老齡化和糖尿病、高血壓、肥胖等疾病人數(shù)不斷增加，CVC越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于血液透析病人中[28]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料顯示，全球每年新增CVC數(shù)量高達(dá)3百萬(wàn)～4百萬(wàn)[29]；在美國(guó)的透析人群中，1/3的終末期病人選擇長(zhǎng)期留置導(dǎo)管作為他們的血液透析通路。在中國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的血液凈化中心，至少有10%以上的病人選擇長(zhǎng)期留置導(dǎo)管作為血管通路進(jìn)行維持性血液透析治療。然而，長(zhǎng)期使用CVC作為血液透析血管通路，其感染及血栓形成相關(guān)功能障礙的發(fā)生率較高[30]，因此，我們迫切需要探索出有效的策略，以減少CVC相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。使用肝素進(jìn)行封管是避免CVC透析間期血栓形成的常規(guī)方法[20]，但近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者指出，肝素從管腔中溢出會(huì)增加病人出血的風(fēng)險(xiǎn)[31]，因此，許多新的封管方式不斷涌現(xiàn)，如聯(lián)合抗生素封管以降低CRBI的發(fā)生率及拔管率[9,32]，但使用抗生素封管存在造成耐藥菌產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，其安全性尚未得到證實(shí)，所以目前不推薦常規(guī)預(yù)防使用[4]。枸櫞酸鹽是迅速代謝、不引起全身出血的碳酸氫鹽[1]，且具有一定的抗菌效果[33]，聯(lián)合抗生素封管與單純枸櫞酸鹽封管可降低CRBI的發(fā)生率，這與之前的一些Meta分析結(jié)果相似[4,32,34]，但單純枸櫞酸鹽封管的方式卻存在爭(zhēng)議，因此，還需進(jìn)一步的RCT研究證實(shí)單純枸櫞酸鹽封管在預(yù)防CRBI發(fā)生率方面的作用。對(duì)于ESI的發(fā)生率，有1項(xiàng)RCT研究證實(shí)，枸櫞酸鹽封管可降低ESI的發(fā)生率[8]。然而，按照導(dǎo)管的不同類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)枸櫞酸鹽封管并不是ESI發(fā)生的保護(hù)因素，這與之前的Meta分析結(jié)果有所不同[1]。單純枸櫞酸鹽封管可以降低出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與以往研究結(jié)果一致[33]。另外，也有研究報(bào)道，高濃度的枸櫞酸鹽(46.7%)可引起心臟驟停，因此，美國(guó)食品和藥物管理局不推薦其作為導(dǎo)管封管液，它是否可以用于避免出血的發(fā)生也還需要大樣本RCT證實(shí)。

綜上所述，聯(lián)合抗生素或單純枸櫞酸鹽封管在降低CRBI、出血發(fā)生率方面的效果優(yōu)于肝素，但其安全性還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

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