朱云樓 王 巍

(1上海市第十人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200072; 2復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科 上海 200040)

膽囊癌是膽道最常見的惡性腫瘤,確切發(fā)病機(jī)制目前仍不明確[1],患者(尤其是處于進(jìn)展期)預(yù)后極差,總體5年生存率極低(<5%)。早期診斷膽囊惡性腫瘤較為困難,因患者可無明顯癥狀,即使存在腹痛、黃疸、消瘦等非特異癥狀[2],也容易被忽視或者誤診,部分患者因接受膽囊切除而意外被確診。本病放化療療效欠佳,手術(shù)切除是當(dāng)前唯一具有根治可能的治療手段,但即使膽囊內(nèi)原發(fā)病灶浸潤程度尚淺,患者也可能已存在肝臟浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,為根治帶來困難,同時也影響預(yù)后。那么是否有某項(xiàng)指標(biāo)對于推測膽囊癌患者預(yù)后有一定意義？腫瘤標(biāo)志物檢測已被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的診治中,但目前本病仍缺乏具有特異性陽性表達(dá)的腫瘤標(biāo)志物。以往有學(xué)者研究單個腫瘤標(biāo)志物或者多個腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用對于膽囊癌診斷的臨床意義,比如CA199、CA242、CA125等[3-5]。但血清CA199水平易受膽胰疾病影響[6],并且其中具體某一腫瘤標(biāo)志物表達(dá)情況對于膽囊癌患者來說到底有何意義仍未被研究透徹。惡性腫瘤常伴隨糖鏈合成、降解以及連接相關(guān)分子的異常改變,從而導(dǎo)致蛋白異常糖基化[3]。CA125是一種高度糖基化的黏蛋白,本文分析膽囊癌患者血清CA125水平及其所具有的臨床診治意義。

資 料 和 方 法

病例資料通過搜集、分析2003年7月1日至2016年1月31日由復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科術(shù)后確診的58例膽囊腺癌患者入院次日檢測所得血清CA125水平,及同一時間段內(nèi)74例正常對照人群(經(jīng)門診入院診治,完善包括CA125在內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物血清水平檢測,而因膽道疾病切除膽囊,術(shù)后病理檢查排除膽道腫瘤可能)、25例單純急性膽囊炎發(fā)作患者、14例膽囊腺瘤患者上述指標(biāo)的檢測數(shù)據(jù)。58例膽囊癌患者術(shù)后病理(包括病理類型、病理分期、分化程度、腫瘤酶標(biāo))、隨訪信息及上述共171例患者入院時性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)等也納入該研究。

膽囊癌患者分期58例患者術(shù)前均未接受放療、化療、靶向治療。依據(jù)美國腫瘤聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第7版膽囊惡性腫瘤TNM分期方法,Ⅰ期3例(5.17%,其中Ⅰa期1例,Ⅰb期2例),Ⅱ期16例(27.59%),Ⅲa期6例(10.34%),Ⅲb期7例(12.07%),IVa期9例(15.52%),Ⅳb期17例(25.86%)。

分組及基本信息上述171例患者中,74例正常對照患者為對照組,25例急性膽囊炎患者為急性膽囊炎組,14例膽囊腺瘤患者為腺瘤組,58例膽囊癌患者為膽囊癌組。各組患者基本信息數(shù)據(jù)見表1。

血液樣本采集、處理及血清樣本檢測171例患者均為入院次日清晨空腹12 h以上,抽取靜脈血2 mL,于干燥試管中,分離血清后,20 ℃保存。采用德國羅氏試劑,以電化學(xué)免疫法檢測血CA125水平。設(shè)定血清CA125的正常值范圍分別為:0～35.00 U/mL,當(dāng)上述指標(biāo)血清表達(dá)水平高于正常值上限時便被認(rèn)為呈陽性表達(dá)。

表1 171例患者分組及基本信息Tab 1 Groups and basic information of 171 patients

(1)P<0.05,vs.control group;(2)P<0.01,vs.gallbladder adenoma.

結(jié) 果

膽囊癌患者手術(shù)方式58例膽囊癌患者中,7例接受單純膽囊切除術(shù);19例接受膽囊癌根治術(shù);6例接受膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù);26例接受姑息性手術(shù)。具體病理分期、手術(shù)方式及腫瘤分化情況見表2。

表2 58例膽囊癌患者病理分期、手術(shù)方式及腫瘤分化情況Tab 2 TNM stage ,operative method and differentiation of 58 GBC patients (n)

58例患者除7例行膽囊切除外皆接受區(qū)域淋巴結(jié)(肝十二指腸韌帶及遠(yuǎn)處淋巴結(jié))清掃。其中26例接受姑息性手術(shù),因病情進(jìn)展雖接受膽囊癌根治術(shù)或擴(kuò)大根治術(shù)但仍未將腫瘤全部切除。

術(shù)后并發(fā)癥及死亡率58膽囊癌患者術(shù)后出現(xiàn)明顯并發(fā)癥者10例(17.24%),其中:肺內(nèi)感染3例;胃排空障礙3例;手術(shù)創(chuàng)面感染2例;腸瘺1例;腸梗阻1例,見表3。該10例平均年齡為(64.70±7.82) 歲,與膽囊癌1組(Ⅰ～Ⅲa期)及2組(Ⅲb～Ⅵb期)患者之間,年齡差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。圍手術(shù)期死亡患者3例(5.17%),原因?yàn)?肺內(nèi)感染2例;肝衰竭(由腫瘤侵犯膽管引起梗阻性黃疸) 1例。該3例患者年齡分別為:88 、88及63 歲。

表3 10例術(shù)后出現(xiàn)明顯并發(fā)癥患者信息Tab 3 Postoperative complications of 10 patients

171例患者血清CA125檢測水平及差異膽囊癌1組血清CA125表達(dá)水平與對照組[(13.63±11.13) U/mL]、急性膽囊炎組[(14.62±11.08) U/mL]及腺瘤組[(12.89±10.11) U/mL]相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但膽囊癌2組[(58.23±94.53) U/mL]高于上述4組,差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

58例膽囊癌患者術(shù)前血清CA125表達(dá)情況58例膽囊癌患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者35例(Ⅰ期3例;Ⅱ期16例;Ⅲa期6例;T4N0M0期9例;T4N0M1期1例),僅1例術(shù)前血清CA125呈陽性表達(dá),23例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者僅2例患者術(shù)前血清CA125呈陰性表達(dá)。此研究中,膽囊癌患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,術(shù)前血清CA125陽性率僅為2.86%(1/35),而存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,該指標(biāo)陽性率達(dá)到91.03% (21/23);膽囊癌原發(fā)病灶浸潤深度不同時,術(shù)前血清CA125差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表4)。以血清CA125陽性表達(dá)水平來推測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變存在與否,其靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為:91.30%、97.14%、95.45%及94.44%。

表4膽囊癌患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在時術(shù)前血清CA125水平差異
Tab4PreoperativeserumCA125levelofGBCpatientswithoutlymphaticmetastasis

ItemPhase Ⅰ (T1N0M0)Phase Ⅱ (T2N0M0)Phase Ⅲa (T3N0M0)Phase Ⅳa (T4N0M0)Phase Ⅳb (T4N0M1)CA125 (U/mL)18.27±10.7812.85±7.6719.22±12.3417.39±7.6016.2BMI (kg/m2)26.69±8.5223.21±3.0123.30±3.1423.39±2.9721.48Age (y)60.67±3.2167.06±15.8370.67±15.1668.11±7.0160.00

血清CA125表達(dá)水平與臨床及病理參數(shù)的關(guān)系膽囊癌患者血清CA125陽性表達(dá)與否與患該病者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況呈明顯相關(guān)性(χ2=46.12,P=0.00),與其他臨床及病理參數(shù)無明顯相關(guān)性(表5)。

表5 血清CA125表達(dá)與患者臨床及病理參數(shù)的關(guān)系Tab 5 Connection between CA125 and parameters of patients

術(shù)前血清CA125水平預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否的準(zhǔn)確性膽囊癌患者術(shù)前血清CA125是否呈陽性表達(dá)對于術(shù)前推測患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況具有較高的準(zhǔn)確性(AUC=0.969,圖1)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍不同時患者血清CA125表達(dá)水平上述23例患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍分別為:肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例;遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例。此兩組患者之間血清CA125差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者皆明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表6)。

術(shù)后生存情況58例膽囊癌患者中,3例(5.17%)圍手術(shù)期間死亡,5例(8.62%)失訪。共計(jì)50例術(shù)后獲得隨訪(其中膽囊癌1組23例,膽囊癌2組27例)。隨訪時間為2～147個月,中位隨訪時間為14個月。

圖1 術(shù)前血清CA125表達(dá)水平推測淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否的準(zhǔn)確性Fig 1 The accuracy of preoperative CA125 toinfer lymphatic metastasis

術(shù)前血清CA125呈不同表達(dá)時患者的生存情況50例術(shù)前檢測血清CA125并于術(shù)后獲得隨訪的患者中,陽性表達(dá)組與陰性表達(dá)組相比,近期生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但陰性表達(dá)組遠(yuǎn)期生存率明顯高于陽性表達(dá)組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表7、圖2)。

表6 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍不同時血清CA125表達(dá)水平Tab 6 Surem CA125 level of paitents with different lymphatic metastasis

(1)vs.N0,P<0.05.

表7 膽囊癌患者術(shù)后生存情況Tab 7 Postoperative survival rate of patients

圖2 50例患者生存曲線Fig 2 Survival curve of 50 patients

影響預(yù)后的單因素分析單因素分析結(jié)果表明,膽囊癌原發(fā)病灶浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶有無、血清CA125是否呈陽性表達(dá)是影響遠(yuǎn)期預(yù)后的因素,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表8)。

表8 影響膽囊癌患者預(yù)后的單因素分析Tab 8 Univariate analysis of factors related to survival

NS:Non-specific.

影響預(yù)后的多因素分析多因素分析結(jié)果提示,術(shù)前血清CA125是否呈陽性表達(dá)、膽囊癌原發(fā)病灶浸潤程度是影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立因素(表9)。

表9 影響膽囊惡性腫瘤患者預(yù)后的COX回歸多因素分析Tab 9 Multivariate analysis of factors related to survival

討 論

膽囊癌發(fā)病率占消化道惡性腫瘤第5位,確切發(fā)病機(jī)制目前仍不明,當(dāng)前無較為有效之放化療方案,手術(shù)切除是具有唯一根治可能的治療手段。

膽囊肌層與漿膜層之間存在的結(jié)締組織內(nèi)含有豐富淋巴管,膽囊淋巴沿引流淋巴管經(jīng)膽囊淋巴結(jié)注入膽總管周圍淋巴結(jié)、門靜脈旁淋巴結(jié)以及肝動脈旁淋巴結(jié),最后匯入遠(yuǎn)處淋巴結(jié)群。膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移途徑及范圍與淋巴引流途徑一致,癌灶侵犯肌層時,即可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(本研究中,原發(fā)病灶為T1b期者4例,2例已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。隨著原發(fā)病灶浸潤程度加深,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率也逐漸升高。既往研究結(jié)果提示,原發(fā)病灶浸潤深度為T1a、T1b、T2、T3及T4期時,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為:<2.5%[7-8]、15%～25%[9-10]、39%～54%[11-12]、45%～70%[13]及69%[11-12]。原發(fā)灶浸潤程度相同時,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否為病理分期提供重要信息,嚴(yán)重影響預(yù)后[7,9-10,14-16]。AJCC第7版膽囊惡性腫瘤TNM分期中,一旦出現(xiàn)肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,病理分期至少為Ⅲb期,而無論原發(fā)病灶浸潤深度及范圍如何,一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,直接被劃分為最高分期(即Ⅳb期)[17]。

通過手術(shù)將被腫瘤侵犯的淋巴結(jié)切除,確實(shí)可降低復(fù)發(fā)率[18]?，F(xiàn)有診治指南使得大部分T1b、T2期患者接受了不必要的預(yù)防性淋巴結(jié)清掃。本研究中26例(44.83%)患者接受了肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處淋巴結(jié)清掃,但僅8例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。是否有某些檢測方法對于術(shù)前推測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍遠(yuǎn)近具有較高靈敏度及特異性？

MRCP可較準(zhǔn)確檢測出患者是否存在腫瘤侵犯肝臟、血管、膽管情況,但對于檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否靈敏度較低(僅為56%)[19]。雖然CT是膽囊癌診治常用檢查,若膽囊癌侵犯淋巴結(jié)數(shù)目較少、直徑小于1.0 cm、未出現(xiàn)聚集融合現(xiàn)象、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)部因缺乏血供而出現(xiàn)壞死液化時,CT很難區(qū)分轉(zhuǎn)移病灶存在與否或者可疑病灶的良惡性[10,19]。PET-CT可發(fā)現(xiàn)隱匿轉(zhuǎn)移性病變或意外復(fù)發(fā)癌灶[20-21],但當(dāng)被轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)部壞死、崩解、液化時,該檢測方法難以對其進(jìn)行評估[12]?？梢?僅憑影像學(xué)檢測手段判斷、評估膽囊惡性腫瘤是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定困難。

以往有學(xué)者研究認(rèn)為CA125聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測時有助于提高該病診斷特異性,且隨著臨床分期進(jìn)展患者血清CA125敏感性逐漸增加,但具體是何種臨床病理因素與血清CA125表達(dá)有關(guān)并不清楚。本研究發(fā)現(xiàn):膽囊癌患者術(shù)前血清CA125是否呈陽性表達(dá),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否具有相關(guān)性,與其他臨床及病理參數(shù)無關(guān)。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時術(shù)前血清CA125水平及陽性率都明顯較低,與正常人群無異;而出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后,血清CA125水平及陽性率明顯上升。故而認(rèn)為術(shù)前血清該指標(biāo)陽性表達(dá)對于推測患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高準(zhǔn)確性,靈敏度及特異度分別為91.30%及97.14%。

膽囊惡性腫瘤患者病程早期可無明顯癥狀,確診時往往病情已進(jìn)入進(jìn)展期難以根治,部分早期患者即使接受根治性手術(shù),也容易出現(xiàn)復(fù)發(fā),并且目前本病缺乏有效的放化療方案,故而患者預(yù)后極差。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CA125水平與膽囊癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否具有相關(guān)性,術(shù)前呈陰性表達(dá)者遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于陽性者。單因素及多因素分析結(jié)果提示術(shù)前血清CA125水平是影響患者預(yù)后的因素,而且是獨(dú)立因素,故而予以完善該指標(biāo)檢查可能有助于推測患者預(yù)后。

參 考 文 獻(xiàn)

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