吳碧彤 陶嵐 黎燕瓊 劉國標 鐘靜 江坤洪 何立乾 譚守勇

根據(jù)2017年WHO[1]全球結核病報告指出，耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)仍然是一項公共衛(wèi)生危機，并對衛(wèi)生安全構成了嚴重威脅；2016年估計有60萬例新發(fā)利福平耐藥患者和49萬例MDR-PTB患者，超過50%的患者在印度、中國和俄羅斯，但在這些患者中僅有10萬例(約20%)患者接受治療，而且MDR-PTB患者的全球治療成功率很低，僅為54%[1]。復治患者是MDR-TB產(chǎn)生的主要因素[2]，但由于復治患者類型不同、既往用藥史不同，其發(fā)生耐藥的類型及耐多藥率也不同，對患者治療轉歸產(chǎn)生重要影響[3]，故采取何種有效化療方案治療復治患者對于減少MDR-TB患者的產(chǎn)生意義重大。

我國自1991年實施“世界銀行貸款中國結核病控制項目”以來，一直參考WHO推薦的復治肺結核短程化療方案(2H-R-Z-E-S/6H-R-E)[4]。但有研究顯示，283例首次復治肺結核患者采用該短程化療方案的治愈率為74.9%，但其中14.8%的MDR-PTB患者的治愈率僅為26.2%[5]，提示長期單一的短程化療方案可能并不適合所有MDR-PTB患者的治療。隨著全球基金“耐多藥標準化治療方案項目”的實施，眾多復治結核病患者接受此方案治療，但標準化方案療程長，且方案中使用的二線抗結核藥物有較高的毒性，甚至產(chǎn)生致死、致殘性問題[6]，導致患者依從性差。為探討首次復治MDR-PTB的最佳治療方案，筆者通過前瞻性病例對照研究方法探討短程和耐多藥標準化治療方案對首次復治MDR-PTB的近遠期臨床療效，為臨床診治提供參考。

對象和方法

1.患者選擇：選取廣州市胸科醫(yī)院門診部2009年3月至2014年3月診治的既往有結核病病史、常規(guī)一線抗結核藥物治療超過1個月、經(jīng)抗酸桿菌痰涂片鏡檢(簡稱“涂片法”)、BACTEC MGIT 960系統(tǒng)培養(yǎng)(簡稱“MGIT 960培養(yǎng)”)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實的首次復治菌陽肺結核患者236例。所有患者入組時均排除糖尿病、高血壓、肺外結核、嚴重心肺功能損傷、免疫缺陷性疾病及其他嚴重并發(fā)癥。本組患者均納入全球基金耐藥結核病治療項目，既往均采用2H-R-Z-E/4H-R方案治療。

2.患者分組：按照隨機數(shù)字表法依就診時間先后將患者分為A、B組，各118例。兩組患者根據(jù)文獻[4]分別進行耐多藥篩查，其中對一線抗結核藥物均敏感的患者142例，單耐藥及多耐藥肺結核患者58例，MDR-PTB患者36例。36例MDR-PTB患者中，A組患者(21例)予以復治短程化療方案(簡稱“短程組”)，男16例，女5例，平均年齡(50.4±15.9)歲；B組患者(15例)給予耐多藥標準化療方案(簡稱“標準組”)，男12例，女3例，平均年齡(40.9±14.4)歲。兩組患者年齡、性別間差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.32，P=1.022；Fisher確切概率檢驗，P=0.308)。所有患者均經(jīng)充分告知抗結核藥物治療方案應用的相關事項并簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

3.治療方案：標準組采用6Am-Z-Lfx-PAS(Cs)-Pto/18Z-Lfx-PAS(Cs)-Pto，其中Am(阿米卡星)0.4 g/次，1次/d，肌內注射或靜脈注射；Z(吡嗪酰胺)1.5 g/次，1次/d，口服；Lfx(左氧氟沙星)0.5 g/次，1次/d，口服；PAS(對氨基水楊酸)8 g/次，1次/d，口服；Pto(丙硫異煙胺)0.2 g/次，3次/d，口服；Cs(環(huán)絲氨酸)0.25 g/次，2次/d，口服；總療程24個月，替代藥物根據(jù)患者個體情況相應替換，包括： Mfx(莫西沙星)0.4 g/次，1次/d，口服；EMB(乙胺丁醇)0.75 g/次，1次/d，口服；Pa(對氨基水楊酸-異煙肼)0.9 g/次，1次/d，口服。短程組方案為(2～3)H-R-Z-E-S/6H-R-E，若治療2個月時痰菌未轉陰則延長強化期至3個月，其中H(異煙肼)0.3 g/次，1次/d，口服；R(利福平)0.45 g/次，1次/d，口服；S(鏈霉素)0.75 g/次，1次/d，肌內注射。

4.觀察項目：(1)細菌學檢查[7]：治療前后每個月檢測3次痰涂片及痰培養(yǎng)，直至療程結束。療程結束后每3個月檢測1次痰涂片及痰培養(yǎng)，至治療結束后的36個月。若痰培養(yǎng)陽性則進一步行菌種鑒定及藥敏試驗。(2)影像學檢查：治療前、治療中每2個月進行胸部X線或CT檢查。療程結束后每3～6個月行胸部X線或CT檢查，至治療后36個月[7]。治療前觀察病灶病變程度：①病灶范圍≤2個肺野者為輕度病變；②病灶范圍為2～4個肺野為中度病變；③病灶范圍≥4個肺野為重度病變[8]。(3)藥物不良反應：包括胃腸道反應、肝腎功能異常、白細胞計數(shù)低下、聽力下降、關節(jié)疼痛、甲狀腺功能減退、血小板減少性紫癜、皮疹、頭暈頭痛及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴重危及生命的不良反應等。(4)治療前及治療中每個月對下列項目進行1次檢查：血常規(guī)、血紅細胞沉降率、血電解質、肝功能、尿素氮、肌酐、血糖及尿常規(guī)。根據(jù)服用的抗結核藥物適時進行可能發(fā)生的藥物不良反應的檢測。

5.療效評定：以實驗室檢查結核分枝桿菌痰涂片和培養(yǎng)作為療效評定和轉歸的主要依據(jù)。(1)痰菌陰轉率：以連續(xù)2次痰菌陰轉且不再復陽為陰轉(每次間隔>30 d)。(2)胸部X線攝影檢查結果判斷：病灶顯著吸收指病灶吸收≥1/2原病灶；吸收指病灶吸收<1/2原病灶；不變指病灶無明顯變化；惡化指病灶增大或播散[7]。空洞閉合指空洞消失或阻塞閉合；縮小指空洞縮小≥1/2原空洞直徑；不變指空洞縮小或增大<1/2原空洞直徑；增大指空洞增大>1/2原空洞直徑[7]。(3)治療轉歸：根據(jù)《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[7]，分為治愈及完成治療、死亡、失敗及丟失。①治愈：患者完成療程，在療程的后12個月，至少最后5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；或患者完成療程，在療程的后12個月，僅有1次痰培養(yǎng)陽性，其后至少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，其間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重；②完成治療：患者完成規(guī)定的療程，但由于缺乏細菌學檢測結果，未達到治愈的標準。治愈和完成療程的患者均為治療成功；③死亡：患者在治療過程中因各種原因導致死亡；④失?。悍舷铝袟l件之一：療程的后12個月，最后5次痰培養(yǎng)至少2次陽性；治療最后的3次痰培養(yǎng)中任何1次為陽性；臨床決定提前終止治療者；⑤丟失：因任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上者。

6.統(tǒng)計學處理：應用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計，計量資料的比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.兩組患者治療前胸部X線攝影(胸片)檢查結果比較：兩組患者治療前胸片示病灶范圍及并發(fā)空洞者差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.患者治療后痰菌陰轉情況：標準組中1例因并發(fā)胰腺癌于抗結核藥物治療15個月后死亡(痰菌未陰轉)；1例抗結核藥物治療1個月后因經(jīng)濟原因拒絕治療丟失；療程結束時，累計11例患者痰菌陰轉，陰轉率為84.6%。短程組療程結束時，累計18例患者痰菌陰轉，陰轉率為85.7%。短程組僅在治療9個月末時的痰菌陰轉率較標準組明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義。兩組患者在9個月后及隨訪至36個月時痰菌陰轉率差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。兩組患者療程結束后隨訪至治療后36個月，均未發(fā)現(xiàn)痰菌復陽患者。

3.患者病灶吸收情況：療程結束時，兩組患者病灶吸收情況及空洞變化情況差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表3，4)。

4. 患者治療轉歸情況：所有患者均完成治療方案，且34例完成2年隨訪。療程結束時，兩組患者治療轉歸的差異均無統(tǒng)計學意義(表5)。

5. 藥物不良反應發(fā)生情況：兩組患者治療過程中均未發(fā)生嚴重藥物不良反應而導致暫停治療，標準組中有1例出現(xiàn)藥物性肝損傷，經(jīng)護肝治療后好轉；5例出現(xiàn)尿酸升高，均無關節(jié)疼痛癥狀，未予處理。短程組中有4例出現(xiàn)尿酸升高，其中1例伴關節(jié)疼痛，給予對癥治療后好轉；2例患者出現(xiàn)胃腸道反應，經(jīng)調整服藥次數(shù)，癥狀緩解。

表1 兩組患者治療前胸部X線攝影檢查結果的比較

注統(tǒng)計學檢驗采用Fisher確切概率法

表2 兩組患者治療后不同時間點的痰菌陰轉情況

注括號外數(shù)值為“患者痰菌陰轉例數(shù)”，括號內數(shù)值為“陰轉率(%)”；a：為去除掉1例死亡患者和1例丟失患者的陰轉例數(shù)；統(tǒng)計學檢驗采用Fisher確切概率法

表3 兩組患者療程結束時病灶吸收情況

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內數(shù)值為“構成比(%)”；a：為去除掉1例死亡患者和1例丟失患者的例數(shù)；統(tǒng)計學檢驗采用Fisher確切概率法

表4 兩組患者療程結束時空洞變化情況

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內數(shù)值為“構成比(%)”

表5 兩組患者治療轉歸情況

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內數(shù)值為“構成比(%)”；a：為去除掉1例死亡患者和1例丟失患者的陰轉例數(shù)；統(tǒng)計學檢驗采用Fisher確切概率法；治療成功包括治愈和完成治療

討 論

復治涂陽結核病患者中存在大量的MDR-TB患者，其形成原因、治療和用藥史不同，會產(chǎn)生不同的治療結果[3]。有學者通過回顧性分析顯示，耐藥類型、復治類型、復治方案的不同是影響首次復治肺結核患者療效的主要因素[5]。MDR-PTB患者具有治療時間長、治療難度大、治療費用高、治愈率低、死亡率高等特點[9]，成為目前結核病控制中較為棘手的重要傳染源。有研究發(fā)現(xiàn)，首次復治較二次復治患者發(fā)生耐多藥率(分別為16.6%、26.9%)明顯降低[10]，因此如何提高首次復治MDR-PTB的治愈率是降低MDR-TB發(fā)生率的關鍵措施。而在MDR-PTB治療中，治愈患者是治療的目標，采取正確的治療方案是治愈的關鍵，同時也應減少和及時處理藥物不良反應[11]。為評價不同化療方案對首次復治MDR-PTB患者的近遠期療效，本研究對36例MDR-PTB患者進行前瞻性隊列研究，為更好地提供最佳治療方案，提高患者的依從性提供臨床依據(jù)。

研究結果顯示，我院自2009—2014年間診治的首次復治菌陽MDR-PTB患者占首次復治菌陽肺結核患者的15.3%，較繆梓萍等[12]對浙江省復治肺結核患者耐藥情況分析報告的23.20%略低，考慮為地域差異及本研究選例標準不同所致；本研究患者納入時排除了所有并發(fā)基礎疾病和嚴重并發(fā)癥的患者，可能對結果造成影響，今后要擴大研究患者的范圍做進一步研究。

有較多研究顯示，不同治療史的復治患者耐藥情況不一，對其采用統(tǒng)一化療方案效果不佳，不僅是由于耐藥率高，而且與其他因素如病灶性質、病灶大小、有無糖尿病等并發(fā)癥相關[13-15]。本研究復治短程化療方案在治療9個月內的痰菌陰轉率，與全球基金耐多藥結核病治療項目推薦的標準耐多藥化療方案比較均增高，差異均有統(tǒng)計學意義，說明短程組近期療效優(yōu)于標準組；但兩組患者療程結束時的痰菌陰轉率、病灶吸收情況、空洞改變情況及治療轉歸間差異均無統(tǒng)計學意義，且兩組患者觀察至36個月時均無痰菌復陽患者，治療過程中均未發(fā)生嚴重藥物不良反應，說明兩組患者遠期治療效果基本一致，與較多研究結果不一致[16-17]?？紤]本研究中的短程組患者選例標準為已排除糖尿病等嚴重并發(fā)疾病、以往只接受過一次規(guī)范初治短程方案治療、收集到的患者以輕中度病變?yōu)橹?57.1%，12/21)，并發(fā)空洞者相對較少(57.1%，12/21)，而標準組患者并發(fā)空洞者多見(73.3%，11/15)，可能導致短程組患者早期療效表現(xiàn)較佳；另外，也考慮與本組樣本量較少有關，今后將擴大樣本量對不同類型復治MDR-PTB患者如何選擇最優(yōu)治療方案做進一步深入研究。

復治肺結核患者，包括初治失敗、復發(fā)及既往未經(jīng)規(guī)則治療的患者，在可能的情況下應分別選擇合理的治療方案。本研究僅針對既往經(jīng)規(guī)范初治短程方案治療的首次復治菌陽的MDR-PTB患者，結果顯示復治短程化療方案對于以往未曾使用過二線抗結核藥物、首次復治菌陽的MDR-PTB患者近期臨床療效較標準復治耐多藥治療方案更顯著，遠期療效一致，且具有治療費用較使用二線藥物明顯降低、療程短、嚴重藥物不良反應無增加、患者容易耐受、基層醫(yī)院容易獲得藥物等優(yōu)勢，有利于臨床廣泛應用，建議對于首次復治MDR-PTB患者且符合上述標準者可首選復治短程化療方案。

[1] World Health Organization.Global tuberculosis report 2017.Geneva：World Health Organization,2017．

[2] 龐力娟,肖紅衛(wèi),周晉,等.2010—2015年株洲市結核分枝桿菌一線抗結核藥物耐藥研究.實用預防醫(yī)學,2017,24(5):582-585.

[3] 鄒級謙.復治肺結核標準化療方案之我見.中華結核和呼吸雜志,2009,32(8):564-565.

[4] 中國防癆協(xié)會.耐藥結核病化學治療指南(2009).中國防癆雜志,2010,32(4):181-198.

[5] 范玉美,肖和平,梅建.首次復治肺結核患者療效影響因素分析.中國感染與化療雜志,2007,7(3):159-163.

[6] Ramachandran G,Swaminathan S.Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications.Drug Saf,2015,38(3):253-269.

[7] 中國防癆協(xié)會.耐藥結核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志,2015,37(5):421-469.

[8] 謝惠安,陽國太,林善梓,等.現(xiàn)代結核病學.北京:人民衛(wèi)生出版社,2000:136-235.

[9] 范夢柏,智霞萍,張亮.耐多藥肺結核病胸科手術治療的依從性調查.中華醫(yī)院管理雜志,2010,26(10):768-769.

[10] 戈啟萍,黃學銳,杜建,等.首次復治及二次復治菌陽肺結核耐藥情況分析.北京醫(yī)學,2013,35(12):989-992.

[11] 譚守勇,黎燕瓊.加強耐多藥結核病患者的藥物不良反應管理.結核病與肺部健康雜志,2015,4(4):213-214.

[12] 繆梓萍,鄭錦雷,柳正衛(wèi),等.復治肺結核耐藥性與用藥史關系研究.中國防癆雜志,2008,30(4):304-307.

[13] 王國杰,徐吉英,王國斌,等.河南省結核病耐藥水平對全程督導短程化療效果的影響.中華結核和呼吸雜志,2006,29(8):527-530.

[14] 王玉紅,董雅坤,王智慧,等.首次復治涂陽肺結核患者耐藥情況分析.中國防癆雜志,2017,39(2):179-183.

[15] 桂徐蔚,沙巍.肺結核合并糖尿病研究進展.中國實用內科雜志,2015,35(8):657-660.

[16] 孫玉婷.耐多藥肺結核患者實施標準化治療方案后療效觀察及轉歸分析.中外醫(yī)療,2017,6(10):130-132,135.

[17] 周美蘭,陳梓,王堅杰,等.武漢市耐多藥肺結核防治項目患者發(fā)現(xiàn)和近期治療效果分析.中國防癆雜志,2012,34(5):299-303.