鄒楊 肖純凌

[摘要]呼吸道感染是一種較常見的呼吸道疾病，在全球發(fā)病率和死亡率較高，已成為全球關(guān)注的重要問題。抗生素用于治療呼吸道感染的效果顯著，但大量及不合理地使用抗生素易造成菌群失調(diào)，導(dǎo)致人體免疫力低下，尤其是在兒童和老年人中易出現(xiàn)反復(fù)感染。本文就益生菌對呼吸道菌群的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]益生菌；呼吸道菌群；呼吸道感染；抗生素

[中圖分類號] R183.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）4（a）-0023-04

Research progress of probiotics in prevention and treatment of respiratory tract infection

ZOU Yang XIAO Chun-ling▲

Key Laboratory of Environmental Pollution and Health，Shenyang Medical College，Liaoning Province，Shenyang 110034，China

[Abstract]Respiratory tract infection is a common respiratory disease with high incidence and mortality in the world and has become an important issue of global concern.Antibiotics are effective in treating respiratory infections，but large numbers and unreasonable use of antibiotics can cause imbalance of flora，which resulting in low immunity to the human body，especially in children and the elderly，recurrent infection is easy to appear.In this paper，In this paper，the regulation role of probiotics on respiratory flora is reviewed.

[Key words]Probiotics；Respiratory flora；Respiratory infections；Antibiotics

呼吸道作為人體與外界相通的開放性腔道時刻受到各種微生物的刺激，呼吸道感染已成為全球發(fā)病和死亡的主要原因?？股氐氖褂每梢跃徑夂粑栏腥镜陌Y狀，但不適當(dāng)或廣泛使用抗生素可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，并擾亂人類微生物群落的正常平衡，促進(jìn)病原體的定殖、降低相關(guān)疫苗的可用性。有研究表明，益生菌能促進(jìn)黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟并對黏膜免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，益生菌與腸道菌群一樣，不僅在胃腸道中發(fā)揮免疫作用，還可以影響全身免疫系統(tǒng)[1]。本文就益生菌對呼吸道感染的防治作用進(jìn)行綜述。

1健康人呼吸道菌群分布與呼吸道局部免疫

1.1人體呼吸道的組成

呼吸道是人體與外界相通的開放性腔道，時刻受到非己物質(zhì)及各種微生物的刺激，是人體各種微生物菌群的棲息地。呼吸道分為上呼吸道和下呼吸道，上呼吸道由鼻、咽、喉組成，上呼吸道作為環(huán)境空氣進(jìn)入肺臟的初始通道，始終暴露于共生菌、病原菌、環(huán)境化學(xué)物質(zhì)和過敏原顆粒等各種物質(zhì)[2]。下呼吸道主要由氣管、主支氣管及肺內(nèi)的各級支氣管組成。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，人體下呼吸道是無菌的，但隨著16sRNA測序技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)存在著多種微生物菌落[3]。

1.2人體呼吸道菌群

正常情況下，健康人呼吸道存在多達(dá) 21個菌屬200 多個菌種的微生物，主要定居在鼻、咽、喉等部，是人體上呼吸道固有菌群[4]，包括古細(xì)菌、阿米巴和真菌科等，隨著宏基因組研究技術(shù)（特別是高通量測序技術(shù)）的快速發(fā)展，新發(fā)現(xiàn)的菌種數(shù)量大大增加[5]。根據(jù)人類微生物計劃發(fā)布的數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)確定了定植于呼吸道中的5種主要細(xì)菌門：厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和梭桿菌門細(xì)菌[1]。上呼吸道是多種菌群常居的部位，這些菌群大多數(shù)對人體有益。咽部微生物組合包括與免疫細(xì)胞和局部上皮細(xì)胞相互作用的大量物種，并且它們一起構(gòu)成了獨特的微生態(tài)系統(tǒng)。咽部微生物組織的特征在于其具有比在身體其他部位（包括皮膚、腸和陰道腔）存在更多的細(xì)菌菌種。人類咽部微生物組織包括27%的擬桿菌和10%的變形桿菌，而唾液微生物組織含有9%的擬桿菌和51%的變形桿菌。這兩種細(xì)菌對人類呼吸道感染具有重要意義，擬桿菌是牙周炎的主要致病病原體；慢性呼吸系統(tǒng)疾病如肺纖維化（CF）和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）最常見的革蘭陰性病原體（如不動桿菌、莫拉沙氏菌、假單胞菌屬、嗜血桿菌屬、克雷伯菌屬和軍團(tuán)菌屬）是變形桿菌。肺作為呼吸道的最低部分，其微生物群與咽部微生物物種相似，但比例上存在差異[6]。然而，健康的肺微生物量相對較低，通常比咽喉少2～4倍[7]。有研究表明，呼吸道正常微生物群體以優(yōu)化的比例維持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)，在預(yù)防呼吸道感染方面發(fā)揮積極作用，其作用類似于腸道微生物組織對腸道感染的作用[8]。正常微生物群作為宿主的組成部分與環(huán)境保持一個動態(tài)的生態(tài)平衡[9]。

1.3呼吸道感染及治療

呼吸道感染是一種較常見的疾病，已成為全球發(fā)病和死亡的主要原因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，呼吸系統(tǒng)相關(guān)的感染性疾病死亡率依然很高，僅次于癌癥和心腦血管疾病。常見的呼吸道感染包括普通感冒、上呼吸道感染、流感樣疾病和流感[10-11]。常見的呼吸道感染主要由特定病原體入侵并在呼吸道內(nèi)異常擴(kuò)散引起，可以通過空氣液滴、直接接觸或通過接觸受污染的物體傳播[12-13]。除了這種侵入性病原體的數(shù)量和毒力外，宿主的防御系統(tǒng)也是控制呼吸道感染的發(fā)生和嚴(yán)重程度的影響因素。呼吸道感染的病因主要來源于病毒。大多數(shù)病毒感染是相對溫和的，近年來，盡管出現(xiàn)了嚴(yán)重的流行病，特別是甲型流感、嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS），最初的發(fā)現(xiàn)可能與正在發(fā)生的上呼吸道感染有關(guān)。一般來說，兒童和老年人抵抗力較差屬于呼吸道感染的高危易感人群，所以兒童、老年人呼吸道感染癥狀的發(fā)生率較成年人有所增高。抗生素的使用可以緩解呼吸道感染的癥狀，其對控制細(xì)菌感染、控制疾病流行起了積極有效的作用，使所有類型的細(xì)菌感染死亡率急劇下降[14]。有研究表明，抗生素的使用不能改變感染性疾病的進(jìn)程，只有在細(xì)菌感染的情況下才推薦使用抗生素[15]。不適當(dāng)或廣泛使用抗生素可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，并擾亂人類微生物群落的正常平衡，促進(jìn)病原體的定殖，對黏膜免疫系統(tǒng)造成損害。隨著抗生素新品種越來越多，濫用抗生素的現(xiàn)象也越來越普遍，抑菌或殺菌的范圍也越來越廣，細(xì)菌對抗生素相對的耐藥菌株也越來越多[16]。近年來，抗菌素耐藥性被認(rèn)為是地球上人類健康最大的威脅之一[17]。抗生素在治療過程中的不良使用是抗生素耐藥的關(guān)鍵因素[18]?？股貫E用易造成人體菌群失調(diào)，使人體某些正常菌株轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件致病菌，致使人體免疫力低下，成為呼吸道感染的重要誘因之一[19]，因此，抗生素的過度使用和藥物選擇不當(dāng)對抗生素耐藥性的發(fā)展有很大影響。同時，抗生素濫用也可引起正常菌群種類和數(shù)量失調(diào)并延誤對疾病的治療[20]。正常菌群的持續(xù)刺激是機體免疫成熟所必須的，菌群失調(diào)時，可造成患者局部免疫及全身免疫功能低下，增加致病菌感染的機會。長期應(yīng)用廣譜抗生素治療的患者，機體出現(xiàn)嚴(yán)重的菌群失調(diào)等一系列臨床癥狀，其體內(nèi)對抗生素敏感的細(xì)菌被大量殺滅，而不敏感的細(xì)菌乘機繁殖，引起二重感染，給臨床診斷帶來困難，因延誤診斷而錯過最佳的治療時機，產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果，導(dǎo)致呼吸道反復(fù)感染遷延不愈[21]。

2益生菌

2.1益生菌的現(xiàn)狀及趨勢

益生菌（probiotics）意為“對生命有益”，是一種對人體具有積極的促進(jìn)健康作用的微生態(tài)制劑。近年來，微生態(tài)制劑的開發(fā)和應(yīng)用已成為全球的研究熱點。隨著抗生素和免疫抑制劑的普遍應(yīng)用，人們已經(jīng)認(rèn)識到其在促進(jìn)人體健康的同時，也帶來某些菌群失調(diào)所引起的疾病，而微生態(tài)制劑能克服機體菌群失調(diào)的弊端，改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮其有利作用[22-23]，因此，各國對益生菌的研究發(fā)展很快，國外的研究多是乳酸桿菌、雙歧桿菌、枯草桿菌及一些鏈球菌類的益生菌。而我國，則以研究乳酸桿菌、芽孢桿菌為主。目前國內(nèi)外市場上的益生菌產(chǎn)品，主要以食品、保健品以及藥品為主[24]。雙歧桿菌和乳桿菌是最主要的有益菌種類，它們對人體健康（如免疫、營養(yǎng)、消化、抗腫瘤、生物拮抗、藥物效能和抗衰老等 ）起重要的保護(hù)作用[25]。目前，人們對益生菌的研究主要集中在腸道，生活中也出現(xiàn)大量的益生菌或益生元等生物制劑，隨著益生菌相關(guān)研究的進(jìn)一步發(fā)展，人們逐漸把目光集中在呼吸道益生菌與宿主呼吸道的關(guān)系上，不同種類的益生菌能通過相同或不同的作用機制維持機體呼吸道微生態(tài)的穩(wěn)定，發(fā)揮促進(jìn)機體健康的作用，產(chǎn)生廣泛有益的作用效果。近年來，一系列的研究顯示，益生菌能在預(yù)防和治療各種各樣的疾病中起重要作用，并且近來已經(jīng)將益生菌用于鼻腔或口腔噴霧劑，目的是防止耳鼻喉疾病。

2.2呼吸道益生菌

有研究表明，正常微生物群體以優(yōu)化的比例維持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)，在預(yù)防呼吸道感染方面發(fā)揮積極作用，其作用類似于腸道微生物組織對腸道感染的作用[8]。正常微生物群作為宿主的組成部分與環(huán)境保持一個動態(tài)的生態(tài)平衡[26]。微生物群落內(nèi)的共棲微生物不是隨機分類的，而是相互作用，如拮抗作用和互利共生作用，因此，通過適當(dāng)補充呼吸道正常菌群能維持呼吸道微生態(tài)的協(xié)調(diào)平衡，增強原籍菌對病原菌的生理拮抗作用，抑制病原菌的生長從而達(dá)到預(yù)防和治療呼吸道感染的目的[27]。同時，微生物組能提供促進(jìn)免疫細(xì)胞成熟和組織內(nèi)皮分化的關(guān)鍵信號，以促進(jìn)保護(hù)性實體，以防止侵襲性成員的主導(dǎo)和非定植病原體的感染[28]。臨床上也觀察到很多呼吸道感染患者的呼吸道有益菌數(shù)量減少甚至消失，或者對病原性細(xì)菌沒有拮抗作用或拮抗作用較弱等，提示有益菌拮抗功能低下可能是感染遷延不愈的重要機制之一[29]，因而通過增加口咽部有益菌數(shù)量、增強有益菌的拮抗作用，對院內(nèi)呼吸道感染可起到有效的防治作用[30]。Knight等[31]在小型隨機試驗中表明，益生菌能夠預(yù)防或治療呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP），并證明其有效性和安全性。VAP的發(fā)病機制復(fù)雜，但是通常涉及呼吸道致病菌的定植，生物膜的形成以及口咽分泌物的滲漏對氣管插管周圍和肺的污染[32]。然而，益生菌預(yù)防VAP的確切機制尚不完全清楚，可能與益生菌能產(chǎn)生可消除細(xì)菌病原體的抗微生物產(chǎn)物[33]，阻斷毒素介導(dǎo)的應(yīng)答[34]，干擾致病菌對營養(yǎng)的吸收并且限制其黏附作用和毒力[35]，并通過增強體液和細(xì)胞免疫來調(diào)節(jié)全身免疫應(yīng)答有關(guān)[36]。已有研究顯示，益生菌在宿主體內(nèi)具有免疫調(diào)節(jié)作用，益生菌除了競爭性地定殖人體內(nèi)以排除潛在病原體，調(diào)節(jié)人體屏障功能和滲透性的局部作用外，還可以促進(jìn)黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟、調(diào)節(jié)黏膜免疫系統(tǒng)從而影響全身免疫系統(tǒng)[37]。目前，黏膜免疫相關(guān)的知識大多來自于對腸道黏膜免疫系統(tǒng)的研究，從腸道黏膜免疫系統(tǒng)的組成和分布、黏膜免疫應(yīng)答的級聯(lián)反應(yīng)、腸道菌群的組成以及腸道菌群和黏膜免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系都有了較全面的研究和報道。腸道黏膜免疫的研究為我們打開了認(rèn)知黏膜免疫系統(tǒng)的窗口，也為其他黏膜相關(guān)免疫系統(tǒng)的研究提供了技術(shù)手段和理論指導(dǎo)。近年來，隨著流感病毒、呼吸道病毒的相繼肆虐，呼吸道感染疾病的預(yù)防和治療已成為全世界關(guān)注的焦點[38]。

2.3益生菌的臨床應(yīng)用

近年來，應(yīng)用益生菌、益生元等微生態(tài)調(diào)節(jié)劑防治抗生素相關(guān)性腹瀉已在國內(nèi)外達(dá)成共識[39]。多項國內(nèi)外研究表明[40-41]，益生菌定植可促進(jìn)腸黏膜組織發(fā)育，增強樹突狀細(xì)胞抗原提呈功能，刺激黏膜局部免疫應(yīng)答，增強吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞活性并促進(jìn) IgA的產(chǎn)生，提高腸黏膜局部免疫功能，可用于預(yù)防或治療各種腸道感染或炎癥性疾病[42]。益生菌能通過有序地定植于動物黏膜、皮膚等表面或細(xì)胞之間，占據(jù)宿主消化道的定植位點，形成生物屏障，減少病原微生物的侵染、定植，起占位、爭奪營養(yǎng)、拮抗的作用，保護(hù)機體不被病原菌侵入。同時，益生菌能促進(jìn)黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟與黏膜表面的各種微生物相互作用，來改善黏膜表面微生物和酶的平衡，從而改善動物呼吸道菌群結(jié)構(gòu)、抑制有害菌和提高免疫力[43]，對黏膜免疫系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用，因此，益生菌不僅在胃腸道中發(fā)揮免疫作用，還可以影響全身免疫系統(tǒng)。呼吸道、腸道和泌尿生殖道等黏膜組織時刻接受環(huán)境中非己物質(zhì)以及各種微生物的刺激，為了抵抗有害物質(zhì)的入侵，黏膜組織通過物理屏障和免疫功能以保護(hù)機體的安全。益生菌能競爭性地消耗潛在致病菌的營養(yǎng)素，使在呼吸道中定植的大多數(shù)共生物種能保持優(yōu)勢地位并喚起宿主免疫應(yīng)答，以消除入侵病原菌[1]，因此，繼續(xù)研究、評估益生菌治療和制定適當(dāng)程序的研究工作對預(yù)防和治療呼吸道感染是必要的。

3展望

每年，我國由于大氣污染等因素而引起的呼吸系統(tǒng)門診病例逐年增加，呼吸道疾病對我國經(jīng)濟(jì)造成的損失呈上升狀態(tài)。呼吸道疾病已成為當(dāng)今危害人類健康的常見且重要的疾病之一。廣譜抗生素的應(yīng)用也可誘發(fā)呼吸系統(tǒng)的微生態(tài)失調(diào)，使呼吸道微生物發(fā)生定位、定性或定量的改變，微生物系統(tǒng)的生物屏障作用被削弱，病原菌的侵入易造成呼吸系統(tǒng)的損傷。益生菌對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)在國內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用，并逐漸用于呼吸道菌群的調(diào)節(jié)，為呼吸道疾病的防治提供新的有效手段。目前，國內(nèi)益生菌制劑種類繁多，廣泛應(yīng)用于藥物和保健品中。人類對呼吸道益生菌制劑進(jìn)行深入研究，有助于及時調(diào)節(jié)對呼吸道微生態(tài)菌群的保護(hù)。但益生菌的作用機制及是否所有的益生菌菌株對呼吸道菌群失調(diào)都具有良好的效果和仍有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-11-03 本文編輯：許俊琴）