劉天怡，楊詩(shī)琪，趙慶龍，李國(guó)忠，鐘 鏑，陳洪蘋(píng)

大腦白質(zhì)高信號(hào)(White matter hyperintensities，WMH)是指在頭部MRI T2WI和FLAIR圖像上散在或融合分布于側(cè)腦室旁或皮質(zhì)下的異常高信號(hào)改變，這種異常的信號(hào)改變與許多腦血管病危險(xiǎn)因素，如老齡、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙等密切相關(guān)[1～4]。WMH通常被認(rèn)為是細(xì)小的穿支動(dòng)脈粥樣硬化所致的腦小血管病的重要影像學(xué)標(biāo)志物之一，然而近年研究顯示，腦白質(zhì)病變與大動(dòng)脈粥樣硬化，如頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量及不穩(wěn)定等因素也有一定關(guān)系，并且顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化狹窄比顱外動(dòng)脈粥樣硬化狹窄更可能導(dǎo)致WMH的發(fā)生[5～8]。本研究總結(jié)分析83例急性腦梗死患者的臨床資料和3.0T頭部常規(guī)MRI及大腦中動(dòng)脈高分辨磁共振(High resolution magnetic resonance imaging，HRMRI)管壁成像影像特點(diǎn)，探討大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁影像特征與WMH改變的相關(guān)性，及腦血管相關(guān)危險(xiǎn)因素與大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁變化的關(guān)系及臨床意義。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2015年10月～2017年3月間86例經(jīng)磁共振擴(kuò)散加權(quán)像(DWI)診斷為急性腦梗死患者。

1.2 入組條件 (1)年齡>18歲。(2)急性發(fā)病在7 d之內(nèi)DWI確診為腦梗死。(3)需行頭部DWI、MRI、MRA、雙側(cè)大腦中動(dòng)脈三維等體素快速自旋回波采集序列(3D-VISTA)及頸內(nèi)動(dòng)脈超聲掃描、心臟彩超、24 h動(dòng)態(tài)心電圖(Holter)檢查。(4)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非血管源性腦梗死。(2)磁共振成像檢查禁忌癥患者或圖像質(zhì)量不佳者。(3)拒絕參與登記調(diào)查者。

1.3 方法 記錄所有入組患者詳細(xì)病史資料，如：年齡、性別、身高、體重、吸煙、飲酒、 冠心病、腦卒中、糖尿病、高血壓、入院NIHSS評(píng)分及改良Rankin評(píng)分(mRS)、頸部及鎖骨下血管彩超。采集患者清晨空腹血，檢測(cè)空腹血糖(FPG)、TC、TG、HDL-C、LDL-C、同型半胱氨酸。全部患者均使用Philips Achieva 3.0T磁共振掃描儀，16通道標(biāo)準(zhǔn)頭部正交線圈。并且均在發(fā)病7 d內(nèi)進(jìn)行了頭部常規(guī)MRI、DWI、3D-TOF MRA掃描，以及雙側(cè)大腦中動(dòng)脈T1W 3D-VISTA掃描。FLAIR成像參數(shù)：TR 8000 ms，TE 125 ms，TI 2500 ms，F(xiàn)OV 230 mm，層厚 5 mm。DWI參數(shù)如下：TR 2586 ms，TE 47 ms，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm×119 mm，層厚4 mm，矩陣 112×90。3D-TOF MRA參數(shù)：TR 25 ms，TE 3.5 ms，F(xiàn)OV 194 mm×194 mm×84 mm，層厚 1.2 mm，矩陣 276×275。T1W 3D-VISTA參數(shù)：TR 800 ms，TE 18 ms，F(xiàn)OV 200 mm×180 mm×40 mm，層厚0.6 mm，ETL 25，矩陣 332×300。

1.4 圖像分析 圖像采集完成后傳輸?shù)紸chieva副臺(tái)后處理工作站進(jìn)行處理，T1W 3D-VISTA圖像進(jìn)行MPR多維重建及曲面重建，層厚0.6 mm。每位患者的圖像均由兩名從事MRI診斷工作10 y以上的影像診斷醫(yī)師進(jìn)行盲法評(píng)片，兩人對(duì)患者的臨床信息均不知情。

1.4.1 WMH評(píng)分 根據(jù)MRI FLAIR成像結(jié)果對(duì)每位患者WMH進(jìn)行評(píng)分，按照修訂后的 Fazekas標(biāo)準(zhǔn)及歐洲老年人白質(zhì)病變和殘疾研究指標(biāo)對(duì)其嚴(yán)重程度評(píng)分[9]：0分：無(wú)高信號(hào)。1分(輕度)：獨(dú)立高信號(hào)區(qū)域直徑<10 mm或融合高信號(hào)區(qū)域直徑<20 mm；2分(中度)：獨(dú)立高信號(hào)區(qū)域直徑10～20 mm或融合高信號(hào)區(qū)域直徑>20 mm；3分(重度)：包括單個(gè)和融合的高信號(hào)區(qū)域直徑≥20 mm。我們根據(jù)評(píng)分將患者分為兩組：存在顯著WMH的(2、3分)、不存在顯著WMH的(0、1分)。

1.4.2 動(dòng)脈粥樣硬化程度評(píng)分 根據(jù)T1W 3D-VISTA圖像對(duì)大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，共分四分。0分：無(wú)法識(shí)別管壁；1分：識(shí)別的動(dòng)脈壁無(wú)局灶性管壁增厚；2分：局灶性或彌漫性動(dòng)脈管壁增厚；3分：局灶性或彌漫性管壁狹窄。我們將這個(gè)評(píng)分系統(tǒng)分為在高分辨MRI中存在嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變(2分、3分)，不存在(0分、1分)兩組。

2 結(jié) 果

本研究在納入的86例患者中，最終符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共83例(排除3例圖像質(zhì)量不佳者)。其中男性66例，女性17例，平均年齡(58.17±11.07)歲。

2.1 腦白質(zhì)高信號(hào)與顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變?cè)u(píng)分 本研究中在FLAIR序列上存在顯著WMH(2分、3分)為37例，不存在顯著WMH(0分、1分)為46例。高分辨MRI中存在嚴(yán)重的大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變(2分、3分)為38例，不存在(0分、1分)為45例。頸部及鎖骨下動(dòng)脈彩超示頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段管壁正常、增厚及斑塊者為61例，明顯狹窄或閉塞為22例。采用spearman相關(guān)性分析，腦白質(zhì)高信號(hào)程度和頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段、大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變密切相關(guān)(P<0.05；見(jiàn)表1)。

表1 腦白質(zhì)高信號(hào)程度和頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變相關(guān)性分析

2.2 大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變與腦血管危險(xiǎn)因素的關(guān)系HRMRI上大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變的評(píng)分與年齡密切相關(guān)(P=0.004)。有明顯動(dòng)脈管壁改變的患者平均年齡高于無(wú)明顯改變者(61.95∶54.98，P=0.004)。并且，有明顯動(dòng)脈管壁改變的患者高血壓病(76.3%∶51.1%，P=0.018)和糖尿病(55.3%∶33.3%，P=0.045)的比例大，定量變量采用的兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量采用卡方檢驗(yàn)(見(jiàn)表2)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在多因素回歸分析中，年齡(OR1.065；P=0.011；見(jiàn)表3)與HRMRI上大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

表2 大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變危險(xiǎn)因素分析

表3 大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變的Logistic多因素回歸分析

2.3 WMH與腦血管危險(xiǎn)因素、大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變 WMH評(píng)分與年齡、mRs評(píng)分、高血壓病、糖尿病及大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變密切相關(guān)(P<0.05，見(jiàn)表4)。在Logistic多因素回歸分析中，高血壓病(OR15.060，P<0.05)、HRMRI上大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變(OR24.968，P<0.05，見(jiàn)表5)與WMH密切相關(guān)。

3 討 論

尸檢結(jié)果顯示，90%動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死患者伴有顱內(nèi)動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊，并有43.2%的患者因動(dòng)脈粥樣硬化所致管腔狹窄[10]。近期的研究顯示，高分辨MRI可以檢測(cè)狹窄的大腦中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[11]。也可以識(shí)別無(wú)明顯血管狹窄的患者中異常的管壁增厚。使用這種成像平面我們可以在同一掃描時(shí)間內(nèi)獲得完整的雙側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段的圖像。通常，健康的管壁是難以識(shí)別的，因?yàn)槠錈o(wú)法與周圍組織及腦脊液進(jìn)行對(duì)比。因此，我們認(rèn)為在高分辨MRI中無(wú)法識(shí)別的動(dòng)脈管壁即是正常的。動(dòng)脈粥樣硬化所導(dǎo)致的管壁增厚是由于平滑肌細(xì)胞增生，增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)、鈣離子沉積等。大腦中動(dòng)脈管壁高信號(hào)也許與內(nèi)皮細(xì)胞損傷和滋養(yǎng)血管管增生繼發(fā)的通透性增加有關(guān)。大量證據(jù)表明，顱內(nèi)動(dòng)脈尤其是近端血管的滋養(yǎng)血管可隨年齡增長(zhǎng)不斷生成。滋養(yǎng)血管同樣可在動(dòng)脈粥樣硬化及血管炎的條件下病理性增生[12]。Xu等的研究也發(fā)現(xiàn)T1高信號(hào)提示斑塊內(nèi)出血的可能[13]。因此，我們推測(cè)本研究中所示的大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變提示管壁局限性增厚或斑塊形成。

基于目前的研究現(xiàn)狀，對(duì)于大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變的危險(xiǎn)因素尚無(wú)統(tǒng)一定論。目前普遍認(rèn)為，年齡、高血壓病為急性腦梗死患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素[14～16]。本研究對(duì)高分辨MRI下大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變Logistic 回歸分析顯示，年齡是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。這可能與高齡患者接觸其余致動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。而單因素分析顯示高血壓病、糖尿病與其密切相關(guān)。糖尿病對(duì)于大血管病變的原因可能是由于血糖升高可促進(jìn)氧化反應(yīng)，進(jìn)一步產(chǎn)生氧自由基，從而導(dǎo)致血管壁損害[17，18]。而長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致血管壁增厚、管腔重塑，降低血管順應(yīng)性，并且血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放過(guò)多的血管活性物質(zhì)，使得血管收縮張力增高，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。

表4 腦白質(zhì)高信號(hào)相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

表5 腦白質(zhì)高信號(hào)程度的Logistic多因素回歸分析

本研究中，高血壓病、糖尿病及高分辨MRI下大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變對(duì)于明顯的WMH存在相關(guān)性。尸檢標(biāo)本研究顯示，WMH在病理學(xué)中與髓鞘和軸突的變性改變、膠質(zhì)增生和與小血管內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化、透明質(zhì)酸變性及纖維蛋白樣壞死密切相關(guān)的腔隙性梗死有顯著相關(guān)性[19]。WMH的發(fā)病機(jī)制仍存在爭(zhēng)議并且沒(méi)有得到完全的解釋。其中一個(gè)可能存在的WMH發(fā)展機(jī)制是血管內(nèi)皮功能障礙及損傷導(dǎo)致包括高血壓病在內(nèi)的多種結(jié)構(gòu)性因素。內(nèi)皮損傷后出現(xiàn)玻璃樣變性和纖維化，導(dǎo)致小血管管腔狹窄、缺血、最終導(dǎo)致WMH。而長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致血腦屏障通透性的改變，使腦部發(fā)生代謝紊亂，并造成微血管管壁內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。同時(shí)糖尿病也會(huì)引起炎性細(xì)胞因子的過(guò)度釋放，使Tau蛋白過(guò)度磷酸化以及產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白沉積，使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生損害。大腦中動(dòng)脈位于腦小血管的“上游”，大腦中動(dòng)脈粥樣硬化改變將導(dǎo)致局部的異常血流脈沖傳至遠(yuǎn)端并造成腦小血管出現(xiàn)損傷改變，而大動(dòng)脈管腔狹窄也可能引起遠(yuǎn)端及穿支血管及腦實(shí)質(zhì)的慢性低灌注損傷。許多文章中都研究了WMH的危險(xiǎn)因素，而對(duì)其研究結(jié)果并不一致，只有老齡和高血壓病是公認(rèn)的唯一重要的危險(xiǎn)因素。我們的結(jié)果同樣顯示老齡和高血壓病與WMH密切相關(guān)。并且，在多因素分析大腦中動(dòng)脈管壁改變提示動(dòng)脈粥樣硬化是最重要的危險(xiǎn)因素。

在以往的研究中，大于50%的顱外頸動(dòng)脈狹窄與腦白質(zhì)病變呈反比或沒(méi)有相關(guān)性。并且在目前的研究中WMH的評(píng)分在顱外動(dòng)脈狹窄的患者與沒(méi)有狹窄的患者中并無(wú)明顯差異[20]。而本研究中僅通過(guò)超聲多普勒，無(wú)法精確判斷顱外大動(dòng)脈的狹窄率，目前的結(jié)果顯示，IC狹窄對(duì)于WMH是促進(jìn)因素。IC狹窄的患者中可見(jiàn)更多的WMH。

本研究還有一些局限性：本文為橫斷面研究，尚不能判斷大腦中動(dòng)脈管壁改變與WMH的因果關(guān)系，我們已將入組患者進(jìn)行3 m、6 m及1 y隨訪觀察，以便進(jìn)行后續(xù)研究。另一方面，本文對(duì)于大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變的視覺(jué)分級(jí)，未測(cè)定斑塊的體積及穩(wěn)定性，并且沒(méi)有病理學(xué)結(jié)果支持。

總之，本研究結(jié)果顯示W(wǎng)MH評(píng)分與年齡、mRs評(píng)分、高血壓病、糖尿病、顱外段頸動(dòng)脈狹窄及高分辨下顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變密切相關(guān)。普遍認(rèn)為，WMH與認(rèn)知功能減退、異常步態(tài)、抑郁等不同臨床癥狀密切相關(guān)，可能增加腦卒中、癡呆等疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且常見(jiàn)于高齡患者中[21～24]。而目前WMH并沒(méi)有特效的治療方法，所以如何預(yù)防WMH更具臨床意義，本研究證實(shí)大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變與WMH有相關(guān)性，大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變是WMH的危險(xiǎn)因素之一。因此早期發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，如減少大腦中動(dòng)脈粥樣硬化管壁改變相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生，可以間接的減少WMH的發(fā)生。我們希望通過(guò)今后的臨床及基礎(chǔ)研究探尋顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化與WMH的因果關(guān)系，尋求WMH確切的發(fā)生機(jī)制。

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