徐 云，徐 建，王 鑫，宿艷霞，周 勇

(1.吉林修正藥業(yè)新藥開發(fā)有限公司，吉林省中藥標(biāo)準(zhǔn)化關(guān)鍵工程技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林長(zhǎng)春130103;2.修正藥業(yè)集團(tuán)長(zhǎng)春高新制藥有限公司，吉林長(zhǎng)春 130103)

降脂寧顆粒由山楂、制何首烏、決明子、荷葉四味中藥組成。其功能主治為降血脂，軟化血管。用于增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈血液循環(huán)，抗心律不齊及高血脂癥。目前國內(nèi)市場(chǎng)降脂寧顆粒以有糖顆粒為主，蔗糖用量較大，服藥量大。而高血脂患者多數(shù)伴有高血糖癥，適用人群受限。采用無糖輔料開發(fā)的降脂寧顆粒，可以擴(kuò)大適應(yīng)人群，增強(qiáng)產(chǎn)品順應(yīng)性。采用一步制粒技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品現(xiàn)代化提升，并且降低了有效資源的浪費(fèi)，節(jié)能減排，另外資源利用率提升能顯著地降低生產(chǎn)成本，從而提高與同類產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。本文采用一步制粒法制備降脂寧顆粒，考察浸膏相對(duì)密度、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)量、霧化壓力對(duì)顆粒成品率、水分、流動(dòng)性、溶化性的影響，確定了最佳生產(chǎn)工藝參數(shù)，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，減少了輔料用量，同時(shí)降低了人工成本，為降脂寧無糖型顆粒的研究提供參考依據(jù)[1-3]。

1 儀器與材料

1.1 儀器

WBF-5G多功能流化床(重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司)；HM600D0-10B9無油空氣壓縮機(jī)(上海捷豹壓縮機(jī)制藥有限公司丹崖分公司)。

1.2 材料

糊精、淀粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司)，乳糖(遼寧東源藥業(yè)有限公司)，阿司帕坦(湖南九鼎制藥有限公司)，甜菊甙(上海運(yùn)宏化工有限公司)；降脂寧浸膏(吉林修正藥業(yè)新藥開發(fā)有限公司)。

1.2.1 輔料種類及用量的確定

針對(duì)本制劑為無蔗糖型顆粒的特點(diǎn)，分別對(duì)輔料為糊精∶乳糖為1∶1時(shí)、糊精∶淀粉為1∶1時(shí)、全部為糊精時(shí)的顆粒成型性及溶化性進(jìn)行考察。結(jié)果輔料全部為糊精作為一步制粒底料時(shí)，顆粒成型性較好，且溶化性合格。故對(duì)糊精用量進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)選，考察浸膏與糊精用量比為分別為1∶0.5，1∶1，1∶1.5，1∶2時(shí)顆粒成型性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，浸膏與輔料比為1∶1.5時(shí)，顆粒成型性良好。

1.2.2 矯味劑種類及用量的確定

由于成品味苦，口感較差，所以選擇目前顆粒劑比較常用的甜味劑阿司帕坦、甜菊甙作為矯味劑，取降脂寧顆粒浸膏混合粉100g，分別按不同比例加入阿司帕坦、甜菊甙(一般常用量為0.1%～1%)充分混勻，加水溶解，混勻，嘗試口感。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿司帕坦的加入量在0.5%時(shí)，顆粒甜度適宜，口感較好，因此確定矯味劑阿司帕坦加入量為0.5%。

1.2.3 浸膏相對(duì)密度的確定

按照提取工藝對(duì)處方中四味藥材進(jìn)行提取、濃縮、醇沉，上清液回收乙醇，濃縮成不同的相對(duì)密度后，加入糊精作為底料進(jìn)行一步制粒，對(duì)顆粒成型性、外觀及溶化性進(jìn)行考察，確定浸膏濃縮相對(duì)密度?？疾旖Y(jié)果見表1。綜合考慮顆粒成型性、外觀及溶化性，浸膏濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.15(50℃)時(shí)一步制粒所得顆粒成型性、外觀及溶化性均符合規(guī)定。

表1 浸膏相對(duì)密度對(duì)制粒的影響

2 降脂寧顆粒一步制粒成型工藝研究

確定浸膏相對(duì)密度后，對(duì)浸膏進(jìn)行一步制粒，一步制粒中各參數(shù)進(jìn)行考察，確定最佳工藝參數(shù)。

2.1 噴液速度的確定

按處方量稱取糊精及阿司帕坦，置一步制粒機(jī)中混合均勻。調(diào)節(jié)風(fēng)量等參數(shù)使物料呈流化狀態(tài)，浸膏濃縮相對(duì)密度1.10～1.15(50℃)，分別在噴液速度為10mL·min-1，15mL·min-1，20mL·min-1，25mL·min-1進(jìn)行制粒[4]，觀察顆粒情況(表2)。結(jié)果表明，噴液速度在25mL·min-1時(shí)物料濕度較大，如干燥不及時(shí)易造成顆粒粘結(jié)，大顆粒較多。噴液速度控制在10～20mL·min-1，顆粒性成型性良好。

表2 噴液速度對(duì)制粒的影響

2.2 進(jìn)風(fēng)溫度確定

按處方量稱取糊精及阿司帕坦，置一步制粒機(jī)中混合均勻。調(diào)節(jié)參數(shù)使物料呈流化狀態(tài)，浸膏濃縮相對(duì)密度1.10～1.15(50℃)，噴液速度控制在10～20mL·min-1，分別在不同進(jìn)風(fēng)溫度條件下進(jìn)行制粒，觀察制得顆粒情況[5]，結(jié)果見表3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，進(jìn)風(fēng)溫度在70～80℃，物料溫度控制在50～60℃時(shí)，制粒效果較好。

表3 進(jìn)風(fēng)溫度對(duì)制粒的影響

2.3 進(jìn)風(fēng)量的確定

按處方量稱取糊精及阿司帕坦，置一步制粒機(jī)中混合均勻。調(diào)節(jié)參數(shù)使物料呈流化狀態(tài)，浸膏濃縮相對(duì)密度1.10～1.15(50℃)，噴液速度控制在10～20mL·min-1，進(jìn)風(fēng)溫度70～80℃，分別在不同進(jìn)風(fēng)量下進(jìn)行制粒，觀察顆粒情況，結(jié)果見表4。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，進(jìn)風(fēng)量在110～130 m3·h-1，制粒效果較好。

表4 進(jìn)風(fēng)量對(duì)制粒的影響

2.4 噴霧壓力的確定

按處方量稱取糊精及阿司帕坦，置一步制粒機(jī)中混合均勻。調(diào)節(jié)參數(shù)使物料呈流化狀態(tài)，浸膏濃縮相對(duì)密度1.10～1.15(50℃)，噴液速度控制在10～20mL·min-1，進(jìn)風(fēng)溫度70～80℃，進(jìn)風(fēng)量控制在110～130 m3·h-1，分別在不同噴霧壓力條件下進(jìn)行制粒[6-7]，觀察顆粒情況。結(jié)果表明，噴霧壓力在0.2MPa時(shí)，制粒效果較好(表5)。

表5 噴霧壓力對(duì)制粒的影響

2.5 顆粒成品率、水分、溶化性、流動(dòng)性考察

按照上述實(shí)驗(yàn)確定的相關(guān)工藝參數(shù)進(jìn)行4批小試樣品制備，分別對(duì)顆粒成品率、水分、溶化性、流動(dòng)性等進(jìn)行考察，結(jié)果見表6。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒流動(dòng)性較好，成品率較高，水分及溶化性均符合規(guī)定。

表6 一步制粒成型工藝考察結(jié)果表

2.6 三批驗(yàn)證

按確定最佳生產(chǎn)工藝，進(jìn)行3批工藝驗(yàn)證(10倍處方量)，考察制備工藝的穩(wěn)定性，結(jié)果3批成品率分別為92.9%，93.8%，93.6%，水分平均值為2.3%，溶化性及微生物限度均符合規(guī)定，其中槲皮素含量2.5 mg/袋。說明該工藝穩(wěn)定、可行。

3 討論與結(jié)論

采用一步制粒法制備降脂寧無蔗糖型顆粒，避免了有糖型產(chǎn)品工藝過程中浸膏干燥后反復(fù)吸潮的問題，提高了工作效率，并減少輔料用量，降低了成本。不同中藥浸膏的特點(diǎn)，一步制粒工藝參數(shù)的影響因素不盡相同[8-11]，本研究一步制粒參數(shù)噴霧速度及噴霧壓力對(duì)產(chǎn)品的成型性影響較大。為降脂寧顆粒及其他顆粒劑一步制粒工藝優(yōu)化提供參考。

[參考文獻(xiàn)]

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(一部)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[2]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(四部)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[3]曲晶.無糖型降脂寧顆粒制備工藝研究[J].中國制藥裝備，2017(14)：30-32,46.

[4]李玲，何宇新，付超美，等.噴霧干燥一步制粒聯(lián)合流化床制粒技術(shù)在腦康顆粒制備工藝中的應(yīng)用研究[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2004(4):324-327.

[5]李奉勤，范文成，蘇平菊，等.冠心膠囊一步制粒工藝研究[J].中成藥，2006(8)：1228-1229.

[6]蔡寶昌，羅興洪.中藥制劑前處理新技術(shù)與新設(shè)備[M].中國醫(yī)藥科技出版社，379.

[7]夏新華，胡嵐.復(fù)方芩柏顆粒劑成型工藝的研究[J].中國中藥雜志，2000(9)：528-531.

[8]王寧，劉志輝，劉漢清，等.一步制粒法制備熱痹消顆粒的工藝研究[J].中成藥，2011(12)：2180-2183.

[9]李超，董杜平，唐曉霞，等.骨得健顆粒一步制粒工藝研究[J].西北藥學(xué)雜志，2011(4)：286-287,29.

[10]康小東，張艷軍，劉俊超，等.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選冠心平顆粒一步制粒工藝研究[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2016(4)：640-645.

[11]尹華，張春霞，王知青，等.芪參健骨顆粒的制劑工藝研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011(3)：465-468.