詹 俠，鮑紅榮，戚靜燕

1 臨床資料

患者，男，73歲，反復(fù)胸悶、氣急4年，再發(fā)伴咳嗽1 d入院。患者4年前起無(wú)明顯誘因反復(fù)胸悶、氣促，多發(fā)于勞累后，以胸骨后壓榨樣憋悶感為主，持續(xù)十余分鐘至半小時(shí)，經(jīng)休息后可緩解，時(shí)伴有間歇性雙下肢浮腫，分別于2012年、2014年、2016年12月行冠脈支架植入術(shù)，術(shù)后規(guī)則服用“阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀”等藥物治療，入院前1 d，患者受涼后癥狀再發(fā)，胸悶、氣促性質(zhì)同前，伴咳嗽、咳痰，痰白黏，量少，不易咳出，無(wú)咳血。發(fā)病以來(lái)，胃納、精神欠佳，體重?zé)o變化。高血壓病史5年，平素不規(guī)則服用貝那普利1片，1次/d，血壓控制不詳。2型糖尿病病史5年，現(xiàn)服用格列齊特緩釋片1片，1次/d，血糖控制良好。有飲酒習(xí)慣，飲白酒，每天100 mL，已飲43年，未戒；有吸煙習(xí)慣，每天20支，已吸48年，未戒。入院檢查：體溫36.6 ℃，脈搏94次/min，呼吸19次/min，血壓110/64 mmHg，身高173 cm，體重71 kg，眼瞼無(wú)水腫，結(jié)膜無(wú)充血，桶狀胸，兩肺可聞及干濕性啰音，心臟各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，隨機(jī)血糖：11.8 mmol/L，其他未見(jiàn)異常。初步診斷：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后狀態(tài)，心功能Ⅲ級(jí))；②慢性阻塞性肺病伴急性發(fā)作(AECOPD)；③高血壓病3級(jí)(極高危)；④2型糖尿病；⑤肺大泡；⑥高同型半胱氨酸血癥；⑦高尿酸血癥。

2 主要診治經(jīng)過(guò)

患者2016年12月27日在我院行冠脈支架植入術(shù)，術(shù)后予雙抗血小板聚集、改善心肌重構(gòu)、降壓、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等對(duì)癥治療，12月30日因胸悶、氣促、咳嗽、咳痰等不適入院，考慮AECOPD，予拉氧頭孢抗炎治療，其他予雙抗血小板聚集、改善心肌重構(gòu)、降壓、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、降糖等對(duì)癥治療。患者住院期間主要藥物治療方案見(jiàn)表1。入院第5天患者咳嗽咳痰較前加重，考慮肺部感染未控制，換用哌拉西林他唑巴坦針靜滴。第8天患者出現(xiàn)咯血癥狀，色鮮紅，量約10 mL，因患者有支擴(kuò)、肺大泡病史，暫考慮支擴(kuò)伴感染導(dǎo)致咯血，進(jìn)一步行胸部增強(qiáng)CT檢查，因咳嗽咳痰未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，且炎癥指標(biāo)較前升高(第2天：CRP 10.9 mg/L，N 75.6%，第8天：CRP 16.0 mg/L，N 78.3%)，體溫正常范圍，考慮抗生素效果欠佳，換用三線抗生素亞胺培南西司他丁針靜滴抗感染。

表1 住院期間主要藥物治療方案

第9～22天患者每日均有咯血(暗紅色血塊，量少)。第12天肺部增強(qiáng)CT提示，右下肺大片炎癥性病變、肺氣腫，兩肺散在肺大泡，考慮存在真菌感染可能，予加用氟康唑抗真菌治療。第15天痰培養(yǎng)結(jié)果：白假絲酵母菌，中量，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感。第18天肺部CT提示兩側(cè)支氣管病變伴肺內(nèi)散在感染，較前有吸收，右下肺團(tuán)片影，考慮霉菌斑塊？肺氣腫、肺大泡。停用氟康唑，換用伊曲康唑膠囊口服抗感染。第20天血沉ESR 77 mm/h，CRP 80.4 mg/L，WBC 10.2×109/L，痰霉菌：少量。第21天上級(jí)醫(yī)院呼吸科專家會(huì)診：考慮曲霉菌感染，予換用卡泊芬凈靜滴抗霉菌治療。第22～25天患者無(wú)咯血，但痰中仍有少量血絲。第24天痰霉菌：陰性，之后炎癥指標(biāo)慢慢降至正常范圍。第39天患者病情穩(wěn)定予以出院。患者入院后相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)見(jiàn)表2。

3 用藥分析

3.1 雙抗血小板治療 冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)已成為治療冠心病的有效方法，術(shù)后預(yù)防血栓形成和栓塞性疾病等并發(fā)癥的發(fā)生，需要長(zhǎng)期服用抗血小板藥物，而氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林現(xiàn)已作為冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板聚集治療方案?！豆谛牟』颊唠p抗血小板治療策略進(jìn)展》[1]中指出，臨床穩(wěn)定的冠心病患者藥物洗脫支架植入后雙抗血小板治療時(shí)，應(yīng)至少給予6個(gè)月的氯吡格雷。該患者入院前3 d行冠脈支架植入術(shù)，進(jìn)行雙抗血小板治療，符合診療規(guī)范。

表2 相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)

3.2 抗感染治療 《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版中指出：AECOPD患者，具備下列2條或2條以上標(biāo)準(zhǔn)，需考慮銅綠假單胞菌感染可能：最近住院史；經(jīng)常(每年4次)或最近3個(gè)月使用抗菌藥物；病情嚴(yán)重(FEV1<30%預(yù)計(jì)值)；既往急性加重時(shí)曾分離出銅綠假單胞菌；有結(jié)構(gòu)性肺病(如支氣管擴(kuò)張)；使用糖皮質(zhì)激素者；中、重度COPD，伴有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素，宜選用的靜脈用藥物β-內(nèi)酰胺類(頭孢他啶、頭孢吡肟、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、 碳青霉烯類等)±氨基糖苷類或環(huán)丙沙星、左氧氟沙星。

該患者近期反復(fù)用抗生素，仍存在肺大泡、肺氣腫，應(yīng)考慮伴有銅綠假單胞菌感染，因拉氧頭孢對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性較弱，首選拉氧頭孢抗感染不合適。結(jié)合肺部感染的常見(jiàn)致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等，患者心功能差，感染不易控制，藥師建議改用可覆蓋上述致病菌群的哌拉西林他唑巴坦抗感染處理，醫(yī)生采納藥師建議。

入院第8天患者出現(xiàn)咯血癥狀，患者有支擴(kuò)、肺大泡病史，暫考慮支擴(kuò)伴感染導(dǎo)致咯血，咳嗽咳痰未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，且炎癥指標(biāo)較前升高(第2天：CRP 10.9 mg/L，N 75.6%，第8天：CRP 16.0 mg/L，N 78.3%)，體溫正常范圍，痰培養(yǎng)正常菌群生長(zhǎng)。因患者近期反復(fù)使用抗生素，存在耐藥菌感染可能，如肺炎克雷伯菌等，哌拉西林他唑巴坦已用4 d，抗炎效果欠佳，患者合并心衰，若不及時(shí)控制感染，病情可能會(huì)進(jìn)一步加重。藥師建議可考慮換用三線抗生素亞胺培南西司他丁針靜滴抗感染，醫(yī)生采納。

入院第18天，CRP 43.0 mg/L、WBC 9.96×109/L、N 81.5%；第20天，CRP 80.4 mg/L、WBC 10.2×109/L、N 76.4%、ESR 77 mm/h。體溫均處于正常范圍，患者肺部CT提示右下肺團(tuán)片影伴感染，考慮曲霉菌感染，痰培養(yǎng)結(jié)果提示真菌感染，結(jié)合患者納差、抵抗力弱，考慮感染較重，因伊曲康唑膠囊口服后生物利用度較低，僅有55%，口服給藥不合適，建議靜脈給藥；因上級(jí)醫(yī)院呼吸科專家會(huì)診后考慮曲霉菌感染，改用卡泊芬凈抗曲霉菌處理，予停用伊曲康唑。患者有咯血癥狀，頭孢哌酮、亞胺培南分子中含 N-甲基四氮唑側(cè)鏈，能夠干擾維生素K的合成，可能會(huì)導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子合成障礙減少而出血，入院第15天患者PT 12.2 s，APTT 25.1 s，均在正常范圍，藥師建議使用抗生素期間應(yīng)關(guān)注患者凝血功能。

3.3 抗凝與止血 《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》[2]指出：圍手術(shù)期出血是引發(fā)死亡及其他嚴(yán)重不良事件的主要因素，出血后停用抗栓藥物也可能導(dǎo)致血栓事件乃至死亡，出血后是否停用或調(diào)整抗血小板和抗凝藥物，需權(quán)衡出血和再發(fā)缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)，若出血風(fēng)險(xiǎn)大于缺血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡快停用抗栓藥物。

該患者冠脈支架植入術(shù)后不久，應(yīng)積極抗凝，但患者出現(xiàn)咯血癥狀，PT、APTT及血小板處于正常范圍，D-二聚體4 800 μg/L，提示高凝狀態(tài)，可暫時(shí)不予停用雙抗血小板藥物。另外，患者肺部CT提示兩側(cè)支氣管病變伴肺內(nèi)散在感染，右下肺團(tuán)片影，懷疑霉菌斑塊，不排除霉菌感染導(dǎo)致的咯血，因此，應(yīng)考慮先予抗感染處理，云南白藥膠囊(2粒，3次/d)在用，但未用足量，應(yīng)4次/d給藥。若咯血情況持續(xù)且較前加重，可以考慮暫停使用阿司匹林或氯吡格雷，必要時(shí)暫停雙抗治療，予止血治療，在停藥5 d后，應(yīng)綜合考慮患者臨床表現(xiàn)，再次權(quán)衡出血和再發(fā)缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，適時(shí)恢復(fù)適度的抗栓治療[3]。

3.4 改善心肌重構(gòu)、降壓 《美國(guó)和歐洲穩(wěn)定性冠心病診治指南解讀》[4]中指出：所有穩(wěn)定性冠心病伴高血壓、糖尿病、LVEF<40%、慢性腎病患者，如無(wú)反指征，均應(yīng)接受ACEI治療，不能耐受的改為ARB。該患者院外規(guī)則服用貝那普利降壓，入院時(shí)患者血壓110/64 mmHg，無(wú)理由更改降壓藥，建議按指南選用ACEI類藥物?？紤]到患者上次住院有高尿酸血癥，氯沙坦有降尿酸作用，但該患者入院后血尿酸水平一直未測(cè)，藥師提醒醫(yī)生監(jiān)測(cè)血尿酸水平，但醫(yī)生未采納。

3.5 調(diào)脂穩(wěn)定斑塊 該患者患冠心病、2型糖尿病，《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[5]、2016年的美國(guó)ADA糖尿病最新指南[6]指出：他汀類藥物降低LDL-c可以降低無(wú)明顯血管并發(fā)癥的糖尿病患者發(fā)生心血管意外的風(fēng)險(xiǎn)，2016年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[7]等中指出：已診斷為ASCVD的患者，為ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)的極高危人群，LDL-c應(yīng)控制在1.8 mmol/L以下。該患者入院后LDL-c水平一直未監(jiān)測(cè)，且該患者院外規(guī)則服用阿托伐他汀，入院無(wú)理由改為瑞舒伐他汀，患者入院后血肌酐一直偏高，最高達(dá)176 μmol/L?！都毙怨跔顒?dòng)脈綜合征患者強(qiáng)化他汀專家共識(shí)》[8]中指出，估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時(shí)均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀。

該患者選用主要經(jīng)腎臟排泄的瑞舒伐他汀不合適，藥師建議選用主要經(jīng)肝臟/膽汁排泄的阿托伐他汀，以免加重腎臟負(fù)擔(dān)。經(jīng)藥師與醫(yī)生反復(fù)溝通后，醫(yī)生予換用阿托伐他汀調(diào)脂處理，并建議患者出院后繼續(xù)應(yīng)用阿托伐他汀口服調(diào)脂，醫(yī)生采納藥師意見(jiàn)，患者出院1、3個(gè)月后，復(fù)查Cr分別為126、95 μmol/L，較前明顯好轉(zhuǎn)。

3.6 降糖治療 2016年美國(guó)ADA糖尿病最新指南[6]指出：非妊娠成年糖尿病患者，餐后血糖一般控制在10.0 mmol/L以下，如果沒(méi)有禁忌證且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物(A級(jí)推薦)。老年人服用降糖藥發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較大，二甲雙胍、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑、阿卡波糖和胰島素增敏劑不宜發(fā)生低血糖，宜優(yōu)先選擇，磺酰脲類藥物易發(fā)生低血糖，應(yīng)盡量避免使用。

該患者入院后血糖水平總體偏低，院外服用格列齊特緩釋片，血糖控制可，加用伏格列波糖不合適，且患者后期血糖水平一直偏低，兩種降糖藥仍在繼續(xù)聯(lián)用，藥師建議停用伏格列波糖；考慮到患者腎功能不全，使用二甲雙胍后可能會(huì)造成本品在體內(nèi)大量聚集，引起高乳酸血癥或乳酸酸中毒，可暫不予使用，若服用格列齊特期間患者出現(xiàn)低血糖癥狀，建議可選用低血糖發(fā)生率較低且主要經(jīng)膽汁排泄的瑞格列奈，并密切關(guān)注低血糖癥狀。經(jīng)藥師與醫(yī)生溝通后，予停用伏格列波糖?；颊叱鲈汉螅?次復(fù)查血糖均在正常范圍內(nèi)。

3.7 減輕心肌耗氧、抗心肌缺血 脂溶性的β腎上腺素能受體阻滯劑較易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如多夢(mèng)、失眠等[9]，而水溶性的β腎上腺素能受體阻滯劑很難穿過(guò)血腦屏障，不易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

患者入院第8天出現(xiàn)失眠癥狀，予阿普唑侖口服促睡眠，因美托洛爾脂溶性較高，容易引起中樞不良反應(yīng)，而親水性、水脂雙親性藥物，中樞不良反應(yīng)較少，該患者失眠不排除是由服用美托洛爾引起，藥師建議換用中樞不良反應(yīng)較少的親水性、水脂雙親性藥物，如比索洛爾。但醫(yī)生認(rèn)為，患者失眠可能與病情未好轉(zhuǎn)及患者心情焦慮有關(guān)，未予換藥。

4 總結(jié)

從本例患者治療用藥中可以看出，該患者用藥基本符合診療規(guī)范。臨床醫(yī)生應(yīng)充分結(jié)合患者生命體征、臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)指標(biāo)以及各藥物的特性等選藥，臨床藥師在藥物選擇、給藥途徑等方面可為臨床醫(yī)生提供合理化建議，在患者的個(gè)體化藥物治療中起到重要作用。真正做到患者個(gè)體化藥物治療，需要醫(yī)生、護(hù)士和藥師之間密切合作。

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