齊 笑，趙 雪，趙雪琪，王艷宏

0 引言

噴膜劑也稱噴霧成膜劑，是制劑領(lǐng)域中結(jié)合了貼劑、膜劑、噴霧劑優(yōu)點(diǎn)的一種透皮制劑。其可以在常溫狀態(tài)下以液體的形式儲存，使用時呈霧狀噴出，在皮膚、黏膜等處表面快速形成一層透氣性良好的可溶性生物薄膜，可達(dá)到保護(hù)創(chuàng)面、抑菌、抗炎的效果。早在1998年羅金裕等[1]就已經(jīng)成功地制備出了用于治療燙傷的復(fù)方廣棗噴膜劑。目前，噴膜劑在外用制劑方面具有廣闊的發(fā)展前景。本文對各種噴膜劑的應(yīng)用及處方組成進(jìn)行了歸納。

1 噴膜劑的處方研究及其應(yīng)用(表1)

1.1 成膜材料 噴膜劑一般選擇聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、殼聚糖、卡波姆[18-19]等中的一種或幾種作為主要成膜材料。其中PVP的成膜效果最好，可單獨(dú)成膜，且種類多樣，主要有PVPK-15、PVPK-30、PVPK-60、PVPK-90，最常用的為PVPK-30[11]，是噴膜劑目前最主要的成膜材料。其次，殼聚糖[20-21]作為成膜材料的應(yīng)用也非常廣泛，因其不僅可以單獨(dú)成膜，而且自身也作為藥物的一種，具有很好的抗菌消炎的作用。但是為了使其成膜效果更好，治療藥物溶解度更高以及對皮膚的刺激性更小，現(xiàn)多采用幾種成膜材料混合，并用單因素正交法[21]、32全因子設(shè)計(jì)法[22]、星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法[16]對其用量進(jìn)行優(yōu)化后的復(fù)合處方來制備噴膜劑。葉玉杰等[10]只以PVP作為成膜材料，制備了抗菌抗病毒的貝馬噴膜劑。而李宜航等[6]制備的治療燒燙傷的龍血竭噴膜劑，則采用了聚乙烯毗咯烷酮、聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇等多種成膜材料，成膜效果良好。

表1 噴膜劑的處方研究及其應(yīng)用

1.2 溶劑 噴膜劑溶劑的選擇主要與2個因素有關(guān)：一是添加的主要藥物成分在其中的溶解度較好；二是在外用給藥時，不能對皮膚產(chǎn)生較強(qiáng)刺激，引起不良反應(yīng)。故噴膜劑常選用不同比例的乙醇和水作為溶劑。段海龍等[9]用75%～80%的乙醇作為溶劑，成功地制備出了對皮膚無刺激、無毒副作用的魚腥草燙傷噴膜劑。而樊丹榮等[2]則以30%的乙醇為溶劑，以利多卡因、莫匹羅星為主藥，制備出了用于治療關(guān)節(jié)挫傷，能夠消腫止痛的復(fù)方消傷痛噴膜劑。

1.3 添加劑 噴膜劑中的添加劑主要包括增塑劑和透皮促進(jìn)劑。添加增塑劑的目的主要是為了增加膜的柔韌性和貼服性，使其更好地發(fā)揮治療效果，并且使給藥后藥物的處理更加簡潔，防止引起不必要的傷口或患處感染。朱小鳳[12]和陳欣欣等[4]分別在其制備的用于治療急性軟組織挫傷的雙柏噴膜劑和治療過敏性鼻炎的祛敏通鼻噴膜劑中添加了具有保濕和塑形作用的三氯叔丁醇和甘油。不僅增強(qiáng)了膜的柔韌性和貼服性，加強(qiáng)了治療效果，而且使操作更加衛(wèi)生、簡單、便捷。噴膜劑作為一種外用劑型，經(jīng)皮是其主要給藥途徑，所以透皮促進(jìn)劑的選擇顯得尤為重要。促透劑包括冰片、薄荷油、氮酮[23]、吐溫80[11]、桉油[24]和中藥揮發(fā)油[25]等。但對于噴膜劑來說，劑型本身就是一種促透劑，所以對于一些脂溶性好的藥物不需要再添加促透劑。對于一些透皮效果不好的藥物，為了達(dá)到治療效果，有研究者選擇性地添加了一種或幾種透皮促進(jìn)劑來促進(jìn)透皮吸收[26]。易雪梅等[11]在制備的具有抗真菌效果的酮康唑緩釋噴膜劑中加入了透皮促進(jìn)劑吐溫80，使其消炎抗菌止癢的治療效果增強(qiáng)。

1.4 噴膜劑的應(yīng)用 噴膜劑現(xiàn)用于治療燒燙傷、挫傷、鼻炎、消炎止痛等可經(jīng)皮給藥的病癥，因其抗菌消炎效果良好，且攜帶方便、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，故最常見的噴膜劑是作為隱形創(chuàng)可貼使用。噴膜劑的主要治療藥物一般分為中藥復(fù)方、中藥提取物、化學(xué)藥物3種，隨著中藥成分有效性和安全性的逐漸凸顯，噴膜劑的主藥現(xiàn)多以中藥成分為主。

2 質(zhì)量評價

目前，噴膜劑的質(zhì)量評價并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但膜的質(zhì)量會影響到藥物的治療效果和皮膚功能的發(fā)揮。所以對噴膜劑的質(zhì)量進(jìn)行評價是非常重要的。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前對噴膜劑的成膜時間、外觀性狀、pH值、穩(wěn)定性、溶膜性、載藥量及生物安全性進(jìn)行了評價。

2.1 成膜時間 從將噴膜劑均勻地噴灑在皮膚表面起，到膜不黏手時結(jié)束，此為成膜時間。成膜時間與所用的成膜材料以及相應(yīng)的輔料有關(guān)，一般成膜時間為3～5 min。朱小鳳[12]用PVPK30和HPMC制備的雙柏噴膜劑的成膜時間僅在3 min左右。

2.2 外觀性狀 為半透明狀的黏稠液體，干燥后邊緣平整，質(zhì)地均勻。顏色根據(jù)其添加的藥物而定。蔡鷹等[16]制備出了以大黃、紫杖為主藥的淡黃色黏稠狀的治療燒燙傷的噴膜劑，成膜后在創(chuàng)口表面形成一層淡黃色半透明薄膜。

2.3 pH值 噴膜劑的酸堿度應(yīng)該在中性范圍(pH 5～8)內(nèi),這樣才能減小對皮膚的刺激性，更好地發(fā)揮皮膚的性能，增強(qiáng)藥物的吸收療效。陳軍等[27]制備了pH值為5～7的復(fù)方消傷痛噴膜劑，效果顯著且對皮膚無刺激性。

2.4 噴膜劑的穩(wěn)定性 一種劑型除了治療效果顯著外，在一定環(huán)境下的穩(wěn)定性，即是否便于保存也相當(dāng)重要。噴膜劑的穩(wěn)定性主要是指將制備好的試劑在高溫(50～60 ℃)或低溫(-7～-3 ℃)的條件下存放一定時間后，不會出現(xiàn)油水分離、質(zhì)地變粗或水分析出等異常現(xiàn)象。葉玉杰等[10]進(jìn)行了相應(yīng)的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，證明了制備的無貝馬噴膜劑穩(wěn)定性良好。

2.5 噴膜劑的溶膜性 在發(fā)揮療效、保護(hù)創(chuàng)口、防止細(xì)菌感染的基礎(chǔ)上，連續(xù)給藥的過程中，對上次給藥時形成的膜清理時膜的溶解性稱之為溶膜性。若溶膜性不好，將阻礙創(chuàng)面分泌物的排泄，導(dǎo)致創(chuàng)口感染且影響藥效。噴膜劑的溶膜性良好，在二次給藥時，可直接將覆蓋患處的膜溶解，不僅使應(yīng)用更加簡便，并且縮短了傷口愈合時間。盧華昌等[1]對其制備的復(fù)方廣棗噴膜劑進(jìn)行的溶膜性試驗(yàn)，驗(yàn)證了噴膜劑溶膜性良好。

2.6 載藥量 制劑的包封率和載藥量是其質(zhì)量檢測的評價指標(biāo)，制劑能較好地包載其相應(yīng)的治療藥物，是其更好地發(fā)揮治療效果的前提。葉玉杰等[28]采用薄層層析(TLC)法，對其制備的貝馬噴膜劑的載藥量進(jìn)行了檢測與評價，結(jié)果顯示，藥物在相應(yīng)的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，含量穩(wěn)定，噴膜劑包封率和載藥量較高。

2.7 生物安全性 檢驗(yàn)該制劑對皮膚是否有毒副作用，進(jìn)行生物利用度評價是必不可少的。目前，對于噴膜劑的生物安全性評價已由活體動物水平發(fā)展到細(xì)胞水平的全面評價[29]。楊美玲等[30]對制備的殼聚糖噴膜劑進(jìn)行了生物安全性評價。其使用新西蘭家兔和L-929細(xì)胞，分別進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，該抗菌噴膜對細(xì)胞生長和增殖無明顯抑制作用，無細(xì)胞體外毒作用，并且對實(shí)驗(yàn)動物完整皮膚無致敏性，但對動物陰道黏膜有極輕度刺激性，總體生物安全性較好。易雪梅[11]利用豚鼠濕疹模型，對酮康唑噴膜劑的生物安全性進(jìn)行了評價，證明了新型酮康唑噴膜在不影響皮膚機(jī)能的情況下，能快速抑制真皮炎癥和濕疹的形成。

3 展望

噴膜劑是結(jié)合了膜劑與噴霧劑的雙重優(yōu)點(diǎn)，既能以液體的狀態(tài)穩(wěn)定存在，又可呈霧狀噴出，并且能在患處快速成膜的一種新型的給藥制劑?，F(xiàn)已應(yīng)用于燒燙傷、挫傷、鼻炎等。攜帶方便，潔凈安全[31]，減小藥物流失率，在不妨礙創(chuàng)面分泌物排泄的情況下，可起到防止細(xì)菌感染，保護(hù)創(chuàng)面的作用，在外用透皮給藥方面應(yīng)用前景廣闊。

盡管噴膜劑的效果非?？捎^，更有制備方法簡單，成膜材料易得，溶劑無毒無刺激，生產(chǎn)成本低，藥物利用率高等優(yōu)勢。但對達(dá)到既定效果的成膜材料篩選較困難，流動性較大，成膜時間不確定，所添加的透皮促進(jìn)劑、增塑劑刺激皮膚或有使用限量等缺點(diǎn)也是不容忽視的。所以我們要將傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代劑型結(jié)合起來，揚(yáng)長避短，推陳出新。

參考文獻(xiàn)：

[1] 盧華昌,羅金裕.復(fù)方廣棗噴膜劑的制備與臨床療效[J].中國藥業(yè),1998,7(8):39-40.

[2] 樊榮丹.復(fù)方消傷痛噴膜劑的研究[D].湖北中醫(yī)藥大學(xué),2014.

[3] 魏剛,劉東,輝黃月,等.純治療急性軟組織損傷的噴膜劑及其法:CN201110319221[P].2012.

[4] 陳欣欣,符績雄,黃健.祛敏通鼻噴膜劑治療常年性變應(yīng)性鼻炎臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(5):643-646.

[5] 李宜航,宋美芳,呂亞娜,等.龍血竭噴霧膜劑的質(zhì)量控制[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,34(6):805-808.

[6] 陳曦,李光,李宜航,等.一種應(yīng)用于淺表性創(chuàng)傷的龍血竭噴霧膜劑及其制備工藝:CN103191284A[P].2013.

[7] 張紅,李俊.燒燙傷噴膜劑的研制和應(yīng)用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,1997,17(4):182-183.

[8] 段海龍,余曉東,劉剛,等.魚腥草燙傷噴膜劑的制備及其對實(shí)驗(yàn)性燙傷的治療作用[J].時珍國醫(yī)國藥,2014,25(12):2914-2915.

[9] 和七一,余曉東,段海龍,等.魚腥草燙傷噴膜劑及其制備方法:CN103494932A[P].2014.

[10]葉玉杰,舒翔,劉敏,等.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選貝馬噴膜劑的制劑處方[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2013,33(11):878-880,902.

[11]易雪梅.新型酮康唑噴膜的研制及其對濕疹體癬模型的實(shí)驗(yàn)研究[D].第二軍醫(yī)大學(xué),2004.

[12]朱小鳳.雙柏噴膜劑藥學(xué)研究[D].廣州中醫(yī)藥大學(xué),2012.

[13]張建國,趙荷英.一種氫澳酸右美沙芬口腔分散膜劑及其制備法:CNIO3705493A[P],2014.

[14]高倩,劉新,楊敏,等.多目標(biāo)同步優(yōu)化黃馬緩釋噴霧膜劑的基質(zhì)處方[J].中藥材,2016,39(4):833-836.

[15]朱玉蓮,黃華,丁曉莉,等.化瘀消腫噴膜劑的制備工藝研究[J].中藥材,2015,38(11):2399-2403.

[16]蔡鷹,陸瑜,龔琳,等.復(fù)方大黃燙傷噴膜的制備工藝優(yōu)選[J].時珍國醫(yī)國藥,2016,27(8):1899-1900.

[17]包永睿.利咽噴霧膜劑工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D].遼寧中醫(yī)藥大學(xué),2007.

[18]樊榮丹,陳晨,張櫻子,等.噴膜劑中成膜材料的研究進(jìn)展[J].中國藥師,2014,17(3):492-495.

[19]何坦.基于雙柏散的中藥噴膜劑工藝路線、包裝與成膜材料的篩選[D].廣州中醫(yī)藥大學(xué),2011.

[20]代曉麗,張偉.殼聚糖作為藥用輔料研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014,16(11):210-213.

[21]陳志遠(yuǎn),曹維鵬,施妃,等.外用殼聚糖噴膜劑與濕潤燒傷膏在小兒燙傷治療中的療效比較[J].吉林醫(yī)學(xué),2015,36(18):4111-4112.

[22]Gohel MC,Nagori SA.Fabrication of modified transport fluconazole transdermal spray containing ethyl cellulose and Eudragit RS100 as film formers[J].AAPS Pharm Sci Tech,2009,10(2):684-691.

[23]周代營.天然透皮促進(jìn)劑的研究進(jìn)展[J].科技信息,2010,(12):558.

[24]張紅芹,王建新,郝海軍,等.三七總皂苷巴布劑中透皮促進(jìn)劑的優(yōu)選[J].中成藥,2013,35(6):1180-1183.

[25]鐘江華,周曉舟,熊鳳翔.中藥透皮吸收促進(jìn)劑的研究進(jìn)展[J].氨基酸和生物資源,2010,32(4):63-68.

[26]陳軍,劉培,蔣秋冬,等.中藥揮發(fā)油作為透皮吸收促進(jìn)劑的現(xiàn)狀與展望[J].中草藥,2014,45(24):3651-3655.

[27]樊榮丹,陳鷹,張櫻子,等.復(fù)方消傷痛噴膜劑的制備與質(zhì)量控制[J].中國藥師,2014,17(5):779-781.

[28]葉玉杰,舒翔,劉敏,等.貝馬噴膜劑的質(zhì)量控制[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,32(7):939-941.

[29]張世川,國大亮,劉巖,等.噴膜劑制備工藝與質(zhì)量控制研究進(jìn)展[J].藥物評價研究,2015,38(4):435-438.

[30]楊美玲,張紫虹,劉宇,等.一種殼聚糖抗菌噴膜劑的生物安全性評價[J].中國消毒學(xué)雜志,2012,29(10):882-884.

[31]歐斯健,朱小鳳,何坦,等.雙柏噴膜劑塑料包材吸附性研究[J].中草藥,2013,44(18):2537-2541.