盧冬梅，王佳美，劉瑜琳，楊曉萍

乳腺磁共振擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是一種無創(chuàng)、無需注射血管內對比劑的磁共振功能性成像技術，可視、定量、微觀地反映組織間隙分子受限程度，從細胞水平評價組織結構及微環(huán)境的變化，提高了乳腺疾病診斷的特異性。DWI指數(shù)模型有單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型及拉伸指數(shù)模型，由于3者數(shù)字模型及計算方法不同，對于疾病的診斷效能亦不同。本文旨在對各指數(shù)模型在乳腺方面的研究現(xiàn)況作一綜述，以期提高DWI在乳腺病變診斷價值方面的認識。

1 單指數(shù)模型擴散加權成像

單指數(shù)模型擴散加權成像(monoexponetial-DWI)即傳統(tǒng)的DWI，是通過單指數(shù)函數(shù)計算組織間隙水分子隨意運動情況的成像方法，每個體素的信號都隨著擴散敏感因子(b)的增加呈線性衰減，其參數(shù)表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)是臨床最常用的反映組織受限程度的參數(shù)，單位是mm2/s，是基于至少兩個b值計算出的數(shù)值，進而形成相應的參數(shù)圖，即ADC圖，其廣泛應用于臨床。ADC值應用于乳腺腫瘤的病理機制是腫瘤細胞的增殖引起細胞數(shù)目的增多，組織結構紊亂，細胞外間隙縮小，導致組織細胞間隙水分子的運動受限，DWI信號增高，ADC值降低[1]，因此ADC值與細胞密度有明顯的相關性，ADC值較低的腫瘤細胞密度及增殖指數(shù)更高，更具有浸潤性。另外，ADC值亦與細胞膜的完整性及通透性、細胞器、核漿比及細胞內外間隙成分相關[2]，因此其可以監(jiān)測細胞毒反應、腫瘤復發(fā)及評估新輔助化療效果。有研究表明[3]，新輔助化療第一周期結束后，乳腺浸潤性癌ADC值的增加先于腫瘤體積及其灌注的改變。Razek等[4]報道，高級別的浸潤性乳腺癌的平均ADC值比中低級別明顯低，高的ADC值與腋窩淋巴結的轉移有相關性，但是與腫瘤大小的相關性還存在一定的爭議。Martincich等[5]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體(estrogen receptor，ER)及孕激素受體(progesterone receptors，PR)陰性者ADC值較陽性者高，人類上皮樣生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)陽性患者ADC值較陰性者高，另外，三陰性乳腺癌比其他分子亞型表現(xiàn)出更高的ADC值，然而，Kim等[6]的研究表明，三陰性乳腺癌的ADC值卻低于HER-2過表達型。另外，Kawashima等[7]的研究認為，相對于Luminal A型乳腺癌，Luminal B型ADC值更低。關于ADC值與乳腺癌分子亞型的相關性有不同的結論，尚需進一步研究論證。

ADC值除了受上述組織固有結構影響外，還受其掃描方案的影響，其中關于b值的選擇對于ADC值測量的影響國內外研究報道較多。Dorrius等[8]發(fā)現(xiàn)當最大b值=1000 s/mm2時，乳腺良惡性病變及正常乳腺實質之間可以形成良好的對比度，但同時高b值會降低諸如原位導管癌等較小病灶檢出的特異性、降低圖像的信噪比。到目前為止，乳腺DWI最佳的b值方案尚未形成共識，文獻報道的最大b值多在500～1500 s/mm2。近期研究發(fā)現(xiàn)[9]，單指數(shù)模型計算的ADC值除受細胞密度影響的組織單純擴散之外還受到毛細血管網灌注的影響，并不能真實反映組織內水分子的生理學行為，ADC值被高估，因此提出了雙指數(shù)模型。

2 雙指數(shù)模型擴散加權成像

基于雙指數(shù)模型擴散加權成像(biexponetial-DWI)的體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)是通過多b值區(qū)分組織擴散和灌注，較傳統(tǒng)的DWI提供更多的微環(huán)境信息，其定量參數(shù)包括真實擴散系數(shù)(D)、灌注相關擴散系數(shù)(D*)和血管容積分數(shù)(f)，其中D (ADCslow)為單純擴散系數(shù)，代表體素內單純組織擴散，反映腫瘤細胞數(shù)目；D*(ADCfast)為偽擴散系數(shù)，代表體素內由微循環(huán)引起的擴散，反映血管結構和血流速度；f為灌注分數(shù)，也稱微血管容積，代表體素內快速擴散占總體擴散的百分比，反映微灌注血容量，因此D*值和f值是灌注相關參數(shù)。多項研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，b值采用閾值100～400 mm2/s時，會產生不同的擴散和灌注結果，在臨床應用中多數(shù)研究表明，當b≤200 mm2/s時，主要反映組織灌注，b＞200 mm2/s主要反映組織擴散[12]。但是關于最佳b值的閾值選擇，尚無形成統(tǒng)一標準。

IVIM在乳腺病變方面的應用主要是良惡性腫瘤的鑒別診斷[12]、新輔助化療效果評估[13]以及乳腺癌預后因素相關性分析[14]。研究[15]表明，惡性腫瘤的D值明顯低于良性腫瘤及正常乳腺實質，惡性腫瘤的D值明顯小于ADC值，這可能是細胞密度和微循環(huán)直接從不同的方向影響了ADC值的測量；而惡性腫瘤f值明顯大于良性腫瘤及正常乳腺實質，可能是惡性病變存在有更多的與腫瘤浸潤相關的新生血管的形成有關。而乳腺癌新輔助化療藥物的機理主要是抗腫瘤細胞增殖及抗腫瘤血管形成，IVIM在反映與細胞密度相關的擴散的同時，也反映組織毛細血管網的灌注，因此IVIM被應用于新輔助化療的預后評估及預測。Che等[16]研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性乳腺癌化療前病理完全反應組(pathologic complete response，pCR) f值大于非完全反應組(nonpathologic complete response，nonpCR)，D值與D*值差異無統(tǒng)計學意義，化療兩個周期結束后，pCR組與non-pCR組對照，D值明顯增大，f值明顯減小，D*值略變小，D值及f值對于新輔助化療前的效果預測及早期監(jiān)測具有較好的潛能，而D值在新輔助化療后對于病理反應的預測有較高的效能，IVIM參數(shù)對乳腺癌新輔助化療效果評估從影像學方面提供一定的參考價值。而乳腺癌新輔助化療反應效果與乳腺癌的分子亞型及預后因素有一定的相關性，因此，IVIM參數(shù)與乳腺癌的分子亞型及預后因素是否有相關性也引起了廣泛的研究。車樹楠等[17]認為，D值與腫瘤分級及PR表達負相關，與HER-2指數(shù)正相關，D*值與HER-2指數(shù)正相關，f值與腫瘤級別正相關，D值可以區(qū)分乳腺癌的分子亞型，富于HER-2型乳腺癌的D值高于Luminal型和三陰性型，而灌注參數(shù)D*和f值在不同分子亞型間的差異無統(tǒng)計學意義。Kawashima等[7]研究認為，Luminal B型乳腺癌D值明顯低于Luminal A型，而兩者的D*和f值差異并無統(tǒng)計學意義。

表1 單指數(shù)、雙指數(shù)及拉伸指數(shù)擴散加權成像模型對照Tab.1 Monoexponetial-DWI, biexponetial-DWI, stretched-exponential DWI of model control

有研究報道[18]，IVIM灌注相關參數(shù)D*值和f值可重復性及穩(wěn)定性相對較差，變異性也較大，可能是由于IVIM序列多b值方案的不統(tǒng)一、參數(shù)的計算方法不同及以掃描所用機型不同等原因造成了測量結果的偏倚，因此IVIM在乳腺病變方面的應用仍需進一步研究。除此之外，雙指數(shù)模型認為，每個體素的擴散都是由快擴散質子池(相當于細胞外擴散)和慢擴散質子池(相當于細胞內擴散)兩部分構成，而忽略了快擴散質子池與慢擴散質子池之間的擴散，不能真正地反映生物組織的擴散特性，因此提出了拉伸指數(shù)模型擴散加權成像(stretched-exponential DWI)。

3 拉伸指數(shù)模型擴散加權成像

拉伸指數(shù)模型也叫Kohlrausch衰減分數(shù)，由Bennett等提出，是在高b值時反映組織擴散特性的方法，相關參數(shù)包括擴散分布系數(shù)(distributed diffusion coefficient，DDC)及α，α是擴散異質性指數(shù)，代表體素內水分子擴散速率的異質性，反映了組織的復雜程度，范圍在0～1，當α=1時，組織內信號衰減近似于單指數(shù)擴散加權信號衰減，說明體素內指數(shù)衰減異質性低，當α接近于0時，組織內信號衰減近似于多指數(shù)信號衰減，說明體素內指數(shù)衰減異質性較高。DDC代表的是平均體素內擴散速率，是按水分子的容積率加權的各個ADC連續(xù)分布部分的復合參數(shù)，它與組織密度具有相關性，組織細胞密度增加，DDC值降低，DDC值與ADC值之間具有較高的相關性[19]。

目前，拉伸指數(shù)模型在乳腺方面的應用包括良、惡性腫瘤的鑒別、乳腺癌預后因素相關性分析以及新輔助化療的預后評估。Liu等[20]的研究表明，DDC10%、ADC10%和αmean是鑒別良、惡性腫瘤的最佳參數(shù)，DDC10%優(yōu)于ADC10%，并且與傳統(tǒng)的DWI對照，DDC10%和αmean聯(lián)合可以提高診斷的敏感性和特異性。而惡性腫瘤的預后與分子亞型及預后因素具有相關性，Suo等[21]研究顯示，α值與Ki-67表達指數(shù)負相關，DDC與ER具有明顯相關性；DDC值與浸潤性乳腺癌病變的大小無相關性，但是當病灶直徑≥2 cm時，與較小病灶比較，α值減小，這可能與較大腫瘤有更明顯的異質性相關。另外，在乳腺癌新輔助化療效果的評估及預測上，Bedair等[19]研究表明，pCR的DDC值明顯低于non-pCR，α值高于non-pCR，但是差異沒有統(tǒng)計學意義，他們同時還發(fā)現(xiàn)，治療前pCR與non-pCR的DDC閾值取1.141×10-3mm2/s時，敏感性和特異性分別為81%、72%，與ADC及D值對照，DDC表現(xiàn)出了更高的曲線下面積，因此拉伸指數(shù)模型在良、惡性腫瘤的鑒別中較ADC值診斷效能高，在輔助化療評估中較雙指數(shù)模型表現(xiàn)出更大的優(yōu)勢。另外，有研究表明[22-23]，拉伸指數(shù)模型參數(shù)較IVIM雙指數(shù)模型參數(shù)更可靠，可重復性更高。除此之外，拉伸指數(shù)模型假設體素內擴散系數(shù)是連續(xù)分布的，并不是簡單的幾種成分的相加，更符合人體生理特征。拉伸指數(shù)模型在乳腺病變應用中有較大的優(yōu)勢，但其在乳腺方面的研究相對較少，可能是由于大部分研究所選擇的b值及感興趣區(qū)不同，造成研究中DDC及α值有很大的差異，進而影響了診斷的準確性[22]。

綜上所述，現(xiàn)將擴散加權成像Monoexponetial、Biexponetial及Stretched-exponential 3種指數(shù)模型在乳腺方面的應用作一簡要概括，見表1。由于拉伸指數(shù)模型假設體素內擴散系數(shù)連續(xù)分布，較monoexponetial-DWI及biexponetial-DWI更科學地反映組織的生理特征；采用了兩個擬合參數(shù)，較IVIM穩(wěn)定性更好。但是，由于DWI拉伸指數(shù)模型在臨床中應用較少，其技術還在不斷地發(fā)展和完善，因此期待有更多的研究來拓展其在乳腺方面的應用價值。

參考文獻 [References]

[1]Jin G, An N, Jacobs MA, et al. The role of parallel diffusion-weighted imaging and apparent diffusion coefficient (ADC) map values for evaluating breast lesions: preliminary results. Acad Radiol,2010, 17(4): 456-463.

[2]Partridge SC, Nissan N, Rahbar H, et al. Diffusion-weighted breast MRI: Clinical applications and emerging techniques. J Magn Reson Imaging, 2017, 45(2): 337-355.

[3]Partridge SC, Amornsiripanitch N. DWI in the assessment of breast lesions. Top Magn Reson Imaging, 2017, 26(5): 201-209.

[4]Razek AAKA, Gaballa G, Denewer A, et al. Invasive ductal carcinoma: correlation of apparent diffusion coefficient value with pathological prognostic factors. NMR Biomed, 2010, 23(6): 619-623.

[5]Martincich L, Deantoni V, Bertotto I, et al. Correlations between diffusion-weighted imaging and breast cancer biomarkers. Eur Radiol, 2012, 22(7): 1519-1528.

[6]Kim EJ, Kim SH, Park GE, et al. Histogram analysis of apparent diffusion coefficient at 3.0 T: Correlation with prognostic factors and subtypes of invasive ductal carcinoma. J Magn Reson Imaging, 2015,42(6): 1666-1678.

[7]Kawashima H, Miyati T, Ohno N, et al. Differentiation between luminal-A and luminal-B breast cancer using intravoxel incoherent motion and dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging.Acad Radiol, 2017, 24(12): 1575-1581.

[8]Dorrius MD, Dijkstra H, Oudkerk M, et al. Effect of b value and preadmission of contrast on diagnostic accuracy of 1.5 T breast DWI:a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol, 2014, 24(11):2835-2847.

[9]Chen W, Zhang J, Long D, et al. Optimization of intra-voxel incoherent motion measurement in diffusion-weighted imaging of breast cancer. J Appl Clin Med Phys, 2017, 18(3): 191-199.

[10]Bokacheva L, Kaplan JB, Giri DD, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MRI at 3.0 T differentiates malignant breast lesions from benign lesions and breast parenchyma. J Magn Reson Imaging, 2014, 40(4): 813-823.

[11]Borlinhas F. Intravoxel incoherent motion (IVIM) analysis of breast cancer lesions. European Congress of Radiology 2013, Vienna,2013.

[12]Iima M, Yano K, Kataoka M, et al. Quantitative non-Gaussian diffusion and intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging: differentiation of malignant and benign breast lesions.Invest Radiol, 2015, 50(4): 205-211.

[13]Thompson AM, Moulder-Thompson SL. Neoadjuvant treatment of breast cancer. Ann Oncol, 2012, 23(Suppl 10): 231-236.

[14]Cho GY, Moy L, Kim SG, et al. Evaluation of breast cancer using intravoxel incoherent motion (IVIM) histogram analysis: comparison with malignant status, histological subtype, and molecular prognostic factors. Eur Radiol, 2016, 26(8): 2547-2558.

[15]Iima M, Le Bihan D. Clinical intravoxel incoherent motion and diffusion MR imang: past, present, and future. Radiology, 2015,278(1): 13-32.

[16]Che S, Zhao X, Yanghan OU, et al. Role of the intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging in the pre-treatment prediction and early response monitoring to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer. Medicine, 2016, 95(4): e2420.

[17]Che SN, Li J, Ouyang H, et al. Correlation of diffusion-weighted imaging intravoxel incoherentmotion model with prognostic factors and subtypes of breast cancers. Chin J Med Imaging Technol, 2016,32(3): 367-371.車樹楠, 李靜, 歐陽漢, 等. 擴散加權成像體素內不相干運動模型參數(shù)與乳腺癌預后因素及分子亞型的相關性. 中國醫(yī)學影像技術,2016, 32(3): 367-371.

[18]Liu C, Wang K, Chan Q, et al. Intravoxel incoherent motion MR imaging for breast lesions: comparison and correlation with pharmacokinetic evaluation from dynamic contrast-enhanced MR imaging. Eur Radiol, 2016, 26(11): 3888-3898.

[19]Bedair R, Priest AN, Patterson AJ, et al. Assessment of early treatment response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer using non-mono-exponential diffusion models: a feasibility study comparing the baseline and mid-treatment MRI examinations. Eur Radiol, 2017, 27(7): 2726-2736.

[20]Liu C, Wang K, Li X, et al. Breast lesion characterization using whole‐lesion histogram analysis with stretched-exponential diffusion model. J Magn Reson Imaging, 2017 Nov 22. doi: 10.1002/jmri.25904.

[21]Suo S, Cheng F, Cao M, et al. Multiparametric diffusion-weighted imaging in breast lesions: Association with pathologic diagnosis and prognostic factors. J Magn Reson Imaging, 2017, 46(3): 740-750.

[22]Mazaheri Y, Afaq A, Rowe DB, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging of the prostate: improved robustness with stretched exponential modeling. J Comput Assist Tomogr, 2012,36(6): 695-703.

[23]Panek R, Borri M, Orton M, et al. Evaluation of diffusion models in breast cancer. Med Phys, 2015, 42(8): 4833-4839.